放射肿瘤学/姑息治疗/脑转移/全脑放疗

全脑放射治疗

概述

• RTOG 6901 后，30 Gy 分 10 次照射被认为是标准治疗方法
• 最常用于姑息治疗，通常定义为 CT 评估的客观肿瘤反应或类固醇剂量减少
  • 玛格丽特公主医院，2001 - PMID 11578731 — "脑转移的放射治疗：定义姑息反应。" Bezjak A 等人。放射治疗肿瘤学。2001 年 10 月；61(1)：71-6。
    • 旨在使用症状性脑转移患者的体能状态来确定姑息反应。
• 中位生存期 4-7 个月
• 全脑放疗的常规使用现在存在争议，因为化疗和立体定向放射手术（SRS）提供了适度的益处，并且神经系统后遗症更少。用放疗前的神经系统后遗症的新测量方法表明，可能是肿瘤而不是放疗导致了之前认为是由放疗引起的并发症（参见小细胞肺癌的 PCI）。

历史

长期以来一直在进行姑息性全脑放射治疗 。

激素 +/- 放射治疗

• ECOG -- 泼尼松 +/- 全脑放疗
  • 随机化。48 例患者。脑转移（通过放射性同位素脑扫描、脑电图、超声心动图、脑血管造影或脑脊液研究）以及组织学证实的癌症。未考虑颅外疾病状况。组 1）泼尼松 40 mg 一天一次，连续 4 周，然后 30 mg 一天一次，直至疾病进展，与组 2）泼尼松 40 mg 一天一次 + 全脑放疗 4000 r，持续 22-29 天。最后，进一步随机分配到 +/- 泼尼松 30 mg 每天。由于成像不可靠，因此使用临床标准
  • 1971 PMID 5541678 -- "用放射治疗和皮质类固醇治疗脑转移。" (Horton J, Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1971 年 2 月；111(2)：334-6.)
    • 结果：临床“缓解”泼尼松 63% 对比 泼尼松 + 放疗 61%；缓解持续时间 5 周对比 11 周（范围广泛）；中位 OS 10 周对比 14 周
    • 毒性：脱发
    • 结论：放疗和泼尼松的联合应用仅比单独使用泼尼松略有优势

• MRC -- 地塞米松 +/- 全脑放疗
  • 随机化。538 例患者。纳入了不适合立体定向放射治疗或手术的脑转移患者，以及“临床医生或患者对全脑放疗潜在益处存在疑虑”的患者。60% 的患者 KPS < 80。组 1）地塞米松 + 全脑放疗 20/4 对比 组 2）单独地塞米松。
  • 2016 PMID 27604504 -- "地塞米松和支持性治疗与全脑放射治疗相比，用于治疗不适合切除或立体定向放射治疗的非小细胞肺癌脑转移患者（QUARTZ）：来自 3 期非劣效性随机对照试验的结果。" (Mulvenna P, Lancet. 2016 年 10 月 22 日；388(10055)：2004-2014.)
    • 结果：QALY（生活质量调整年）地塞米松 + 全脑放疗 46.4 天对比 地塞米松 41.7 天（差异 4.7 天，远在 90% CI 内）。总体生活质量或地塞米松使用量无差异。
    • 毒性：地塞米松 + 全脑放疗组出现更多嗜睡、脱发、恶心和头皮干燥或瘙痒。
    • 结论：在本组患者中，全脑放疗在总体生存率、生活质量或地塞米松需求减少方面没有优势。

剂量和分次研究

• 尽管有大量研究测试了多种剂量和分次组合，但结果仍然与 RTOG 6901 建立的 30/10 相同（而且很差）
• 已尝试的代表性方案：10/1、12/2、20/5、30/6、30/10、35/15、18/3 + 18/3 分割、37.5/15、40/15、50/20、50/23、54/34 BID

• 澳大利亚科加拉 -- 40/20 BID 对比 20/4 QD
  • 随机化。113 例患者，脑转移，颅外疾病稳定或缺失，ECOG < 3。手术切除 36%。组 1）40/20 BID 对比 组 2）20/4。主要结局是颅内控制和生活质量。
  • 2009 PMID 19836153 -- "全脑放射治疗的随机比较，20 Gy 分 4 次每天照射对比 40 Gy 分 20 次两次每天照射，用于治疗脑转移。" (Graham PH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 10 月 14 日。[提前出版])
    • 结果：中位 OS 40 Gy 6.1 个月对比 20 Gy 6.6 个月（NS）。颅内进展 44% 对比 64%（SS）。中位 CNS 进展时间 9 个月对比 5 个月（SS）。挽救放疗/手术 4% 对比 21%（SS）。CNS 死亡 32% 对比 52%（SS）
    • 毒性：最小。生活质量在 20 Gy 组中比 40 Gy 组在临床上有所改善，但（NS）。
    • 结论：40/20 BID 比 20/4 QD 的颅内控制更好；对于预后较好的患者应该考虑。

• RTOG 9104，1997 年（1991-1995） - PMID 9336134 — "加速超分次与标准分次的 III 期随机对照研究，用于治疗未切除的脑转移患者：放射治疗肿瘤学组（RTOG）9104 的报告。" Murray KJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 10 月 1 日；39(3)：571-4。
  • 比较了加速超分次（AH）54.4 Gy BID（1.6 Gy/fx）与加速分次（AF）30 Gy 分 10 次照射，用于治疗未切除的脑转移患者。所有患者的 KPS > 70（RPA I 类和 II 类）。AH 方案包括全脑 10 天 32 Gy，以及每个肿瘤 22.4 Gy 的加强照射。
  • 两个组的生存率相当（中位生存率 4.5 个月）。对于单发转移患者，两个组的生存率无差异。

• 1996 年英国皇家放射学会（英国）（1990-93） - PMID 8934050 — "英国皇家放射学会比较两种不同放射治疗方案治疗脑转移的最终结果。" Priestman TJ 等人。Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996；8(5)：308-15。
  • 533 例患者。30 Gy 分 10 次照射对比 12 Gy 分 2 次照射（2 天内完成）。
  • 中位生存率 84 天（10 次照射）对比 77 天（2 次照射），差异仅限于预后较好的患者组。

• RTOG 8905 1989-1993 PMID 7673021 -- "放射治疗和溴脱氧尿嘧啶与单独放射治疗用于治疗脑转移的随机比较结果：RTOG 89-05 试验报告。" (Phillips TL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 9 月 30 日；33(2)：339-48.)
  • 随机化。72 例患者接受放疗 37.5/15 或放疗 37.5/15 + BrdU，持续 3 周
  • 结果相当（中位生存率 6.1 个月、4.3 个月）

• RTOG 8528 1986-1989
  • PMID 8435812 — "使用加速超分次放射治疗，总剂量为 54.4 戈瑞或更高，未切除的单发脑转移患者的生存期延长。放射治疗肿瘤学组 85-28 的结果。" (Epstein BE 等人。癌症。1993 年 2 月 15 日；71(4)：1362-7.)
  • PMID 8330997 — "加速分次脑转移 I/II 期临床试验 RTOG 85-28。 (Sause WT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 7 月 15 日；26(4)：653-7.)
  • I/II 期剂量递增，加速超分次 XRT 用于治疗未切除的单发脑转移。剂量为 32 Gy BID（1.6 Gy/fx）加上逐渐递增的剂量加强照射，总剂量为 48-70.4 Gy。控制原发肿瘤。
  • 剂量 > 54 Gy，生存率显着提高
  • 注意：这些结果在 RTOG 91-04 的随机对照试验中未得到验证

• 1993 年法国居里研究所 1993 - PMID 7681997 — "比较两种放射治疗方案在脑转移姑息治疗中的随机对照临床试验结果。" Haie-Meder C 等人。放射治疗肿瘤学。1993 年 2 月；26(2)：111-6。
  • 216 例患者。18 Gy 分 3 次照射（3 天内完成），6 Gy/fx，对比相同的方案加上一个月后的第二次治疗，第二次治疗要么是相同的方案，要么是 25 Gy/10 次照射（总剂量为 36 Gy-43 Gy）。
  • 生存率无差异。

• RTOG 7916 1979-1983 - PMID 1993631 — "评价米索尼达唑与放疗联合治疗脑转移患者的 III 期随机对照方案（RTOG-7916）。" Komarnickly LT 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 年 1 月；20(1)：53-8。
  • 859 例患者。随机分配到 2 种分次方案（30 Gy/10 次照射对比 30 Gy/6 次照射，3 周内完成），以及是否使用米索尼达唑。
  • 所有组的生存率无差异。脑衰竭是 1/3 患者死亡的原因。

• 英国皇家马斯登医院，1990 - PMID 2116386 — "范围和局部管理对脑转移放射治疗结果的影响。" Hoskin PJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 年 7 月；19(1)：111-5。
  • 回顾性研究。在接受全脑放疗（35 Gy 分 15 次照射）的 164 例患者中，50 例患者额外接受了 15 Gy/8 次照射的加强照射。总体生存率或神经死亡率无差异。

• RTOG 7606 1976-1979 PMID 6171553 -- "在有利患者群体中对脑转移进行姑息治疗：放射治疗肿瘤学组的随机对照临床试验。" (Kurtz JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981 年 7 月；7(7)：891-5.)
  • 随机化。255 例患者，根据前期试验（受控原发肿瘤且无颅外转移）预后良好，接受 30/10 或 50/20 治疗。
  • 结果相当（中位生存期分别为 4.5 个月和 4.2 个月）。

• RTOG 6901 和 7361；超快速 1971-1976 PMID 6174490 — "超快速高剂量照射方案用于脑转移瘤姑息治疗：放射治疗肿瘤学组首个两项研究的最终结果。"（Borgelt B，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981 年 12 月；7(12):1633-8。）
  • 来自这两项研究的 59 例患者接受了 10/1 或 12/2 治疗。
  • 结果相当（中位生存期分别为 3.7 个月和 3.2 个月）；比前期试验更差（4 周 vs. 10 周）。

• RTOG 6901 和 7361
  • 这两项试验通常被视为一体。随机化至 5 种不同的剂量方案。
  • RTOG 6901 (1971-1973) - 910 例患者。30/10、30/15、40/15、40/20
  • RTOG 7361 (1973-1976) - 902 例患者。20/5、30/10、40/15
  • PMID 6154024 — "脑转移瘤姑息治疗：放射治疗肿瘤学组首个两项研究的最终结果。"（Borgelt B 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 年 1 月；6(1):1-9。）
    • 6901：（30/10、30/15、40/15、40/20） - 中位生存期分别为 21 周、18 周、18 周和 16 周，或 4.8 个月、4.1 个月、4.1 个月和 3.6 个月。
    • 7361：（20/5、30/10、40/15） - 中位生存期分别为 15 周、15 周和 18 周，或 3.4 个月、3.4 个月和 3.6 个月。
    • 结果相当。较短的方案（30/10 或 20/5）在姑息治疗方面与较长的方案一样有效。将 30/10 确立为标准治疗。
  • PMID 6169424 -- "预后良好的患者脑转移瘤姑息治疗的放射方案等效性。"（Gelber RD，Cancer. 1981 年 10 月 15 日；48(8):1749-53。）
    • 预后良好的患者子集，n=561（无软组织转移的乳腺癌，原发灶缺失或无脑外转移的肺癌，或无脑外转移的其他癌种）。
    • 预后良好的患者中位生存期为 28 周 vs. 11 周。至神经进展或死亡的中位时间：21 周（乳腺癌）、13 周（肺癌）、15 周（其他癌种）。最后随访时无神经进展的比例：41%、46%、33%。在此子集中未发现更高剂量有明显益处。
    • 没有证据表明在预后良好的患者子集中更高剂量具有优越的姑息治疗效果。

辅助全脑放射治疗

手术切除后全脑放射治疗

• 参见： 手术 +/- 全脑放射治疗

立体定向放射外科后全脑放射治疗

• 参见： 立体定向放射外科 +/- 全脑放射治疗

化疗联合放疗

替莫唑胺

• 兰州，中国；2010 年 PMID 19881333 -- "替莫唑胺联合全脑照射治疗脑转移瘤：荟萃分析。"（刘荣，Anticancer Drugs. 2010 年 1 月；21(1):120-8。）
  • 荟萃分析。4 项试验，280 例患者。全脑放射治疗 vs. 全脑放射治疗 + 替莫唑胺
  • 结果：全脑放射治疗 + TMZ 在客观缓解率、部分缓解率、稳定病变和进展病变方面优于全脑放射治疗。
  • 毒性：全脑放射治疗 + TMZ 在 3 级胃肠道毒性和骨髓抑制方面更严重。
  • 结论：联合治疗可能适度提高缓解率，但会增加毒性。

沙利度胺

• RTOG 0118 (2002-2004)
  • 随机化。因非优越性提前结束。目标招募 332 例患者，实际招募 183 例患者。颅外疾病导致的多个（>3）、较大（>4 厘米）或中脑转移瘤，PS 0-1。方案 1）全脑放射治疗 37.5/15 vs. 方案 2）全脑放射治疗 37.5/15 + 沙利度胺
  • 2007 年 PMID 18164847 -- "常规放射治疗联合沙利度胺与单纯常规放射治疗治疗多发性脑转移瘤的 III 期研究（RTOG 0118）。"（Knisely JP，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 12 月 28 日 [Epub 提前发表]）
    • 结果：两组的中位总生存期均为 3.9 个月。
    • 毒性：由于毒性原因，48% 的患者停止使用沙利度胺。
    • 结论：沙利度胺没有生存益处；毒性显著。
  • 2007 年 PMID 18164829 -- "放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 0118 试验中接受全脑放射治疗联合或不联合沙利度胺的患者生活质量和神经认知功能的前瞻性评估。"（Corn BW，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 12 月 28 日 [Epub 提前发表]）
    • 使用 Spitzer 生活质量指数 (SQLI) 和简易精神状态检查 (MMSE) 评估生活质量结果。
    • 结果：基线 SQLI 预测生存；两组患者神经认知功能均出现缓慢稳定下降，但 SQLI 保持稳定。
    • 结论：可以对生活质量和神经心理学测试进行前瞻性评估。

莫替沙芬钆

• 威斯康星州；2003 年 PMID 12829672 -- "莫替沙芬钆联合全脑放射治疗脑转移瘤患者的生存和神经功能结果：一项随机对照试验。"（Mehta MP，J Clin Oncol. 2003 年 7 月 1 日；21(13):2529-36。）
  • 随机化。401 例患者（251 例非小细胞肺癌）。方案 1）30 Gy 全脑放射治疗 vs. 方案 2）同时应用 MGd 5mg/kg/d
  • 结果：生存率（4.9 个月 vs. 5.2 个月，NS）或至神经进展时间（9.5 个月 vs. 8.3 个月，NS）无差异。非小细胞肺癌患者的神经进展有所改善。
  • 结论：无益处，可能除了非小细胞肺癌脑转移瘤。

托泊替康

• 德国 -- 全脑放射治疗 vs. 全脑放射治疗 + 托泊替康
  • 随机化。因招募缓慢提前结束。96/320 例小细胞肺癌或非小细胞肺癌患者，伴有脑转移瘤。方案 1）全脑放射治疗 40/20 vs. 方案 2）全脑放射治疗 40/20 + 托泊替康 0.4 mg/m2
  • 2009 年 PMID 19127261 -- "托泊替康联合全脑放射治疗肺癌脑转移患者的 III 期研究。"（Neuhaus T，Br J Cancer. 2009 年 1 月 27 日；100(2):291-7. Epub 2009 年 1 月 6 日。）中位随访 2.8 年
    • 结果：LR 或 PFS 无差异。
    • 结论：托泊替康联合治疗肺癌患者没有明显优势，但样本量过小。

• 科隆；2007 年（德国）（1999-2001 年）PMID 17379446 -- "托泊替康联合放疗治疗实体瘤脑转移患者的 I/II 期研究。"（Hedde JP，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 7 月 1 日；68(3):839-44。）
  • I/II 期。75 例患者。全脑放射治疗 40/20 + 托泊替康 0.2 mg/m2/d 至 0.5 mg/m2/d，在放疗后 2 小时内给予。
  • 结果：缓解率 72%；缓解者中位总生存期分别为 4.2 个月和 7.5 个月。
  • 毒性：托泊替康 MTD 0.4 mg/m2/d；3-4 级毒性 20%。
  • 结论：建议进行 III 期研究。

溴脱氧尿嘧啶核苷

• RTOG 89-05；1995 年 (1989-93) - PMID 7673021 — "放射治疗联合溴脱氧尿嘧啶核苷与单纯放射治疗治疗脑转移瘤的随机对照研究结果：RTOG 89-05 试验报告。"Phillips TL 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 9 月 30 日；33(2):339-48。
  • 随机化。72 例患者，KPS >= 70，原发灶缺失、受控或正在接受放疗；无其他转移瘤。全脑放射治疗 37.5/15 +/- 溴脱氧尿嘧啶核苷 (BrdUrd)
  • 结果：单纯放疗的中位总生存期为 6.1 个月 vs. 放疗 + BrdUrd 为 4.3 个月 (NS)
  • 结论：BrdUrd 无益处。