放射肿瘤学/结肠
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- 另请参阅: NSABP 结肠试验
- 另请参阅: 直肠官方指南(目前包含结直肠指南)
当前分期
[编辑源代码]AJCC 第 7 版(2009 年)
原发肿瘤
- T1 - 侵犯粘膜下层
- T2 - 侵犯肌层
- T3 - 侵犯肌层并穿透到直肠周围组织
- T4
- T4a - 穿透到脏层腹膜表面
- T4b - 直接侵犯或粘附于其他器官或结构
层数:是上皮、基底膜(定义为上皮内)、固有层(定义为粘膜内)- 包含毛细血管和淋巴管(但很少转移)、肌层粘膜、粘膜下层(疏松结缔组织)、肌层(环形和纵形层)、浆膜下层(单层细胞)。
直肠和结肠之间的区别在于直肠的大部分缺乏浆膜。因此,对于直肠,T3 是侵犯直肠周围脂肪;对于结肠,T3 是侵犯浆膜下层。此外,对于直肠,T4 仅指侵犯其他器官,而对于结肠,T4 也可能指穿透浆膜。
区域淋巴结
- N1 - 1 到 3 个淋巴结
- N1a - 1 个淋巴结
- N1b - 2-3 个淋巴结
- N1c - 肿瘤沉积在浆膜下层、系膜或非腹膜化的结肠周围或直肠周围组织中,没有区域淋巴结转移
- N2 - 4 个或更多
- N2a - 4-6 个淋巴结
- N2b - 7 个或更多淋巴结
远处转移
- M0 - 无
- M1 - 有
- M1a - 转移局限于一个器官或部位
- M1b - 转移到多个器官/部位或腹膜
分期分组
- I - T1-2 N0 M0
- IIA - T3 N0 M0
- IIB - T4a N0 M0
- IIC - T4b N0 M0
- IIIA - T1-2 N1 M0, T1 N2a M0
- IIIB - T3-T4a N1 M0, T2-T3 N2a, T1-T2 N2b
- IIIC - T4a N2a, T3-T4a N2b, T4b N1-N2
- IVA - M1a
- IVB - M1b
与第 6 版的更改
- T4 分为 T4a/b
- N1 分为 N1a/b/c,N2 分为 N2a/b
- 添加了卫星肿瘤沉积物(N1c)
- II 期分为 IIA/B/C
- III 期:T4bN1 从 IIIB 重分类为 IIIC;T1N2a 从 IIIC 重分类为 IIIA;T1N2b、T2N2 和 T3N2a 从 IIIC 重分类为 IIIB。
- M1 分为 M1a/b。IV 期分为 IVA 和 IVB。
杜克分期(1932 年)
- A - 生长局限于直肠壁 - T1-2 N0(I 期)
- B - 直肠外组织。没有淋巴结受累 - T3-4 N0(IIA - IIB)
- C - 区域淋巴结 - N+(IIIA-C)
- 1935 年修改:C1 - 区域淋巴结,C2 - 系膜淋巴结
- 以 Cuthbert E. Dukes 命名
- 没有 PMID - "直肠癌的分类。" Dukes CE. J Pathol Bacteriol. 1932;35:323。
- 没有 PMID - "直肠癌的淋巴转移。" Gabriel WB, Dukes C 等。Br J Surg. 1935;23:395。
修改后的 Astler-Coller(1954 年)
- A - 局限于粘膜 - T1 N0
- B1 - 累及肌层但不穿透 - T2 N0
- B2 - 穿透肌层 - T3 N0
- B3 - T4 N0
- C1 - T1-2 N+
- C2 - T3 N+
- C3 - T4 N+
- D - M1
- PMID 13159135 [PMC 上的全文] - "结肠直肠癌直接扩展的预后意义。" Astler VB 和 Coller FA. Ann Surg. 1954 年 6 月;139(6):846-52。
旧的分期版本
[编辑源代码]AJCC 第 6 版(2002 年)
- T1 - 侵犯粘膜下层
- T2 - 侵犯肌层
- T3 - 侵犯浆膜下层或非腹膜化的结肠周围或直肠周围组织
- T4 - 侵犯其他器官或结构或穿透脏层腹膜
- N1 - 1 到 3 个淋巴结
- N2 - 4 个或更多
分期分组
- I - T1-2 N0 M0
- IIA - T3 N0 M0
- IIB - T4 N0 M0
- IIIA - T1-2 N1 M0
- IIIB - T3-4 N1 M0
- IIIC - N2
- IV - M1
AJCC 分期变化
- 第 6 版:分为 IIA 和 IIB,以及 IIIA、B、C
与腹膜的关系
- 盲肠:腹膜内
- 升结肠:腹膜后
- 后壁缺乏浆膜,直接与腹膜后间隙接触。前壁和侧壁有浆膜。
- 横结肠:腹膜内
- 降结肠:腹膜后
- 后壁缺乏浆膜,直接与腹膜后间隙接触。前壁和侧壁有浆膜。
- 乙状结肠:腹膜内
- 直肠
- 上三分之一:前壁和两侧被腹膜覆盖
- 中三分之一:仅前壁被腹膜覆盖
- 下三分之一:腹膜外
- 在美国,肺癌之后排名第二的癌症死亡原因,每年新增病例 185,000 例,死亡 55,000 例。男性/女性受影响相同。终生风险为 5%。
- 5% 由错配修复基因突变引起;1% 由 FAP 基因引起。
- 家族性风险患者(两个或更多一级或二级亲属)约占患者的 20%;常染色体显性突变患者约占 5-10%。
- 平均年龄(散发病例)为 63 岁
- 中度/重度酒精使用、动物脂肪和红肉会增加风险。
- 叶酸摄入量与风险降低相关。
- I 期:85-100%
- IIA 期:70%
- IIB 期:30%
- IIIA-B 期:60%
- IIIC 期:30%
- IV 期:3%
治疗是手术。>12 个淋巴结需要进行充分的手术分期。
分期 | 辅助化疗 | 辅助放疗 |
---|---|---|
Tis、T1-2 N0 |
| |
T3-4 N0 |
|
考虑 T4 伴有穿透到固定结构的情况 |
T1-4 N1-2 |
|
考虑 T4 伴有穿透到固定结构的情况 |
手术方法
- RTOG 94-15 / INT 0146 / NCCTG 93-46-53(2001 年结束) - 腹腔镜结肠切除术与开放式结肠切除术。
失败模式
- MGH
- 1985 年(1970-1977 年)PMID 3973649 - "梗阻性和穿孔性结肠癌:失败模式。"(Willett C, J Clin Oncol. 1985 年 3 月;3(3):379-84。)
- 回顾性研究。77 例梗阻患者和 34 例穿孔患者;与对照组 400 例患者进行比较。最短随访 5 年
- 5 年 OS:梗阻/穿孔 31% 对 59%;DFS 44% 对 75%
- 梗阻:42% 局部失败(28% 仅局部,72% 局部和远处)
- 穿孔:44% 局部失败
- 对照组:14% 局部失败
- 1984 年 PMID 6735753 - "结肠腺癌根治性切除术后局部失败。"(Willett C, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 年 5 月;10(5):645-51。)
- 回顾性研究。533 例患者。
- LR:总体19%,30%仅限局部/70%局部和远端并发失败
- LR:82%位于肿瘤床和邻近软组织,18%位于淋巴结
- 按分期:B3/C2-C3 LR >30%,A/B1-B2/C1 <4%
- 按淋巴结:LN1 27%,LN5+ 50%
- 1985 年(1970-1977 年)PMID 3973649 - "梗阻性和穿孔性结肠癌:失败模式。"(Willett C, J Clin Oncol. 1985 年 3 月;3(3):379-84。)
- 1981 PMID 7209752 -- “结直肠癌根治性切除术后复发模式分析。” (Malcolm AW,Surg Gynecol Obstet. 1981年2月;152(2):131-6.)
- 回顾性研究,285例患者。
- 复发部位:总体27%;右侧24%,横结肠10%,左侧11%,乙状结肠/直肠35%
- 按分期:A 13%,B1 11%,C1 32%,B2-3 37%,C2-3 56%
- 按部位/分期:右侧(0%,9%,33%,28%,43%),横结肠/左侧(病例数太少),乙状结肠(11%,15%,40%,52%,62%),直肠(29%,14%,40%,46%,60%)
术后放疗
[edit | edit source]随机对照研究
- Intergroup 0130 (1992-96) - 化疗 vs 化疗+放疗
- 187例患者。III期随机对照研究。切除术后患者:1)T4(任何部位),或2)T3N+(仅限升结肠或降结肠)。由于患者入组率低(目标700例患者),试验被迫终止。
- PMID 15249584,2004 — “结肠癌术后辅助化疗和放疗与单纯化疗的比较:Intergroup方案0130结果。” Martenson JA Jr 等人。J Clin Oncol. 2004年8月15日;22(16):3277-83。
- 5年OS 62%(化疗)vs 58%(化疗/放疗),无显著差异。5年DFS也无显著差异,分别为51%和51%。
- 评论:存在很多问题 - 终点为生存率,未考虑局部控制,放疗区域包括腹主动脉淋巴结,统计学效力不足(患者入组率25%),大量患者不符合入组标准(15%),入组标准过于宽泛(包括低风险T3N1),化疗方案现已过时,很多患者无法确定肿瘤位置(术前无影像学检查,无手术夹),放射学边缘常不在病理检查中进行评估。
回顾性研究
- MGH
- 1999 PMID 10439171 -- “术后放疗在T4期结肠癌辅助治疗中是否发挥作用?” (Willett CG,Cancer J Sci Am. 1999年7-8月;5(4):242-7.)
- 回顾性研究,152例T4期患者,接受术后放疗+/-5-FU治疗。110例患者为R0切除,42例患者残留肿瘤。
- T4N1:10年LC 88%,DFS 58%;如果淋巴结数目大于1,预后更差。
- T4期和穿孔/瘘管:LC 81%,DFS 53%
- R+:DFS 19%
- 结论:与历史对照组相比,以下情况应考虑进行放疗:1)侵犯邻近结构;2)合并穿孔或瘘管;3)残留疾病。
- 1993 (1976-1989) PMID 8501497 -- “高危结肠癌术后放疗。” (Willett CG,J Clin Oncol. 1993年6月;11(6):1112-7.)
- 回顾性研究,203例患者在B2-3或C2-3期结肠切除术后接受术后放疗+/-5-FU治疗。15%患者残留疾病。与395例仅接受手术治疗的历史对照组进行比较。
- 放疗后改善情况:1)B3和C3期;2)合并脓肿或瘘管;3)根治性切除术后残留局部疾病。
- 1999 PMID 10439171 -- “术后放疗在T4期结肠癌辅助治疗中是否发挥作用?” (Willett CG,Cancer J Sci Am. 1999年7-8月;5(4):242-7.)
- Mayo,1997 (1974-1994) PMID 9054876 -- “局部晚期结肠癌的治疗。” (Schild SE,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997年1月1日;37(1):51-8.)
- 回顾性研究,103例患者患有局部晚期结肠癌,40例R0切除,18例R1切除,35例R2切除。中位随访时间5.8年。
- 切除术后1-4周进行肿瘤床+淋巴结EBRT治疗,剂量16-60 Gy;11例患者接受IORT治疗。77例患者接受化疗。
- 5年LR:R0 10%,R1 54%,R2 79% (SS);5年OS:R0 66%,R1 47%,R2 23% (SS)
- IORT:IORT LR 11% vs. 单独EBRT LR 82% (SS);5年OS:IORT 76% vs. 单独EBRT 26%
- 结论:在局部晚期结肠癌中,EBRT +/- 5-FU治疗具有较高的局部控制概率。对于残留疾病,IORT治疗可提高控制率。
- 西佛罗里达,1996 PMID 8876884 -- “局部晚期结肠癌术后放疗。” (Amos EH,Ann Surg Oncol. 1996年9月;3(5):431-6.)
- 回顾性研究,78例患者完全切除B2-C期结肠癌。28例患者接受RT <=45 Gy治疗,50例患者接受RT 50-55 Gy治疗。27例患者接受5-FU治疗。最短随访时间3年。
- LR:12%;RT <45 Gy 24% vs. RT 50-55 4% (SS)
- 副作用:3例患者出现肠梗阻,1例患者出现肉瘤。
- 结论:PORT治疗可以降低局部晚期结肠癌的LR风险。
- 社论:PMID 8876882 -- “局部晚期结肠癌术后放疗。” (Janjan NA,Ann Surg Oncol. 1996年9月;3(5):421-2.)
IORT
- Mayo,1997 (1981-1995) PMID 9112459 -- “局部晚期原发性结直肠癌:术中电子束和外照射+/-5-FU治疗。” (Gunderson LL,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997年2月1日;37(3):601-14.)
- 回顾性研究,61例患者接受手术治疗,IORT 10-20 Gy,通常联合EBRT 45-55 Gy +/- 5-FU治疗。IORT时残留疾病未切除1例,肉眼可见16例,镜下/阴性39例。
- 失败:视野内肉眼可见疾病组25% vs. 镜下/阴性组5%。
- 结论:IORT治疗可以提高OS和疾病控制率。
辅助肝脏化疗-放疗
- GITSG,1991 PMID 1938512 -- “结肠癌辅助治疗:肝脏照射加氟尿嘧啶。胃肠道肿瘤研究组。” (无作者,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991年10月;21(5):1151-6.)
- 随机对照研究,300例患者。接受经壁或N+期结肠癌根治性切除术,治疗方案为:1)观察;2)5-FU+21 Gy肝脏照射。
- 无益处;肝脏复发率相同。
辅助化疗
[edit | edit source]方案
[edit | edit source](注:本节旨在重点介绍目前常用的几种化疗方案,但有关化疗的深入讨论应留待医学肿瘤学教科书。)
所有III期(即淋巴结阳性)患者均建议进行化疗。部分II期(T3-4 N0)患者也可能受益,但治疗方案需个体化确定。
- Mayo方案 (5-FU/LV)
- 5-FU,425 mg/m2/d IV,第1-5天。LV 20 mg/m2/d IV,第1-5天。每28天重复1次,共6个周期。
- Roswell Park方案 (5-FU/LV)
- 5-FU,500 mg/m2/d IV,每周1次,共6次。LV 500 mg/m2/d IV,每周1次,共6次。每8周重复1次,共4个周期。
- FOLFOX 4 (5-FU/LV/奥沙利铂)
- 奥沙利铂,85 mg/m2 IV,第1天。LV,200 mg/m2/天 IV,第1-2天。5-FU,400 mg/m2/天 IV,第1-2天。5-FU,600 mg/m2/天 CI,持续22小时,第1-2天。每14天重复1次,共12个周期。
- IFL (5-FU/LV/伊立替康冲击剂量) - 未使用,由于毒性增加导致死亡率过高。
- FOLFIRI (5-FU/LV/伊立替康持续输注)
- Xeloda(卡培他滨)
- 1250 mg/m2,一日2次,持续14天。每21天重复1次,共8个周期。
临床试验
[edit | edit source]参见: NSABP结肠癌临床试验
- CALGB 89803
- 随机对照研究,1264例患者接受完全切除的III期结肠癌手术治疗。治疗方案为每周冲击剂量5-FU/亚叶酸钙+/-伊立替康。
- 2007 PMID 17687149 -- “伊立替康氟尿嘧啶加亚叶酸钙与单纯氟尿嘧啶加亚叶酸钙作为III期结肠癌辅助治疗的比较:CALGB 89803结果。” (Saltz LB,J Clin Oncol. 2007年8月10日;25(23):3456-61.)
- 结果:DFS和OS无显著差异。
- 毒性:5-FU/LV/伊立替康组明显更高。
- 结论:在完全切除的III期结肠癌中,添加伊立替康没有益处。
- NSABP C-01 (1977-83)
- 1166例患者。Dukes B和C期。根治性切除术后随机分组:1)5-FU、丝裂霉素和长春新碱化疗;2)卡介苗;3)不再进行其他治疗。
- 首次报告:PMID 3276901 (1988)
- 显示化疗可以提高DFS和生存率。卡介苗可以提高生存率,但不能提高DFS(由于非癌症相关死亡率降低)。
- 10年结果:PMID 15292384 (2004)
- 化疗组的DFS和生存率无显著差异。卡介苗组非癌症相关死亡率降低。
- 结论:化疗的DFS益处在10年后消失。
盆腔复发
[edit | edit source]- Mayo,2001 (1981-1994) PMID 11286833 -- “经放疗患者局部复发性结直肠癌的术中放疗。” (Haddock MG,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001年4月1日;49(5):1267-74.)
- 回顾性研究,51例患者。在接受过EBRT治疗后进行挽救手术+IORT治疗。IORT 20 Gy(10-30),37例患者联合EBRT中位剂量25 Gy,20例患者联合5-FU治疗。
- 中位OS:23个月;2年OS 48%
- 2年LR:40%;如果IORT+EBRT >30 Gy,LR有改善趋势(LR 19%)。2年DM:56%
- 副作用:IORT相关周围神经病变(32%患者);输尿管狭窄/梗阻。
- 结论:可以获得局部控制,但由于远处转移,生存率较差。
- MD Anderson,1996 PMID 8597512 -- “局部晚期盆腔复发性结直肠腺癌的术前持续输注化疗放疗、选择性术中放疗和切除术。” (Lowy AM,Ann Surg. 1996年2月;223(2):177-85.)
- 前瞻性研究,43例患者患有局部晚期盆腔复发性CRC。接受RT 45 Gy + C.I. 5-FU和/或顺铂治疗,然后进行手术+IORT 10-20 Gy或近距离治疗。中位随访时间26个月。
- 40例患者接受手术治疗,77%为根治性切除。88% SM-,48%保肛。
- 副作用:51%
- LR率:36%,5年OS:58%
- 结论:术前CRT可以提高切除率,并有助于保肛。
一线治疗的随机对照试验
- BICC-C -- 伊立替康类方案
- 随机对照。430 名患者。第 1 组)FOLFIRI(输注 5-FU、亚叶酸钙、伊立替康)vs. 第 2 组)mIFL(静脉注射 5-FU、亚叶酸钙、伊立替康)vs. 第 3 组)CapeIRI(卡培他滨、伊立替康)。同期+/-塞来昔布。在修正后,取消了第 3 组。之后,另外 117 名患者被随机分配到贝伐单抗治疗:FOLFIRI-Bev 或 mILF-Bev。主要终点为 PFS
- 2007 PMID 17947725 -- “转移性结直肠癌一线治疗中伊立替康联合输注、静脉注射或口服氟嘧啶类药物的随机对照试验:BICC-C 研究结果。”(Fuchs CS,J Clin Oncol. 2007 年 10 月 20 日;25(30):4779-86。)
- 结果:PFS FOLFIRI 7.6 个月 vs. mIFL 5.9 个月(SS)vs. CapeIRI(SS)。
- 次要终点:FOLFIRI-Bev 尚未达到中位数 vs. mIFL-Bev 19.2(SS)
- 结论:FOLFIRI 和 FOLFIRI-Bev 比其对照组更好
- SGO -- XELOX vs. FUOX
- 随机对照。348 名患者。第 1 组)XELOX(口服卡培他滨 1,000 mg/m2 bid,持续 14 天,加上奥沙利铂 130 mg/m2,第 1 天,每 3 周一次)vs. 第 2 组)FUOX(持续输注 FU 2,250 mg/m2,第 1、8、15、22、29 和 36 天,持续 48 小时,加上奥沙利铂 85 mg/m2,第 1、15 和 29 天,每 6 周一次)
- 2007 PMID 17548839 -- “卡培他滨联合奥沙利铂与持续输注氟尿嘧啶联合奥沙利铂作为转移性结直肠癌一线治疗的 III 期研究:西班牙消化道肿瘤治疗协作组试验的最终报告。(Diaz-Rubio E,J Clin Oncol. 2007 年 9 月 20 日;25(27):4224-30。)
- 结果:中位 TTP 9 个月(NS),中位 OS 18 vs. 21 个月(NS)
- 毒性:相当
- 结论:XELOX 是 FUOX 的替代方案
- AIO -- CAPOX vs. FUFOX
- 随机对照。474 名患者,一线治疗。第 1 组)CAPOX(卡培他滨 1,000 mg/m2 bid,第 1-14 天,加上奥沙利铂 70 mg/m2,第 1 和 8 天,每 22 天重复一次)vs. 第 2 组)FUFOX(奥沙利铂 50 mg/m2,随后亚叶酸钙 500 mg/m2,加上 FU 2,000 mg/m2,作为 22 小时输注,第 1、8、15 和 22 天,每 36 天重复一次)。主要终点:PFS
- 2007 PMID 17548840 -- “卡培他滨联合奥沙利铂与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合奥沙利铂在转移性结直肠癌中的 III 期研究:AIO 结直肠研究组的最终报告。”(Porschen R,J Clin Oncol. 2007 年 9 月 20 日;25(27):4217-23。)***结果:中位 PFS CAPOX 7 个月 vs. FUFOX 8 个月(NS);中位 OS 17 个月 vs. 19 个月(NS)
- 毒性:CAPOX 2-3 级手足综合征更高
- 结论:CAPOX 的疗效和毒性略低于 FUFOX
- GONO 试验 -- FOLFOXIRI vs. FOLFIRI"
- 随机对照。244 名患者,不可切除的转移性 CRC,无晚期疾病的先前的化疗。接受 1)FOLFOXIRI(伊立替康 165 mg/m2,第 1 天,奥沙利铂 85 mg/m2,第 1 天,亚叶酸钙 200 mg/m2,第 1 天,氟尿嘧啶 3,200 mg/m2,持续 48 小时输注,从第 1 天开始,每 2 周一次)vs. FOLFIRI(输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康)。主要终点为应答率(RR)
- 2007 PMID 17470860 -- “输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)与输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康(FOLFIRI)作为转移性结直肠癌一线治疗的 III 期试验:西北肿瘤学组。”(Falcone A,J Clin Oncol. 2007 年 5 月 1 日;25(13):1670-6。)
- 毒性:2-3 级神经毒性 19% vs. 0%(SS),3-4 级中性粒细胞减少症(50% vs. 28%,SS)
- 应答率:66% vs. 41%(SS);转移灶的 R0 次级切除率更高
- 结果:中位 PFS 9.8 个月 vs. 6.9 个月(SS);中位 OS 22.6 个月 vs. 16.7 个月(SS)
- 结论:FOLFOXIRI 在可控的毒性下改善了 RR、PFS 和 OS
- 家族性腺瘤性息肉病 (FAP)
- 腺瘤性息肉病基因 (APC)(5q21) - 闸门守卫(控制其他下游基因)。
- 100% 进展为癌,大多数在 30 岁之前,通常在青少年时期。数百至数千个息肉。其他恶性肿瘤:甲状腺、胆囊、肾上腺。 图像
- 考登综合征
- 常染色体显性遗传,表现为面部毛囊瘤、肢端角化病、口腔黏膜乳头状瘤、结直肠息肉。患者患恶性肿瘤(乳腺癌和甲状腺癌)的风险增加,但不是息肉。
- 加德纳综合征
- 结直肠腺瘤性息肉,以及多发性骨瘤(颅骨、下颌骨、长骨)、表皮囊肿、纤维瘤病(通常术后腹腔内)、纤维瘤、脂肪瘤、嵌塞和多生牙、牙囊肿、小肠淋巴样息肉和胃底腺息肉。100% 发生结肠癌。其他恶性肿瘤:壶腹周围、甲状腺、肾上腺。
- APC 基因突变,但有变异外显率,因此并非所有额外结肠外特征都存在。
- 林奇综合征 (HNPCC)
- 最常见的遗传性结肠综合征(但少于结肠癌的 5%)。显性遗传。类型 1 - 亲属患结肠癌的风险为 50%。类型 2 - 也伴有子宫内膜癌、胆管癌。临床病程良好(生存率提高,对化疗反应更好)。
- 标准:3 例结肠癌,其中 2 人为第三人的一级亲属。两代人患癌。一人在 50 岁之前确诊。无 FAP 证据。
- 患癌平均年龄:45 岁(vs. 63 岁)
- 筛查:20-25 岁开始,每 3 年进行一次全结肠镜检查;25-35 岁每年进行一次子宫内膜筛查;