放射肿瘤学/肝脏/治疗

EBRT 全肝

鉴于全肝耐受性低（约 30 Gy），全肝 RT 在历史上（在适形治疗开发之前）被用于缓解疼痛性原发性和转移性肝病。高达 90% 的患者可能报告疼痛控制有所改善。总体生存期较短（约 6 个月），并且不会随着 RT 而改善。几个旨在提高全肝 RT 疗效的 RTOG 尝试并没有显示出太多益处（超分割、米索尼达唑放射增敏、放射性标记抗铁蛋白和 CEA 抗体）。

请参阅 全肝 RT 部分以了解文献综述。

EBRT 适形

• 广西中国 1999-03 PMID 15812834 -- 原发性肝癌的低分割三维适形放射治疗。（2005 梁 SX，Cancer. 2005 年 5 月 15 日；103（10）：2181-8。）
  • 回顾性研究。128 例无法手术切除的原发性肝癌患者；平均 GTV 459 cm3，平均剂量 53.6 Gy，平均每次照射 4.9 Gy
  • 应答：55%，中位生存期 20 个月
  • 毒性：RILD 15%，GI 8/125 例患者
  • 结论：“低分割 3DCRT 对精心选择的 PLC 患者有效。胃肠道并发症和 RILD 是最明显的并发症。”

• 彰化台湾 1999-03 PMID 15466827 -- 经导管动脉化疗栓塞失败或不适合的无法手术切除的肝细胞癌患者的三维适形放射治疗。（2004 刘 MT，Jpn J Clin Oncol. 2004 年 9 月；34（9）：532-9。）
  • 回顾性研究。44 例 TACE 失败/不适合的患者接受 3D-CRT 治疗
  • 应答：61%，中位生存期 15.2 个月
  • 结论：“虽然我们不知道使用这种治疗方法是否会带来生存益处，但 3DCRT 似乎是这部分患者的一种实用挽救方法。”

• 延世韩国
  • 1994-00 PMID 12957204 -- 肝硬化患者肝细胞癌三维适形放射治疗联合经动脉化疗栓塞的临床结果。（2003 成 J，Hepatol Res. 2003 年 9 月；27（1）：30-35。
    • 回顾性研究。50 例伴有肝硬化的 HCC（38 例 Child A，12 例 Child B）。平均肿瘤大小 8.3 厘米。接受 TACE + 3D-CRT 治疗（平均 50.1 Gy），由接受 50% 剂量的肝脏部分决定
    • 毒性：26% LFTs（无 4 级），12% RILD，14% GI 毒性
    • 部分应答 66%；3 年生存率 43%
    • 结论：“使用 3-DCRT 联合 TACE 的放射治疗可以为肝硬化患者的 HCC 带来实质性的肿瘤应答和生存率。”

• • 1992-00 PMID 12527045 -- 无法手术切除的肝细胞癌放射治疗的临床结果和预后因素：对 158 例患者的回顾性研究。（2003 成 J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 2 月 1 日；55（2）：329-36。）
    • 回顾性研究。158 例接受 RT 治疗的无法手术切除的 HCC（67 例 III 期，91 例 IVA 期）。平均肿瘤 9.0 厘米，142 例患者出现肝硬化。RT + 经动脉化疗（107 例患者）或挽救治疗（51 例患者）。平均 RT 剂量 48.2 Gy
    • 2 年（5 年）OS：30%（9%）。应答率 67%。仅 RT 剂量是生存的预测因素
    • 结论：“局部 RT 取得了实质性的肿瘤消退和生存率。发现辐射剂量是肝细胞癌 RT 的一个重要预后因素。”

• • 1992-00 PMID 12182985 -- 原发性肝癌局部放射治疗的剂量-反应关系。（2002 朴 HC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 9 月 1 日；54（1）：150-5。）
    • 回顾性研究。158 例患者，无转移，无 C 级肝硬化，或肿瘤体积 >2/3
    • 2 年生存率（应答）：20%（67%）
    • 剂量-反应关系：<40 Gy 29%，40-50 Gy 69%，>50 Gy 77%
    • 毒性：肝脏 <40 Gy 4.2%，40-50 Gy 5.9%，>50 Gy 8.4%；GI 4.2%，9.9%，13.2%
    • 结论：“本研究表明原发性 HCC 局部放射治疗存在剂量-反应关系。只有辐射剂量是预测客观反应的显著因素。”

• 台北台湾 论文链接 -- 小肝细胞癌的超分割三维适形放射治疗：一项先导研究（2002 王 PM，Chin J Radiol 2002；27: 281-287）
  • 回顾性研究。39 例接受 3D-CRT 治疗的 HCC（<5 厘米）（45-75 Gy，每次照射 1.5 Gy，每天两次）
  • 中位生存期：16.5 个月
  • 毒性：急性白细胞减少症 26%，LFTs 23%，GI 毒性 33%
  • 结论：“即使患者已经接受过其他治疗，超分割 3-D 适形 RT 对于肝功能保留的小肝细胞癌患者可能是安全有效的治疗方法。”

• 土浦日本 PMID 11422619 -- 门静脉广泛受累肝细胞癌的放射治疗联合经导管动脉化疗栓塞。（2001 田泽 J，J Gastroenterol Hepatol. 2001 年 6 月；16（6）：660-5。）
  • 前瞻性研究。24 例门静脉血栓形成广泛的 HCC 患者接受 RT + TACE 治疗
  • PVTT 应答：50% CR/PR；Child's 级别是与局部应答相关的唯一因素
  • 结论：“联合治疗是可行的，可能对肝功能储备良好的患者逆转 PVTT 有用。”

• 密歇根州
  • 2000 PMID 10829040 -- 无法手术切除的肝内恶性肿瘤的强化局灶肝脏照射和肝动脉氟脱氧尿嘧啶联合治疗。（Dawson LA，J Clin Oncol. 2000 年 6 月；18（11）：2210-8。）
    • 前瞻性 I 期研究。43 例无法手术切除的肝胆道癌（27 例）和结直肠肝转移患者（16 例）。肿瘤较大（10x10x8）。中位剂量 58.5 Gy（1.5 BID）并联合使用 FUdR。
    • 强化 RT 剂量与 OS 和 PFS 改善相关。
    • 结论：“以 70 Gy 或更高剂量接受 RT 治疗的患者的优异应答率、延长的肝内控制和改善的生存率推动了针对肝内恶性肿瘤患者的剂量升级研究的继续。”
  • 1995 PMID 7751185 -- 结直肠肝转移的适形放射治疗和区域化疗治疗。（Robertson JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 5 月 15 日；32（2）：445-50。）
    • I/II 期研究。22 例 CRC 转移患者，RT 剂量升级 + IAH FdUrd。RT 以 1.5-1.65 Gy/fx BID 分割疗程的方式进行，总剂量为 48-72.6 Gy，具体取决于治疗的肝脏体积
    • 应答：50% CR/PR；中位生存期 20 个月。PR - 2 例野内失败，SD/PD - 5 例野内失败
    • 毒性：无临床 RILS
    • 结论：“适形放射治疗联合 IAH FdUrd 可使 50% 接受结直肠癌肝转移治疗的患者产生客观应答。然而，应答并不持久，肝脏进展很常见。对于接受结直肠癌转移治疗的患者，肝肿瘤控制的改善可能需要更高剂量的适形放射治疗和/或改善放射增敏。为了提高放射增敏，我们最近启动了一项临床试验，将 IAH 溴脱氧尿嘧啶（一种胸腺嘧啶类似物放射增敏剂）与适形高剂量放射治疗相结合。”
  • 1993 PMID 8391066 -- 原发性肝胆道癌的适形放射治疗和区域化疗治疗。（Robertson JM，J Clin Oncol. 1993 年 7 月；11（7）：1286-93。）
    • 26 例接受适形 RT 治疗的无转移原发性肝胆道癌患者（6 例弥漫性 HCC，11 例局灶性 HCC，9 例 CCA）（48-72.6 Gy @ 1.5/1.65 Gy/fx BID）+ 肝动脉内 FdUrd（见 1991 年 Lawrence 以下）
    • 毒性：2 例患者出现放射性肝炎，7 例患者出现 ≥ III 级毒性（5/7 例全肝 RT）
    • 结论：“这些发现表明，三维计划的局灶肝脏照射和 IAH FdUrd 可以对接受非弥漫性、无法手术切除的原发性肝胆道癌治疗的患者产生高而持久的应答率以及令人鼓舞的中位生存期。”
  • 1991 PMID 1847363 -- 涉及肝脏和肝门区的癌症的外束照射和肝动脉内氟脱氧尿嘧啶治疗。（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 年 3 月；20（3）：555-61。）
    • RT（30 Gy 全肝 @ 1.5 Gy/fx BID + 15/30 Gy 加量，具体取决于 DVH）+ 肝动脉内 FdUrd 作为放射增敏剂的 I/II 期试验；报告了 33 例患者
    • 20 例患者仅进行全肝照射，6 例患者进行 15 Gy 加量，7 例患者进行 30 Gy 加量
    • 毒性：GI 但 ≤ 2 级，2 例放射性肝炎
    • 应答：48%（14/29）患者的 CT 扫描显示客观应答
    • 结论：“这些数据表明，肝内恶性肿瘤的治疗可以遵循 DVH 分析正常肝脏的原则，以安全地给予可能具有肿瘤杀伤作用的辐射剂量，这些剂量远远高于预计对全肝可耐受的剂量。”

• 延世韩国 1993-97 PMID 10889387 -- 经导管动脉化疗栓塞失败的无法手术切除的肝细胞癌患者的局部放射治疗。（2000 成 J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 15 日；47（5）：1331-5。）
  • 前瞻性研究。27 例接受 TACE 失败的无法手术切除的 HCC 患者；平均肿瘤 7.2 厘米，接受适形 RT 治疗，平均剂量 51.8 Gy，每次照射 1.8 Gy
  • 应答：67% PR/CR，从 RT 开始的中位生存期为 14 个月
  • 毒性：急性 LFTs，血小板减少症，胃十二指肠溃疡/十二指肠炎
  • 结论: “在经TACE治疗失败的不可切除HCC患者中，局部放疗诱导了66.7%的显着肿瘤反应，3年存活率为21.4%，中位生存时间为14个月。毒性显著但可控。虽然我们不知道这种治疗是否有生存获益，但对这些患者的局部放疗似乎作为TACE失败的HCC的挽救方法是很有价值的。”

• 台湾 1993-96 PMID 10530500 -- 不可切除肝细胞癌的三维适形放疗的初步研究。（1999 郑SH，J Gastroenterol Hepatol. 1999 Oct;14(10):1025-33。）
  • 前瞻性研究。13名患者（9例仅3D-CRT，4例3D-CRT+TACE）
  • 肿瘤中位数15 cm（6-25cm）；剂量40-60 Gy；PR 58%
  • 结论: “我们的经验表明，HCC比传统预期更容易对放射治疗敏感。肿瘤和周围器官的三维重建有助于避免肝脏和邻近器官过度暴露于放疗，使其成为不可切除HCC更安全的治疗方式。”

• 延世韩国 1992-94 PMID 10030267 -- 不可切除肝细胞癌的经导管动脉化疗栓塞与局部放疗联合治疗。（1999 成J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Jan 15;43(2):393-7。）
  • 前瞻性研究。30例不可切除HCC患者。TACE + RT（平均44 Gy）
  • 2年存活率（反应）：33%（63%）
  • 毒性：短暂性LFTs，发热67%，血小板减少13%
  • 结论: “TACE与局部放疗联合治疗是可行且耐受的。它提供了63.3%的反应率，中位生存期为17个月。我们认为这种方案将成为不可切除HCC的一种新的有希望的治疗方式。”

• 延世韩国
  • 1988-91 PMID 7975734 -- 不可切除肝细胞癌的放疗与热疗联合治疗。（1994 成J，Yonsei Med J. 1994 Sep;35(3):252-9。）
    • 前瞻性研究。84例患者接受热疗约40°C+EBRT 30.6 Gy
    • 反应：40%的肿瘤体积缩小>50%；79%的患者症状改善
    • 中位生存期（2年OS）：6个月（20%）
    • 结论: “鉴于可接受的毒性和目前的生存率，进一步评估不可切除肝细胞癌的放疗与热疗联合治疗是必要的。”

• • 1988 PMID 1281042 -- 不可切除肝癌的外照射放疗与热疗联合治疗的II期临床试验。（1992 金BS，Cancer Chemother Pharmacol. 1992;31 Suppl:S119-27。）
    • II期临床试验。热疗+EBRT 30.6 Gy
    • 中位生存期：34%（部分反应为50%）。部分反应40%，腹痛缓解79%。
    • 结论: “虽然这项研究仍在继续，但迄今为止获得的结果表明，放疗与热疗联合治疗似乎对不可切除的肝细胞癌提供局部肿瘤控制和疼痛缓解是有效的，同时产生可接受的毒性水平。”

• 密歇根 PMID 2211241 -- 剂量体积直方图在肝内恶性肿瘤放射治疗中的应用。（1990 劳伦斯TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Oct;19(4):1041-7。）
  • 使用DVH确定要给予的剂量（如果>50%的肝脏可以排除，则为45 Gy；如果>75%的肝脏可以排除，则为60 Gy）的方案
  • 结论: “这些结果表明，当剂量处方以正常肝脏的剂量体积直方图为指导时，肝内肿瘤可以用高剂量放射治疗安全地治疗。”

EBRT治疗计划

• 密歇根 PMID 16095848 -- 评估定位误差对局部肝肿瘤治疗计划的影响。（2005 Balter JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(2):610-4。）
  • 8名患者在使用在线定位测量/调整的方案中。呼吸固定。
  • L-R变化：个体2.5-5.7 mm，群体4.2 mm
  • A-P变化：个体2.1-8.3 mm，群体4.1 mm
  • C-C变化：个体4.1-10.8 mm，群体7.0 mm
  • 最初的静态计划高估了接受高剂量照射的肝脏体积，由于定位误差，将一些区域移到了更低的剂量。

• 杜克 PMID 16317267 -- 肝细胞癌大体积肿瘤大小的回顾性临床病理学相关性：对立体定向放射治疗的意义。（2005 Kelsey CR，Am J Clin Oncol. 2005 Dec;28(6):576-80。）
  • 回顾性研究。18例患者，27个肿瘤。术前CT或MRI影像与大体积病理学比较
  • 影像学中位大小2.9厘米，病理学中位大小2.5厘米。81%的肿瘤影像学大小更大
  • 结论: “我们的研究表明，在大多数情况下（81%），CT或MRI影像高估了HCC的真实大体积病理学大小。19%的肿瘤在术前影像中看起来比最终病理学标本更小。在影像学肿瘤周围使用0.5或1.0厘米的边界进行的放射治疗，分别可以在93%和100%的病例中涵盖大体积病理学肿瘤。”

• 密歇根 PMID 15890602 -- 在IMRT优化中使用生物学参数（EUD和NTCP）治疗肝内肿瘤的益处。（2005 Thomas E，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):571-8。）
  • 15名患者最初使用3D-CRT计划，使用IMRT重新计划以最大化广义等效均匀剂量（gEUD）和NTCP
  • IMRT显着提高了最大gEUD，高等级提高了11 Gy，低等级提高了18 Gy，非重叠提高了10 Gy
  • 结论: “我们已经成功地将数学/生物模型直接用作优化过程中的成本函数，以产生IMRT计划，这些计划最大化gEUD，同时保持对肝内癌治疗的明确协议的遵守。对于PTV-器官-危及器官重叠和非重叠情况，IMRT都有能力提高PTV上可实现的最大剂量，用gEUD表示。使用多个非共面束在PTV-器官-危及器官重叠的情况下似乎比更少的束更有优势。当肝脏毒性是剂量限制因素时，当选择场排列以提供最短的跨肝路径长度时，最常获得高gEUD值。”

• 公主玛格丽特 ASTRO摘要 基于三相CT和钆增强MRI的肝肿瘤靶区定义的前瞻性比较研究（2005 Voroney JJ，ASTRO 2005 #2088）
  • 23名患者（CCA 4例，HCC 10例，肝转移瘤9例）在方案中；使用ABC/主动呼吸控制固定肝脏。最佳CT（HCA动脉期，CCA和转移瘤静脉期），最佳MRI T1钆增强
  • 平均GTV差异11cc（1-263）；CT GTV在3/7例转移瘤、4/4例CCA、6/11例HCA中更大
  • 结论: “MRI定义的GTV可能与CT定义的GTV有显著不同，这应该在高精度肝癌放射治疗中予以考虑。”

• 公主玛格丽特 PMID 14752735 -- 减少放射治疗中器官运动影响的干预措施。（2004 Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2004 Jan;14(1):76-80。）
  • 对1）改变呼吸模式和2）呼吸控制技术的回顾

• 密歇根 PMID 14630287 -- 器官运动对正常肝脏剂量的影响。（2003 Rosu M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Dec 1;57(5):1472-9。）
  • 重新计算了40名患者，以包含由于患者呼吸引起的定位误差和肝脏运动的影响
  • 在40/40例中，实际最小CTV剂量达到或超过了来自静态计划的PTV剂量（=>足够PTV）
  • 然而，在肝脏顶部和底部的肿瘤的NTCP中存在临床和统计学上的显著变化（范围从+12%到-12%）；对应于原始NTCP的剂量调整-4 Gy至+8 Gy
  • 结论: “虽然PTV概念可以确保足够的CTV覆盖，但如果没有包括患者相关的几何误差，则正常肝脏的剂量模型是不正确的。”

• 纪念 PMID 12573753 -- 肝肿瘤的呼吸门控：用于剂量升级。（2003 Wagman R，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Mar 1;55(3):659-68。）
  • 前瞻性研究。10例患者，177次治疗。对Varian实时定位监测器的评估
  • 门控使器官运动可重复减少，使GTV-to-PTV边界从2厘米减少到1厘米。计算剂量增加了7%-27%（中位数21%）
  • 结论: “肝肿瘤放射治疗的门控能够安全地减少肿瘤体积的边界，这反过来可以允许剂量升级。”

• 台湾 PMID 12694843 -- 肝细胞癌和放射性肝病患者的三维适形放疗和强度调制放射治疗的剂量学分析和比较。（2003 郑JC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 May 1;56(1):229-34。）
  • 回顾性研究。68例HCC患者中有12例出现RILD，并使用IMRT 5F步进式照射重新计划
  • 靶区覆盖率相当，IMRT在SC方面更好，肾脏和胃部相似。IMRT显着降低了NTCP（24%比37%，p=0.009），但显着提高了平均剂量（29.2比25.0 Gy，p=0.009）
  • 结论: “IMRT能够保持可接受的靶区覆盖率，并改善或至少维持HCC和先前诊断的3D-CRT后RILD患者的非肝脏器官保护。这种技术的真正影响尚不清楚，可能取决于该器官的具体体积效应。”

• 密歇根 PMID 11728702 -- 在肝脏放射治疗中使用主动呼吸控制（ABC）期间器官位置的可重复性。（2001 Dawson LA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Dec 1;51(5):1410-21。）
  • 结论: “对肝内癌患者使用ABC的放射治疗是可行的，使用ABC可以很好地重复肝脏位置的亚分数可重复性。然而，使用ABC的器官位置的亚分数可重复性表明，如果治疗边界小于自由呼吸所需的边界，则需要每天进行在线成像和重新定位。”

• PMID 2998178 -- 计算机断层扫描辅助的原发性肝肿瘤体积分析作为治疗反应的指标。（1985 Ettinger DS，Am J Clin Oncol. 1985 Oct;8(5):413-8。）
  • 33例患者的体积CT分析。
  • 结论: “尽管肝脏总体积变化很小，但肿瘤体积可能同时发生实质性变化。”

立体定向放射治疗

• 正在进行中： RTOG 04-38 (2005 年至今)
  • 剂量递增。35 Gy 至 50 Gy，分 10 次照射。

• 科罗拉多州；2009 年 PMID 19255321 -- “针对肝脏转移瘤的立体定向放射治疗的多机构 I/II 期试验。”(Rusthoven KR; J Clin Oncol 2009 年 4 月 1 日；27(10):1572-1578)
  • 针对 47 例患者的 63 个肝脏转移瘤进行的前瞻性 I/II 期试验。
  • 要求患者 (1) 病灶数不超过 3 个，且 (2) 最大病灶最大径小于 6 厘米。
  • 剂量从 I 期试验的 36Gy/3fx 递增到 60Gy/3fx，未出现 DLT
  • II 期试验剂量为 60Gy/3fx
  • 1 年和 2 年的局部控制率分别为 95% 和 92%
  • 小于 3 厘米的病灶局部控制率为 100%
  • 中位生存期为 20.5 个月
  • 结论：SBRT 可实现对肝脏转移瘤的优异 LC。对于经过精心选择的病理类型良好的患者，SBRT 可能能够实现长期的 DFS

• 鹿特丹（荷兰）
  • 2006 年 PMID 16982547 -- “针对原发性和转移性肝脏肿瘤的立体定向放射治疗：单机构 I-II 期研究。”(Mendez Romero A, Acta Oncol. 2006;45(7):831-7.)
    • I/II 期试验。25 例患者，45 个肝脏肿瘤（34 个转移瘤，11 个肝癌）。中位随访时间为 13 个月。RT 25/5 或 30/3 或 37.5/3。中位病灶大小为 3.2 厘米（0.5-7.2）
    • 结果：2 年局部控制率：82%
    • 毒性：3 例转移瘤患者为 3 级，1 例肝癌患者为 5 级（肝功能衰竭），1 例为迟发性毒性（门静脉高压）
  • 2007 年 PMID 17996394 -- “针对原发性和转移性肝脏肿瘤的立体定向放射治疗后的生活质量。”(Romero AM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 11 月 7 日 [Epub 在线提前出版])
    • QoL 作为次要终点。28 例患者。使用 EQ-5D、EQ-5D VAS 和 QLQ C-30 生活质量量表进行评估
    • 结果：SBRT 后无变化，有改善趋势
    • 结论：SBRT 的局部控制率高，生活质量无明显变化

• 罗切斯特，2006 年 PMID 17197128 -- “针对有限肝脏转移瘤的低分割立体定向放射治疗 (SBRT)。”(Katz AW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 12 月 28 日)
  • 前瞻性试验。69 例患者，174 个肝脏转移瘤，分别来自结肠 (20)、乳腺 (16)、胰腺 (9)、肺 (5)。中位随访时间为 14 个月
  • 中位病灶大小为 2.7 厘米（0.6-12.2）。SRT 中位剂量为 48 Gy，分 2-6 Gy/fx 照射。
  • 20 个月的 LC：基于肿瘤的 LC 为 57%。中位 OS 为 14 个月
  • 毒性：无 3 级及以上

• 多机构美国研究
  • 2006 年 PMID 16982549 -- “针对肝脏转移瘤的 SBRT 前瞻性 I/II 期试验的中期分析。”(Kavanagh BD, Acta Oncol. 2006;45(7):848-55.)
    • I/II 期试验。7 个机构。36 例患者，转移瘤分别来自肺 (10)、CRC (9)、乳腺 (4)、其他 (13)
    • 标准：直径小于 6 厘米，小于等于 3 个病灶，肝脏体积小于等于 700 立方厘米，小于等于 15 Gy。PTV = GTV + 5-10 毫米。RT 20Gy x3
    • 毒性：无 4 级，1 例 3 级
    • 18 个月局部控制率：93%
  • 2005 年 PMID 16029795 -- “针对肝脏转移瘤的立体定向放射治疗 (SBRT) I 期试验。”(Schefter TE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 8 月 1 日；62(5):1371-8.)
    • I 期试验。RT 12Gy x3，剂量递增至 20Gy x3。标准如上所述。
    • 无剂量限制性毒性。20Gy x3 成为 II 期试验的基础

• 公主玛格丽特医院，2006 年 PMID 16982550 -- “基于个体化图像引导等剂量 NTCP 的肝癌 SBRT。”(Dawson LA, Acta Oncol. 2006;45(7):856-64.)
  • I/II 期试验。79 例患者，分别患有肝癌 (33)、IHC (12) 或肝脏转移瘤 (34)。
  • RT：处方基于 NTCP，以保持给定的 RILD 风险，最大剂量为 60/6（中位剂量为 36.6/6）

• 维尔茨堡（德国）
  • 2006 年 PMID 16982548 -- “原发性肝癌和肝脏转移瘤的立体定向放射治疗。”(Wulf J, Acta Oncol. 2006;45(7):838-47.)
    • 前瞻性试验。39 例患者，51 个肝脏转移瘤和 5 例肝癌患者。RT 为“低剂量”（30/3、28/4）或“高剂量”（36/3、37.5/3、26/1）。中位随访时间为 15 个月
    • 局部控制率：1 年为 92%（低剂量为 86% 对比高剂量为 100%），2 年为 66%（低剂量为 58% 对比高剂量为 82%）
    • OS：1 年为 72%，2 年为 32%
    • 毒性：无严重毒性
  • 2001 年 PMID 11789403 -- “肺部和肝脏靶区的立体定向放射治疗”(Wulf J, Strahlenther Onkol. 2001 年 12 月；177(12):645-55.)
    • I 期试验。51 例患者（27 例肺部，24 例肝脏）。中位随访时间为 9 个月
    • 粗略局部控制率：肺部靶区为 85%，肝脏靶区为 83%
    • 1 年 OS：48%
    • 毒性：无急性 3-5 级；2 例迟发性毒性（3 级食管溃疡，5 级肺动脉出血）

• 奥胡斯，2006 年（丹麦）PMID 16982546 -- “针对直肠癌转移瘤的立体定向放射治疗的 II 期研究。”(Hoyer M, Acta Oncol. 2006;45(7):823-30.)
  • II 期试验。64 例患者，141 个 CRC 转移瘤，分别位于肝脏 (44)、肺 (12)、淋巴结 (3) 或其他 (5)。RT：15 Gy x3。中位随访时间为 4.3 年
  • 2 年 LC：基于肿瘤的 LC 为 86%，基于患者的 LC 为 63%。64 例患者中有 19 例未出现进展
  • OS：2 年为 38%；5 年为 13%
  • 副作用：1 例因肝功能衰竭死亡，1 例结肠穿孔，2 例十二指肠溃疡

• 斯坦福大学，2005 年 ASTRO 摘要“针对肝脏恶性肿瘤的 CyberKnife 立体定向放射外科的 I 期剂量递增研究”(Lieskovsky YC, ASTRO 2005 #2089)
  • I 期试验。6 例患者/7 个肿瘤（1 个 IH-CCA，7 个转移瘤）。肿瘤小于 5 厘米。治疗通过植入的定位标记物的运动跟踪进行
  • 剂量递增：3 个肿瘤采用 18 Gy，4 个肿瘤采用 22 Gy。未达到 MTD。毒性：1 例 1 级胃肠道毒性
  • 应答：4 例 PR
  • 结论: “迄今为止的结果表明，使用 CyberKnife 对肝脏肿瘤进行单次 18 Gy 和 22 Gy 照射是安全的。我们尚未在 22 Gy 剂量下达到 MTD。我们计划将剂量递增到 30 Gy。”

• 海德堡（德国）
  • 2004 年 PMID 15458194 -- “针对肝脏转移瘤的立体定向放射治疗：初始 I/II 期试验的更新。”(Herfarth KK, Front Radiat Ther Oncol. 2004;38:100-5.)
    • 无摘要
  • 2003 年 PMID 12957256 -- “立体定向单次剂量放射治疗肝脏肿瘤后多期 CT 评估肝脏局灶反应。”(Herfarth KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 10 月 1 日；57(2):444-51.)
    • 36 例患者的 131 次 CT 扫描
    • 应答：74% 的治疗后扫描显示在治疗过的肿瘤周围出现明显分界线状低密度区域，中位时间为 1.8 个月。随着随访时间延长，反应体积减少
    • 结论: “在立体定向单次剂量治疗后，肝脏会发生局灶性放射反应。随着随访时间延长，反应体积减少，并发生放射学外观改变。这种反应需要与肿瘤复发区分开来。”
  • 2001 年 PMID 11134209 -- “肝脏肿瘤的立体定向单次剂量放射治疗：I/II 期试验结果。”(Herfarth KK, J Clin Oncol. 2001 年 1 月 1 日；19(1):164-70.)
    • I/II 期试验。37 例患者，60 个肿瘤（4 个原发性，56 个转移瘤）。剂量递增从 14 Gy 到 26 Gy。
    • 毒性：无重大副作用
    • 肿瘤控制率：18 个月时为 81%（最大为 16 个月）；6 周时为 4 例 CR、28 例 PR、22 例 SD
    • 结论: “立体定向单次剂量放射治疗是一种可行的治疗方法，可用于治疗无法手术切除的单个肝脏转移瘤，具有局部肿瘤控制率高、发病率低的潜力。”
  • 2000 年 PMID 10661339 -- “颅外立体定向放射治疗：治疗肝脏转移瘤患者的定位精度。”(Herfarth KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 1 月 15 日；46(2):329-35.)
    • I/II 期试验。24 例肝脏转移瘤患者。通过腹部压力减少肝脏运动
    • 运动：膈肌 7 毫米（3-13），横向 1.8 毫米（0.3-5.0），前后 2.0 毫米（0.8-3.8），头脚方向小于 5 毫米。在 26 次中需要重新定位 16 次
    • 结论: “在肝脏转移瘤患者中，可以实现身体和靶区的较高定位精度。这允许对这些病灶进行高剂量局灶放射治疗。但是，应在治疗前直接进行对照 CT 扫描，以确认定位精度，并可能提示必要的校正。”

• 卡罗林斯卡学院（瑞典）
  • 2003 年 PMID 14571698 -- “针对肝切除术后复发的肝脏转移瘤的放射外科治疗。”(Gunven P, Hepatogastroenterology. 2003 年 9-10 月；50(53):1201-4.)
    • 回顾性研究。14/18 例肝切除术后复发，适合进行 RS 治疗（20 Gy x2 或 15 Gy x3）
    • 局部控制率为 100%，2 例 CR。仅在肝脏中发生 1 例复发。
    • 结论: “针对肝脏肿瘤的放射外科治疗值得进一步研究，并可能为部分肝脏肿瘤提供一种比手术切除更简便的选择，并具有长期生存的潜力。”
  • 1995 年 PMID 7576756 -- “使用加速器进行颅外立体定向高剂量分次放射治疗。前 31 例患者的临床经验。”(Blomgren H, Acta Oncol. 1995;34(6):861-70.)
    • 初步报告。31 例患者的 42 个肿瘤（肝脏、肺部、腹膜后）
    • CTV 平均为 78 立方厘米（2-622），PTV 剂量平均为 41 Gy（6-66）
    • 在随访期间（1.5-38）有 80% 的患者未出现进展

SBRT 治疗计划

• 密歇根州；2008 年 PMID 17855011 -- “基于计算机断层扫描门静脉灌注成像的放射治疗后的肝功能。”(Cao Y, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 1 月 1 日；70(1):154-60. Epub 2007 年 9 月 12 日.)
  • 动态 CT 基门静脉血流评估，放射治疗后。剂量为 45-84 Gy
  • 结果：1 个月时，无血流的肝脏体积范围为 0-39%；与吲哚青绿清除率呈显著相关性
  • 结论：肝脏对放射线的敏感性存在很大的个体差异。肝脏灌注成像可能是一个有用的指标，可用于个体化治疗

• 夏里特，2006（德国）PMID 16982554 -- "图像引导呼吸门控低分割立体定向放射治疗（H-SBRT）治疗肝癌和肺癌：初步经验。"（Wurm RE，Acta Oncol. 2006；45(7):881-9。）
  • 诺瓦利斯。肝癌和肺癌患者。
  • 放射治疗 8-11 次，剂量 74.8-79.2 Gy。平均每天标记偏差 4 毫米。
  • 结论：诺瓦利斯系统对于实时呼吸门控是准确有效的。

• 弗吉尼亚州
  • 2006 PMID 16904845 -- "螺旋式调强放射治疗中，肝脏体积和计划靶体积与剂量的关系，用于肝转移瘤的立体定向放射治疗。"（Baisden JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 10 月 1 日；66(2):620-5。）
    • HiArt TomoTherapy 系统剂量分析，剂量最高可达 20 Gy x3。
    • 开发最大耐受剂量的预测方程。
  • 2005 ASTRO 摘要 螺旋式调强放射治疗用于肝转移瘤的立体定向放射治疗：基于肿瘤大小和位置的潜在候选人推荐。（Baisden JM，ASTRO 2005，摘要 2095）
    • 在多个肝脏位置进行逆向治疗刺激，以确定可治疗的肿瘤大小和位置。肝脏分为左叶、右上叶、右下叶；对 GTV 进行 5 毫米径向扩展，以创建 PTV。3 次治疗中最小剂量为 60 Gy。
    • 结论："HiArt 螺旋式调强放射治疗系统能够执行满足特定靶点和正常器官约束条件的高剂量肝脏 SBRT。这项研究为可能适合基于 TomoTherapy 的肝脏 SBRT 的肝转移瘤患者提供了广泛的初始筛选资格标准。这些指南包括：对于左叶肿瘤，GTV 直径为 3 厘米，并且距离心脏至少 13 毫米，距离胃至少 8 毫米；对于右上叶肿瘤，GTV 直径为 5 厘米，并且距离心脏至少 13 毫米；对于右下叶肿瘤，GTV 直径为 5 厘米，并且距离小肠至少 8 毫米。"

• 奥胡斯，2005 PMID 16246744 -- 两种剂量计算方法在颅外立体定向放射治疗计划中的比较。（Traberg Hansen A，Radiother Oncol. 2005 年 10 月；77(1):96-8。）
  • 回顾性研究。18 例单发肺肿瘤患者，8 例单发肝肿瘤患者
  • 比较铅笔束卷积和塌缩锥束卷积方法。
  • 肝脏：CTV 剂量几乎完全相同。
  • 肺：CTV 平均剂量相差高达 20%。

间质放射治疗

• 俄亥俄州立大学 1989-02 ASTRO 摘要 接受碘-125 间质放射治疗的肝内恶性肿瘤患者长期随访（2005 年 Nag S，ASTRO 2005 #2086）
  • 回顾性研究。64 例患者（54 例转移性 CRC，2 例转移性非 CRC，4 例 CCA）接受永久性 BT 160 Gy 治疗；R1 59%，R2 41%；中位随访时间 13.2 年
  • 中位生存期（5 年 OS）：20 个月（5%）。对于小型植入物和没有先前的切除术的患者，生存期更高。
  • 局部控制（5 年）：中位时间 9 个月（22%）。
  • 结论："永久性 I-125 间质放射治疗是不可切除的肝内恶性肿瘤的安全有效的辅助治疗方法。它是一种简单的方法，其发病率和死亡率与单独的肝脏切除术相当。被认为是 I-125 间质放射治疗的良好候选人的患者包括那些接受小型植入物的患者，那些没有接受过肝脏切除术的患者，以及那些患有单发肝转移瘤的患者。"

• 柏林，德国
  • PMID 15050329 -- 肝脏恶性肿瘤的 CT 引导间质放射治疗，单独或与热消融联合使用：一种新技术的 I-II 期结果。（2004 年 Ricke J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 4 月 1 日；58(5):1496-505。）
    • II 期。37 例患者。21 例患者接受 CT 引导 HDR 单独治疗，16 例患者在 MRI 引导 LITT（激光诱导热疗）后接受 BT 治疗。如果肿瘤 >5 厘米，靠近 CBD 或主要血管，LITT 技术失败，则单独进行 BT 治疗。
    • 平均肿瘤大小为 4.6 厘米（2.5-11 厘米）；2 例患者出现严重并发症（肝功能衰竭，阻塞性黄疸）。
    • 局部控制：LITT+BT 73%，单独 BT 87%。
    • 结论："使用三维 CT 数据进行剂量测定的 CT 引导间质放射治疗，单独或与 LITT 联合使用是安全有效的。作为单独治疗方法的间质放射治疗与热肿瘤消融相比，显示出真正优势。"

• • PMID 15525748 -- 肝脏恶性肿瘤：对于热消融不利病灶患者的 CT 引导间质放射治疗。（2004 年 Ricke J，J Vasc Interv Radiol. 2004 年 11 月；15(11):1279-86。）
    • II 期。20 例患者（19 例肝转移瘤，1 例胆管癌）接受 CT 引导 HDR 治疗。A 组（n=11，肝肿瘤 >5 厘米），B 组（n=9，肝肿瘤 <5 厘米，靠近门静脉）。平均剂量为 17 Gy（12-25 Gy）。中位随访时间为 13 个月。
    • 2 例患者（10%）出现严重副作用：肿瘤水肿引起的阻塞性黄疸，腹腔内出血。肝功能检查指标经常升高，但没有临床症状。
    • 1 年局部肿瘤控制率：A 组 40%，B 组 71%。CT 引导 HDR 重新治疗后，总体控制率为 93%。
    • 结论："基于个体剂量计划和 3D CT 数据集的 CT 引导间质放射治疗，在大型肝脏恶性肿瘤以及靠近门静脉的肿瘤中显示出令人鼓舞的结果。"

微球治疗

两种使用 ⁹⁰钇微球的产品

• TheraSpheres (维基百科词条; MDS Nordion) - 与 Y-90 结合的玻璃微球
• SIR-Spheres (Sirtex) - 含有 Y-90 的树脂基质

Y-90 特征：纯 β 射线发射体，平均能量 0.94 MeV，组织穿透深度 2.5 毫米，最大射程 1.1 厘米。半衰期 64.2 小时。

• REBOC 建议（放射栓塞间质放射治疗肿瘤联合会）
  • 2007 - PMID 17448867 — 使用钇-90 微球间质放射治疗的肝脏恶性肿瘤放射栓塞建议：放射栓塞间质放射治疗肿瘤联合会的共识小组报告。（Kennedy A，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 5 月 1 日；68(1):13-23。）

• SIRFLOX 试验（2006-2013）-- mFOLFOX6 与 mFOLFOX6 + SIRT
  • 随机对照研究。530 例患者。化疗 naive 转移性结直肠癌，伴有肝转移瘤，有无局限性肝外转移瘤。
  • PMID 26903575 -- "SIRFLOX：比较一线 mFOLFOX6（有无贝伐单抗）与 mFOLFOX6（有无贝伐单抗）加选择性内放射治疗的转移性结直肠癌患者随机 III 期试验。"（van Hazel GA，J Clin Oncol. 2016 年 2 月 22 日。pii: JCO661181。[提前发表]）
    • 结果：任何部位疾病控制的中位 PFS 为 10.2，SIRT 为 10.7（无显著差异）。肝脏中位 PFS 为 12.6 vs 20.5 个月（有显著差异）。
    • 毒性：3 级及以上毒性发生率为 73% vs 85%。
    • 结论：在 FOLFOX 中添加 SIRT 并没有改善任何部位的 PFS，但显著延缓了肝脏的疾病进展。