放射肿瘤学/中枢神经系统/低级别胶质瘤

成人低级别胶质瘤

概述

• 生长相对缓慢的原发性脑肿瘤
• 占美国原发性中枢神经系统肿瘤的约 10%
• 成人肿瘤的诊断中位年龄为 40 多岁，毛样星形细胞瘤为青少年
• 临床表现异质性，从仅有癫痫发作到功能缺陷不等
• 根据 WHO 分为 I 级或 II 级；常见的组织学亚型包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤。
• 大约 70-80% 的患者发生向高级别的间变性转化
• 手术通常是首选
• 放疗可作为辅助治疗或挽救治疗；虽然辅助放疗可以更好地控制癫痫发作并延长进展时间，但对总生存期没有影响
• 根据两项随机试验（EORTC 22844 比较了 45 Gy 与 59.4 Gy，INTERGROUP 比较了 50.4 Gy 与 64.8 Gy），在 45 Gy 到 65 Gy 之间似乎没有明显的剂量反应关系；因此，NCCN 建议 45 - 54 Gy 作为合理剂量
• 5 年总生存率为 60-70%，而无进展生存率为 40-50%

预后因素

1p/19q 融合或缺失

• NCCTG 试验；2006 PMID 17047046 -- "t(1;19)(q10;p10) 介导 1p 和 19q 的联合缺失，并预测少突胶质细胞瘤患者的预后更好。"（Jenkins RB，Cancer Res. 2006 年 10 月 15 日；66(20):9852-61）。
  • 在 2 个低级别胶质瘤 NCCTG 试验中招募了 119 名患者。通过 FISH 评估易位 t(1;19)
  • 融合发生率：少突胶质细胞瘤 55%，混合性少突星形细胞瘤 47%，星形细胞瘤 0%
  • 中位 OS：所有患者 - 融合/缺失 11.9 年 vs. 无融合 8.1 年（SS）；仅少突胶质细胞瘤 - 融合/缺失 13.0 年 vs. 无融合 9.1 年（SS）
  • 结论：t(1;19) 介导联合 1p/19q 缺失，与低级别胶质瘤的优越 OS 和 PFS 相关

预后分组

• EORTC 22844/22845
  • 2002 PMID 11956268，"成人脑低级别胶质瘤患者生存的预后因素。"（Pignatti F 等人。J Clin Oncol。2002 年 4 月 15 日；20(8):2076-84。）
  • EORTC 22844（构成组 = 322 名患者）和 EORTC 22845（验证组 = 288 名患者）
  • 预后不良：年龄 >= 40，星形细胞瘤组织学，肿瘤 >= 6 cm，肿瘤越过中线，术前神经功能缺损；手术范围的影响不大
  • 模型

危险因素 星形细胞瘤组织学 年龄 >=40 肿瘤 >=6 cm 肿瘤越过中线 神经功能缺损

风险组 得分 中位 OS 低风险 0 - 2 7.8 年 高风险 3 - 5 3.7 年

辅助放疗剂量

• EORTC 22844（1985-1991）“信徒试验”
  • 随机。343 名患者。年龄 16-65。包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、混合性少突星形细胞瘤。不包括完全切除的毛样星形细胞瘤。首先进行手术。随机分为低剂量 45 Gy 组和高剂量 59.4 Gy 组，每次 1.8 Gy/fx。放疗技术：增强肿瘤周围 2 cm 边缘至 45 Gy，45 Gy 后将靶区缩小至 1 cm 边缘至 54 Gy，最小边缘至 59.4 Gy。
  • 5 年；1996 PMID 8948338，1996 年 - “低级别脑胶质瘤放射治疗剂量反应的随机试验：欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）22844 号研究。”Karim AB 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1996 年 10 月 1 日；36(3):549-56。中位随访 6.2 年
    • 5 年结果：OS（58% vs 59%）或 PFS（47% vs 50%）无差异
    • 预测因子：年龄、大小、神经功能状态、手术量
    • 结论：45 Gy 以上没有剂量反应
  • 生活质量；1998 PMID 10023313 -- “成人脑低级别胶质瘤放射治疗后的生活质量：剂量反应随机 III 期试验的结果（EORTC 22844 号试验）。EORTC 放疗合作组。”（Kiebert GM，Eur J Cancer。1998 年 11 月；34(12):1902-9。）
    • 问卷调查，47 项
    • 结果：高放疗组疲劳/不适、情绪功能更多
    • 结论：45/25 方案更好
• Intergroup NCCTG/RTOG/ECOG（1986-1994）
  • 随机。203 名患者。年龄 >18。包括低级别星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或混合性少突星形细胞瘤；不包括毛样星形细胞瘤。随机分为 50.4 Gy 组和 64.8 Gy 组。放疗技术：术前肿瘤体积周围 2 cm 边缘，50.4 Gy 后进行 1 cm 边缘的增强。
  • 5 年；2002 PMID 11980997 — “成人幕上低级别胶质瘤低剂量与高剂量放射治疗的前瞻性随机试验：北中央癌症治疗组/放射治疗肿瘤学组/东部合作肿瘤学组研究的初步报告。”（Shaw E 等人。J Clin Oncol。2002 年 5 月 1 日；20(9):2267-76。）中位随访 6.4 年
    • 5 年结果：低剂量 OS 72% vs. 高剂量 65%（NS）；进展时间 58% vs. 52%（NS）。靶区内失败率 92%
    • 毒性：高剂量组发生率和严重程度更高（2.5% vs 5%）
    • 预后不良：星形细胞瘤，年龄 >40，肿瘤 >=5 cm（5 年 OS，<40 岁且为少突胶质细胞瘤 82% vs. >40 岁且为星形细胞瘤 32%）
    • 结论：更高剂量放疗没有益处
  • MMSE 认知；2003 PMID 12829670 -- “放射治疗对低级别胶质瘤患者认知功能的影响，通过福氏简易智力状态量表测量。”（Brown PD，J Clin Oncol。2003 年 7 月 1 日；21(13):2519-24。）
    • 前瞻性。在基线和随访时对 203 名患者进行福氏简易智力状态量表评估。中位随访 7.4 年
    • 7.4 年结果：在没有肿瘤进展的 95% 患者中，MMSE 稳定。如果基线 MMSE 异常，治疗后会明显改善
    • 结论：大多数患者在放疗后 MMSE 的神经认知状态稳定
  • 全面认知；2005 PMID 15964709 -- “幕上低级别胶质瘤放射治疗后的认知功能：北中央癌症治疗组前瞻性研究。”（Laack NN，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 11 月 15 日；63(4):1175-83。）
    • 子集。20 名患者（10 名低剂量，10 名高剂量）在梅奥诊所接受治疗。在基线进行广泛的测试评估，然后每 1.5 年进行一次。中位随访 3 年
    • 结果：基线评分低于年龄特异性标准。无论分层（剂量、年龄、位置、类型或切除术），认知能力都没有变化
    • 结论：放疗后认知功能稳定

早期 vs 延迟放射治疗

• EORTC 22845（1986-1997）“不信者试验”
  • 随机。314 名患者。年龄 16-65。幕上低级别星形细胞瘤、低级别少突星形细胞瘤或低级别少突胶质细胞瘤。不包括完全切除的小 毛样星形细胞瘤、视神经通路胶质瘤、脑干胶质瘤、第三脑室胶质瘤和幕下胶质瘤。首先进行手术。随机分为早期放疗组（54 Gy，1.8 Gy/fx）和延迟放疗组（直到进展时进行放疗）。每 4 个月进行对比增强 CT 检查，直到进展。技术：术前 CT + 2 cm 边缘至 45 Gy，45 Gy 后将靶区缩小至 1 cm 边缘。
  • 2005 PMID 16168780 — “成人低级别星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤早期放射治疗与延迟放射治疗的长期疗效：EORTC 22845 号随机试验。”（van den Bent MJ 等人。柳叶刀第 366 卷，第 9490 期，2005 年 9 月 17 日，第 985-990 页。）中位随访 7.8 年
    • 结果：早期放疗组中位 PFS 5.3 年 vs. 延迟放疗组 3.4 年（SS）。5 年 PFS 55% vs. 35%（SS）。中位 OS 7.4 年 vs 7.2 年（NS），5 年 OS 68.4% vs 65.7%（NS）。对照组 65% 的患者在进展时接受放疗，早期放疗组 4% 的患者接受挽救放疗。1 年时，早期放疗组癫痫发作控制效果更好（25% vs. 41%，SS）。
    • 进展后：早期放疗 1.0 年 vs 延迟放疗 3.4 年（SS）。约 70% 转化为高等级肿瘤，无论是否接受放疗。大多数复发发生在照射范围内。
    • 毒性（在 2 年后仍无肿瘤患者中比较 1 年数据）：认知缺陷、局灶性缺陷、性能状态或头痛无差异。
  • 结论：早期放疗延长了 PFS 并控制了癫痫发作，但对 OS 没有影响。
  • 评论：肿瘤计划基于 CT，中心路径显示 26% 为高等级肿瘤，但在各组之间平衡，没有 QoL 分析。OS 差异缺乏可能是由于挽救性放疗的有效性。

放疗 ± 化疗

• RTOG 04-24 - 放疗 + TMZ
  • 高危 LGG（3 个或更多以下特征：年龄 > 40 岁、星形细胞瘤、双半球、> 6 厘米或神经功能受损）
    • 30 次分次，共 54 Gy，同时进行替莫唑胺化疗，并作为辅助治疗。
    • 129 例患者 - 与历史对照组比较。
  • 初步结果；2014 PMID 25680596 -- "基于替莫唑胺的化疗放疗治疗高危低级别神经胶质瘤的 II 期研究。" Fisher BJ 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 年 3 月 1 日；91(3)：479-504。
    • 3 年 OS 为 73%（历史对照组为 54%，P < 0.001），3 年 PFS 为 59.2%。
• RTOG 98-02 / INT（1998-2002）-- 放疗 ± PCV
  • 随机分组 + 观察组。362 例患者，WHO II 级幕上星形细胞瘤、少突星形细胞瘤或少突神经胶质瘤。
    • 高危 LGG（年龄 >= 40 岁或 STR/bx；251 例患者）：分组 1）单独放疗 54/30 vs 分组 2）放疗 + PCV 6 个周期。放疗区域为 T2 + 2 厘米块边缘。
    • 低危 LGG（年龄 < 40 岁且 GTR；111 例患者）：仅观察。
  • 4 年；2006 ASCO 摘要 1500（幻灯片 + 视频）— "放疗肿瘤学组 (RTOG) 9802 初始报告：成人低级别神经胶质瘤 (LGG) 的前瞻性研究。" Shaw EG 等。临床肿瘤学杂志，2006 年 ASCO 年会论文集第一部分。第 24 卷，第 18S 期（2006 年 6 月 20 日增刊），2006 年：1500。中位随访时间 4 年。
    • 结果
      • 高危：5 年 OS 放疗 61% vs 放疗 + PCV 70%（NS）；PFS 39% vs 61%（NS）。
      • 低危：5 年 OS 94%；PFS 50%。
    • 毒性：3-4 级放疗 9% vs 放疗 + PCV 67%。无治疗相关死亡。
    • 结论：所有 3 个组的 5 年 PFS 均较差；在高危患者中，添加辅助 PCV 并没有提高生存率。
  • 6 年；2008 ASCO 摘要 2006 -- "放疗肿瘤学组 (RTOG) 9802 协议的最终报告：放疗 (RT) 与 RT + 丙卡巴肼、CCNU 和长春新碱 (PCV) 化疗治疗成人低级别神经胶质瘤 (LGG)。"（Shaw EG，J Clin Oncol 26：2008 年（5 月 20 日增刊；摘要 2006））
    • 中位随访时间：5.9 年。
    • 高危结果：5 年 OS 放疗 63% vs 放疗 + PCV 72%（NS）；PFS 46% vs 63%（p=0.06）。在 0-2 年内无差异，超过 2 年后，放疗 + PCV 组明显获益。死亡的 HR 为 0.52，PFS 的 HR 为 0.45。
    • 结论：添加 PCV 提高了 PFS，但对 OS 没有影响。超过 2 年后，OS 优势明显，死亡风险降低了 48%。
  • 低危组；2008 PMID 18976072 -- "成人幕上低级别神经胶质瘤经神经外科医生判断为大体积切除术后复发：一项前瞻性临床试验的结果。"（Shaw EG，J Neurosurg. 2008 年 11 月；109(5)：835-41。）
    • 所有患者均经神经外科医生判断为 GTR。OS 2 年为 99%，5 年为 93%；PFS 82% 和 48%。预后因素（PFS 较差）：肿瘤 ≥ 4 厘米、星形细胞瘤或少突星形细胞瘤（与少突神经胶质瘤相比）、残留肿瘤 ≥ 1 厘米。残留 < 1 厘米的患者复发率为 26%，1-2 厘米的患者复发率为 68%，>2 厘米的患者复发率为 89%。
    • 结论：5 年肿瘤进展风险 >50%。
  • 2012；初始结果（随机分组） PMID 22851558 -- "幕上成人低级别神经胶质瘤放疗联合丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱化疗的随机试验：RTOG 9802 的初步结果。"（Shaw EG，J Clin Oncol. 2012 年 9 月 1 日；30(25)：3065-70. doi：10.1200/JCO.2011.35.8598. Epub 2012 年 7 月 30 日。）
    • MS 7.5 年（放疗）vs 未达到（放疗 + PCV）；5 年 OS 63% vs 72%（HR 0.72，NS）。中位 PFS 4.4 年 vs 未达到；5 年 PFS 46% vs 63%（HR 0.6，p=0.06）。在 0-2 年内，OS 和 PFS 曲线相似，2 年后，放疗 + PCV 组优势明显。
    • 结论："对于接受放疗 + PCV 的成人 LGG 患者，PFS 提高了，但 OS 没有提高。在事后分析中，对于 2 年生存者，在放疗中添加 PCV 可带来生存优势，表明化疗的延迟获益。"
  • 12 年；2016 PMID 27050206 -- "低级别神经胶质瘤放疗联合丙卡巴肼、CCNU 和长春新碱"（Buckner JC，N Engl J Med 2016；374：1344-55）
    • 中位随访时间：11.9 年。
    • 中位 OS 13.3 年（放疗 + PCV）vs 7.8 年（放疗）（HR 0.59，p=0.003）；5 年 OS 72% vs 63%；10 年 OS 60% vs 40%；直到随机分组 4 年后才出现明显差异；有利预后变量：添加化疗、少突神经胶质瘤组织学、年龄 < 40 岁。
    • 中位 PFS 10.4 年（放疗 + PCV）vs 4.0 年（放疗）（HR 0.50，p<0.001），5 年 PFS 61% vs 44%，10 年 PFS 51% vs 21%；在前 2 年内无差异；有利预后变量：添加化疗、少突神经胶质瘤组织学、IDH1 突变。
    • 结论：除了放疗外，添加 PCV 提高了 OS 和 PFS，但会导致更高的毒性。
• RTOG 04-24（已关闭）
  • II 期。高危 LGG（至少 3 个风险因素：年龄 >= 40 岁、肿瘤直径 >= 6 厘米、肿瘤跨越中线、星形细胞瘤亚型、术前神经功能缺陷）。放疗 + 替莫唑胺。比较将与历史 EORTC 患者群体进行比较。研究已关闭，招募已完成。
    • 3 年 OS 73%（明显高于历史对照组的 54%）。生物标志物分析正在进行中。
• EORTC 22033（2005-2010）
  • 放疗 vs TMZ 治疗 LGG，符合以下条件之一：年龄 > 40 岁、疾病进展、肿瘤大小 > 5 厘米、肿瘤跨越中线或神经症状。
  • 2016 [PMID 27686946]
    • 中位 OS 尚未达到（48 个月）。TMD 的中位 PFS 为 39 个月，而放疗为 46 个月（NS）。
    • 放疗组的 PFS 比 TMD 组好，IDHmt/非 1p19q 共缺失肿瘤、IDHmt/共缺失和 IDHwt 组无显著差异。
    • 结论：总的来说，放疗和 TMD 之间 PFS 无差异。神经认知分析将另行发表。

观察

• RTOG 98-02（1998-2002）-- 放疗 ± PCV
  • 随机分组 + 观察组。（参见上文）。362 例患者，WHO II 级幕上星形细胞瘤、少突星形细胞瘤或少突神经胶质瘤。低危 LGG（年龄 < 40 岁且 GTR；111 例患者）：仅观察。
  • 2006 ASCO 摘要 1500（幻灯片 + 视频）— "放疗肿瘤学组 (RTOG) 9802 初始报告：成人低级别神经胶质瘤 (LGG) 的前瞻性研究。" Shaw EG 等。临床肿瘤学杂志，2006 年 ASCO 年会论文集第一部分。第 24 卷，第 18S 期（2006 年 6 月 20 日增刊），2006 年：1500。中位随访时间 4 年。
    • 结果：低危组 5 年 OS 94%；PFS 50%。
    • 结论：5 年 PFS 较差。
  • 2012 PMID 22851558 -- "幕上成人低级别神经胶质瘤放疗联合丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱化疗的随机试验：RTOG 9802 的初步结果。"（Shaw，J Clin Oncol. 2012 年 9 月 1 日；30(25)：3065-70。）
    • 结论："对于接受放疗 + PCV 的成人 LGG 患者，PFS 提高了，但 OS 没有提高。在事后分析中，对于 2 年生存者，在放疗中添加 PCV 可带来生存优势，表明化疗的延迟获益。"

视路神经胶质瘤

• 请参见 视路神经胶质瘤 章