放射肿瘤学/中枢神经系统/高级别胶质瘤/概述
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胶质母细胞瘤和高级别胶质瘤概述
- 高级别胶质瘤起源于中枢神经系统的支持性神经胶质细胞
- 世界卫生组织在 2016 年更新中定义了三种类型：IDH 突变型；IDH 野生型；和未分类胶质母细胞瘤；PMID 27157931
- 卡尔加里大学，2007 PMID 17696644 -- "p75 神经生长因子受体是胶质瘤侵袭的主要调节因子"（Johnston AL，PLoS Biol 5(8): e212, 2007）
- 胶质瘤小鼠模型。p75 神经生长因子受体 (p75NTR) 被确定为胶质瘤侵袭的关键调节因子。这种侵袭依赖于神经生长因子，导致细胞骨架发生变化
- EORTC 26981 / NCIC
- 有关试验详情，请参阅 辅助治疗 页面
- RTOG RPA 验证和简化；2011 PMID: 20888136 — "放射治疗肿瘤学组递归划分分析分类对胶质母细胞瘤的验证和简化。" Li 等人。IJROBP。2011 年 11 月 1 日；81(3)623-30。
- RTOG RPA 验证；2006 PMID 16735709 -- 新诊断胶质母细胞瘤的放射治疗和替莫唑胺：EORTC 26981/22981-NCIC CE3 III 期随机对照试验的递归划分分析。（Mirimanoff RO，J Clin Oncol. 2006 年 6 月 1 日；24(16):2563-9。）
- 评估 RPA 在该试验中的预测能力。RPA 适应于 EORTC，如下所示
- 结论：RPA 保持其总体预后意义，以及在治疗组中
| 分期 | 特征 | 中位 OS | 2 年 OS | 与对照组相比的 p 值 |
|---|---|---|---|---|
| III | 年龄 <50，PS 0 | 21 vs. 15 个月 | 43% vs. 20% | p<0.0001 |
| IV | 年龄 <50，PS 1-2 年龄 >=50，手术，MMSE >=27 |
16 vs. 13 个月 | 28% vs. 11% | p<0.01 |
| V | 年龄 >=50 且仅活检或 MMSE <27 | 10 vs. 9 个月 | 17% vs. 6% | p=0.05 |
- 列线图；2008 PMID 18082451 -- "预测新诊断胶质母细胞瘤患者生存率的列线图：EORTC 和 NCIC 试验 26981-22981/CE.3 的预后因素分析。"（Gorlia T，Lancet Oncol. 2008 年 1 月；9(1):29-38. Epub 2007 年 12 月 21 日。）
- 子分析。573 名患者。模型建立在 1) 意向性治疗（n=573），2) RT + TMZ 组（n=287），以及 3) 手术后 MGMT 状态的 RT + TMZ 组（n=103）
- 列线图：开发用于预测中位数和 2 年 OS。可在 EORTC GBM 计算器 网页上获取
- 结论：MGMT 启动子甲基化状态、年龄、性能状态、切除范围和 MMSE 被建议作为未来试验的资格或分层因素
- 评论（社论）：比 RTOG RPA 类更准确。对于 MGMT 状态的患者，在多变量设置中，年龄没有统计学意义，只有 MGMT 状态、PS 和 MMSE。仍被认为是探索性分析
- RTOG RPA；1993（1974-1989） - PMID 8478956 — "三个放射治疗肿瘤学组恶性胶质瘤试验的预后因素的递归划分分析。" Curran WJ 等人。J Natl Cancer Inst. 1993 年 5 月 5 日；85(9):704-10。
- RTOG 74-01 / ECOG 1374、RTOG 79-18 和 RTOG 83-02 的分析。包括 1578 名患者。
- 另请参阅：AA 的 RPA 在 间变性胶质瘤 页面
- 年龄 <50 或 >=50 是生存率的最重要决定因素。
- 详细信息：神经功能分类（1 类，能够工作；2 类，能够在家；3 类和 4 类，住院），精神状态（正常或异常）
| 分期 | 特征 | 中位生存期（月） | 1 年 OS | 2 年 OS |
|---|---|---|---|---|
| III | 年龄 <50，KPS 90-100 | 18 | 70% | 35% |
| IV | 年龄 <50，KPS <90 或 年龄 >=50，手术切除，神经功能良好 |
11 | 45% | 15% |
| V | 年龄 >=50，KPS >=70，手术切除，无法工作或 年龄 >= 50，KPS >= 70，仅活检且 RT 剂量 > 54.4 或 年龄 >=50，KPS <70 且精神状态正常 |
9 | 30% | 6% |
| VI | 年龄 >=50，KPS >=70，仅活检且 RT 剂量 <=54.4 Gy 或 年龄 >=50，KPS <70，精神状态异常 |
5 | 20% | 4% |
- 该研究摘要更新将 5 组和 6 组合并为一个风险组。
- RTOG 验证；1998 PMID 9422557 -- "放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 递归划分分析类别对恶性胶质瘤患者的验证和预测能力：使用 RTOG 90-06 的报告。"（Scott CB，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 年 1 月 1 日；40(1):51-5。）
- 使用新数据集 (RTOG 90-06) 验证 RPA 分类
- 结果：中位 OS 和 2 年 OS 在 95% 置信区间内；除 II 类外，所有类别在统计学上均有显著差异 (p<0.0001)
- 结论：验证 RPA 类别，可用作未来 II 期试验的历史对照
- 杜克；2005 PMID 16282174 -- "多形性胶质母细胞瘤和表皮生长因子受体。"（Friedman HS，N Engl J Med. 2005 年 11 月 10 日；353(19):1997-9。）
- 加州大学洛杉矶分校；2005 PMID 16282176 -- "胶质母细胞瘤对 EGFR 激酶抑制剂反应的分子决定因素。"（Mellinghoff IK，N Engl J Med. 2005 年 11 月 10 日；353(19):2012-24。）
生物标志物的总结
- EGFR 基因扩增
- EGFR 基因突变（最常见的是 EGFRvIII，一种组成型活性突变形式）
- EGFRvIII 导致“通路成瘾”（PI3K 通路）；可能对 EGFR 激酶抑制剂敏感
- PTEN 肿瘤抑制基因丢失
- PTEN 丢失可能导致对 EGFR 激酶抑制剂缺乏敏感性
- PDGFR α 过表达
- p53 突变
- 染色体 1p 和 19q 的杂合性丢失，首先在间变性少突胶质瘤中发现。
- MGMT 修复基因
- O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 是一种 DNA 修复酶，通过每天用替莫唑胺治疗而耗尽。
- MGMT 基因位于染色体 10q26 上。该基因产物从鸟嘌呤的 O6 位置去除烷基，这是 DNA 烷化剂对 DNA 甲基化的重要位点。
- 肿瘤中高水平的 MGMT 会产生对这种化疗的耐药性。
- 肿瘤中低水平的 MGMT 与接受亚硝基脲类化疗的 GBM 患者的较长生存期相关。
- 通过其启动子甲基化沉默 MGMT 基因与更好的生存期相关。
- EORTC/加拿大 NCI；2005 - PMID 15758010 — "MGMT 基因沉默和替莫唑胺在胶质母细胞瘤中的益处。" Hegi ME 等人。NEJM 352:997-1003，2005。
- 分析了来自 EORTC/加拿大 NCI 试验的患者中的 MGMT 甲基化。分析了 206 名患者。通过 PCR 检测到 44% 的患者的 MGMT 启动子甲基化。在甲基化组中，死亡率降低了 55%（HR 0.45）。中位生存期为 18.2 个月，而未甲基化组为 12.2 个月。对于甲基化组，RT+Temodar 比单独 RT 更有益（HR=0.51），但对于未甲基化组仅有趋势。2 年 OS 对于甲基化组为 46%（RT+Temodar）、23%（单独 RT）；对于非甲基化组为 13.8% 和 2%。甲基化组的中位生存期为 21.7 个月（RT+Temodar）、15.3 个月（单独 RT）；对于非甲基化组，为 12.7 个月（RT+T）、11.8 个月（单独 RT）。
- 对于甲基化组，(RT+Temodar) 2 年 OS 为 46% , 23% (单独 RT)
- 结论：替莫唑胺的大部分益处都在 MGMT 启动子甲基化的患者亚组中。
放射生物学
- 伯明翰，2007（英国）PMID 17324531 -- "恶性胶质瘤的放射生物学参数估计和细胞毒性化疗的等效辐射剂量。"（Jones B，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 6 月 1 日；68(2):441-8。）
- 肿瘤中位数 a/b 9.3；细胞中位数倍增时间 39.5 天
- 替莫唑胺：中位数等效 BED 11 Gy (9.1 Gy，2 Gy/fx)
放射抵抗
- 杜克，2006 - PMID 17051156 — "胶质瘤干细胞通过优先激活 DNA 损伤反应促进放射抵抗。" Bao S 等人。自然。2006 年 12 月 7 日；444(7120):756-60。
疫苗
- 杜克大学，2010年 - PMID 20921459-- “在初诊的脑胶质母细胞瘤患者中，使用表皮生长因子受体变异体 III 肽疫苗进行长期无进展生存后发生的免疫逃逸”。Sampson JH 等人。J Clin Oncol. 2010 年 10 月 4 日。[提前发表]。
- 一项 II 期多中心试验旨在评估 EGFRvIII 靶向肽疫苗的免疫原性，并估算新诊断的表达 EGFRvIII 的具有最小残留病灶的 GBM 患者接种疫苗后的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。
- 接种疫苗后的 6 个月 PFS = 67%（95% CI，40% 到 83%），诊断后的 PFS = 94%（95% CI，67% 到 99%；n = 18）。
- 中位 OS = 26.0 个月（95% CI，21.0 到 47.7 个月）。
- 在调整年龄和卡诺夫斯基体力状态后，接种疫苗的患者的 OS > 与根据资格标准、预后因素和替莫唑胺治疗匹配的对照组观察到的 OS（危险比，5.3；P = .0013；n = 17）。
- OS 受以下因素影响：1. 特异性抗体的产生 (P = .025)，2. 迟发型超敏反应 (P = .03)
- 82% 的患者在复发时失去了 EGFRvIII 表达。
- 结论：“针对 EGFRvIII 的疫苗接种在 GBM 患者中的治疗效果值得在 III 期随机对照试验中进行调查”。
- 手术是主要治疗方式。未进行手术的患者，仅进行诊断性活检，预后极差。
- 术后 EBRT 是标准疗法。
- 剂量为 60 Gy，分 30 次照射（通过剂量递增和分次照射进行剂量强化迄今为止未取得成功）。
- 对于 >60 岁的患者，40/15 RT 似乎与 60/30 相当。
- 对于 >70 岁的患者，KPS >= 70，50/28 GY RT 可提供适度的生存益处（中位数为 29 周，而单纯支持性治疗为 17 周），且不会降低 QOL 或认知能力。
- 对于 >70 岁的患者，KPS 差，仅进行支持性治疗可能是合理的。
- 现在，术后 RT 中添加替莫唑胺实际上已成为标准治疗方法。
回顾
- 新加坡，2007年 PMID 17549284 -- “高级别神经胶质瘤手术的作用 - 手术切除是否合理？对现有知识的回顾”。(Pang BC, Ann Acad Med Singapore. 2007 年 5 月；36(5):358-6.)
- 神经肿瘤学工作组；2010年 PMID 20231676 -- “高级别神经胶质瘤更新的反应评估标准：神经肿瘤学工作组的反应评估”。(Wen PY, J Clin Oncol. 2010 年 3 月 15 日。[提前发表])
- 问题：CT（按麦克唐纳标准要求）或 MRI 上的对比增强对肿瘤反应没有特异性。
- 完全缓解：需要满足以下所有条件：所有可测量和不可测量的增强病灶完全消失，持续至少 4 周；无新病灶；稳定或改善的非增强 (T2/FLAIR) 病灶；患者必须停用皮质类固醇（或仅使用生理替代剂量）；以及临床稳定或改善。注意：仅具有不可测量病灶的患者不能达到完全缓解；最佳可能反应是稳定疾病。
- 部分缓解：需要满足以下所有条件：与基线相比，所有可测量增强病灶的垂直直径乘积之和减少 >= 50%，持续至少 4 周；不可测量病灶无进展；无新病灶；与基线扫描相比，在相同或更低剂量的皮质类固醇下，非增强 (T2/FLAIR) 病灶稳定或改善；扫描评估时的皮质类固醇剂量不应大于基线扫描时的剂量；以及临床稳定或改善。注意：仅具有不可测量病灶的患者不能达到部分缓解；最佳可能反应是稳定疾病。
- 稳定疾病：需要满足以下所有条件：不符合完全缓解、部分缓解或进展的标准；在相同或更低剂量的皮质类固醇下，非增强 (T2/FLAIR) 病灶稳定。如果因新症状和体征而增加皮质类固醇剂量，而神经影像学未确认疾病进展，后续随访影像显示皮质类固醇剂量的增加是由于疾病进展造成的，则最后一次被认为显示稳定疾病的扫描将是皮质类固醇剂量与基线剂量相当时的扫描。
- 进展：由以下任何一项定义：与基线（如果无减少）或最佳反应时的最小肿瘤测量值相比，增强病灶的垂直直径乘积之和增加 >= 25%，在稳定或增加剂量的皮质类固醇下；在稳定或增加剂量的皮质类固醇下，与基线扫描或治疗开始后的最佳反应相比，T2/FLAIR 非增强病灶显着增加，不归因于合并症（例如，放射治疗、脱髓鞘、缺血性损伤、感染、癫痫发作、术后变化或其他治疗效果）；任何新病灶；除肿瘤外，明显的临床恶化不归因于其他原因（例如，癫痫发作、药物不良反应、治疗并发症、脑血管事件、感染等）或皮质类固醇剂量的变化；由于死亡或病情恶化而未能进行评估；或不可测量疾病明显进展。
- 麦克唐纳标准；1990年 PMID 2358840 -- “幕上恶性神经胶质瘤 II 期研究的反应标准”。(Macdonald DR, J Clin Oncol. 1990 年 7 月；8(7):1277-80.)
- 完全缓解：需要满足以下所有条件：所有可测量和不可测量的增强病灶完全消失，持续至少 4 周；无新病灶；无皮质类固醇；以及临床稳定或改善。
- 部分缓解：需要满足以下所有条件：与基线相比，所有可测量增强病灶的垂直直径乘积之和减少 >= 50%，持续至少 4 周；无新病灶；皮质类固醇剂量稳定或减少；以及临床稳定或改善。
- 稳定疾病：需要满足以下所有条件：不符合完全缓解、部分缓解或进展的标准；以及临床稳定。
- 进展：由以下任何一项定义：增强病灶的垂直直径乘积之和增加 >= 25%；任何新病灶；或临床恶化。
- 鹿特丹，2007年（2000-2005 年）ASCO 摘要 -- “接受替莫唑胺化疗放疗的恶性神经胶质瘤患者群体中的假性进展发生率”。(Taal W, Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO 年会论文集第一部分。第 25 卷，第 18S 号（2007 年 6 月 20 日增刊），2007 年：2009 年)
- 回顾性研究。65 例恶性神经胶质瘤患者，接受 RT/TMZ 治疗，随后进行 TMZ x6 个周期治疗。
- 结果：35%（23 例）患者在 RT 结束后的 MRI 检查中出现进展迹象，18%（12 例）患者出现临床恶化。在 23 例中，有 12 例在继续服用 TMZ 后症状稳定/改善。地塞米松剂量没有影响。
- 结论：高达 50% 的患者可能会发生假性进展；应继续服用 TMZ。
- 意大利（博洛尼亚），2008年 PMID 18445844 -- “MGMT 启动子甲基化状态可以预测新诊断的脑胶质母细胞瘤患者在同步放化疗后假性进展的发生率和结果”。(Brandes AA, J Clin Oncol. 2008 年 5 月 1 日；26(13):2192-7.)
- 103 例 GBM 患者。RT + 替莫唑胺。
- MGMT 甲基化发生率为 35%。
- 在第一次随访扫描中，50 例患者（49%）出现病灶增大。其中 32 例（64%）被归类为假性进展，18 例（36%）被归类为早期疾病进展。
- 在 50 例出现病灶增大的患者中，有 23 例（91%）MGMT 甲基化的患者出现假性进展，而 27 例（41%）MGMT 未甲基化的患者出现假性进展。
- 结论：“PsPD 对接受化疗的 GBM 具有临床影响，因为它可能表达治疗的杀伤神经胶质瘤效果，并且与 MGMT 状态显着相关。早期识别 PsPD 模式和了解这种现象背后的机制对于消除临床试验结果评估中的偏差和保证有效治疗至关重要”。