放射肿瘤学/视网膜母细胞瘤
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- 儿童最常见的原发性眼部恶性肿瘤；约占儿科恶性肿瘤的 4%
- 发病率 1/20,000
- 美国每年约有 250 例
- 发展中国家发病率更高
- 双侧疾病 20-30%
- 10% 的患者有家族史；90% 是散发性（其中 20-30% 是双侧的，因此是遗传性的）
- 总体而言，40% 的患者患有遗传性视网膜母细胞瘤，60% 的患者患有散发性视网膜母细胞瘤
- 双侧诊断的平均年龄为 1 岁；单侧为 2 岁
- 罕见情况下，患有双侧视网膜母细胞瘤的患者也会发生中线神经母细胞瘤。该综合征被称为“三侧视网膜母细胞瘤”（第三种肿瘤的 75% 是 松果体母细胞瘤）
- 遗传形式以常染色体显性方式遗传
- 临床表现
- 白瞳症（瞳孔中的白色反光）：最初不稳定，在某些角度/光照条件下可见，可能在闪光照相中看到
- 斜视
- 还有虹膜红斑、脓性积液、血性积液、眶蜂窝织炎和眼球突出
- 一些儿童可能没有症状
- 清醒检查，注意视力、眼球运动、瞳孔检查、裂隙灯检查和间接检眼镜检查
- 全身麻醉下眼底检查：血管血管样扩张的白色肿瘤
- 病变的单侧或双侧性质
- 肿瘤数量
- 视网膜中的位置（后极、前视网膜）以及与视神经和黄斑的解剖关系
- 肿瘤大小（直径、厚度）
- 视网膜下积液和肿瘤种子
- 玻璃体播散（局限性与弥漫性）
- 眼部超声检查：A 型显示来自钙沉积物的强烈反射。B 型显示不均匀的声学密度，肿瘤内有高反射的内部回声，眶部模式衰减
- 鉴别诊断包括 Coats 病、视网膜脱离、早产儿视网膜病变、持续性增生性原发性玻璃体
- MRI：评估局部向视神经、前房和眶脂肪的扩展。在 T1 上稍稍高信号，在 T2 上低信号。也用于排除三侧视网膜母细胞瘤
- CT：密度高于玻璃体，90% 的病例中钙化，碘造影剂注射后中等程度增强。但是，由于电离辐射，特别是对于遗传性病例，应尽量减少
- 如果患者需要摘除眼球，则考虑进行全身分期，包括脑脊液细胞学检查、骨髓细胞学检查和脊柱 MRI
- 应考虑进行基因检测
- 第一个证明基因病因的疾病（Knudson，1971 年 - 双重打击假说）
- 位于 13q14 上的 Rb 基因是 G1/S 检查点 的一部分。它也是视网膜祖细胞从细胞周期中适当退出和杆状体发育所必需的
- 已报道了超过 900 种 Rb 基因突变，其中许多位于与 E2F 的结合域
- 然而，肿瘤发生的发生还需要其他分子事件；n-myc 在约 10% 的病例中扩增
- 鉴于发展中国家患病率较高，HPV（人乳头瘤病毒，通过 E7）可能起作用
- 神经上皮起源
- 肿瘤细胞形成 Flexner-Wintersteiner 玫瑰花结
- 历史上，视网膜母细胞瘤被分为眼内和眼外疾病
- 眼内视网膜母细胞瘤采用 Reese-Ellsworth 分期进行分类，该分期基于在 EBRT 后保留眼球的可能性。然而，在涉及初始化疗的策略中，它没有很好的预测能力
- 国际分类系统于 2003 年制定，旨在预测对化疗和局部巩固治疗的反应结果，并在 COG 协议中使用
Reese Ellsworth 分期
- Ia 期 - 单发，<4 个视盘直径，位于赤道或赤道后
- Ib 期 - 多发，<4 个视盘直径，位于赤道或赤道后
- IIa 期 - 单发，4-10 个视盘直径，位于赤道或赤道后
- IIb 期 - 多发，4-10 个视盘直径，位于赤道或赤道后
- IIIa 期 - 赤道前
- IIIb 期 - 赤道后单发肿瘤 >10 个视盘直径
- IVa 期 - 多发肿瘤，部分 >10 个视盘直径
- IVb 期 - 锯齿状缘（视网膜与睫状体的锯齿状连接）前
- Va 期 - 大块肿瘤，>50% 的视网膜
- Vb 期 - 玻璃体播散
国际分类系统
| 组别 | 特征 |
|---|---|
| A 组 (小) |
<= 3 毫米高度，>= 3 毫米远离黄斑，>= 1.5 毫米远离视神经 |
| B 组 (中等) |
>3 毫米高度，清晰的视网膜下积液 <= 3 毫米远离肿瘤边缘 |
| C 组 (局限性中等) |
局限性玻璃体播散（C1）、视网膜下播散 <= 3 毫米远离肿瘤边缘（C2），或两者兼而有之（C3） |
| D 组 (弥漫性大) |
弥漫性玻璃体播散（D1）或视网膜下播散 >3 毫米远离肿瘤边缘（D2），或两者兼而有之（D3）。视网膜下积液 >3 毫米远离肿瘤边缘 |
| E 组 (晚期) |
无视力潜力，或存在以下情况之一：肿瘤位于前节段、肿瘤位于睫状体、新生血管性青光眼、玻璃体出血、眼球萎缩、眶蜂窝织炎样表现、视神经受累、神经影像检查显示眼外病变 |
- 对于小的局限性肿瘤，历史上采用摘除眼球或 EBRT。由于严重的晚期毒性和继发肿瘤的风险，EBRT 的使用近年来有所下降。现在，化疗和局部治疗，如热疗、光凝、冷冻治疗和贴片近距离放射治疗的使用越来越多
- 对于广泛的单侧病变，摘除眼球或根治性放疗是主要方法
- 摘除眼球后辅助治疗的适应症存在争议，但可能包括筛板后视神经受累作为独立发现；后部葡萄膜受累（包括脉络膜受累）；任何程度的脉络膜和视神经伴随受累；视神经受累（通过巩膜）作为独立发现；巩膜受累；前房播散；睫状体浸润；虹膜浸润
- COG 正在进行一项关于辅助性卡铂、依托泊苷和长春碱 x 6 个周期的研究，该研究针对摘除眼球后被认为“高危”的患者（ARET0332），符合以下高危标准
- 大量脉络膜替代，定义为后部葡萄膜受累等级 IIC 和 IID
- 任何后部葡萄膜受累伴随任何视神经受累（视神经头、筛板前和筛板后（注意：需要后部葡萄膜受累和视神经受累））
- 对于双侧疾病，已提出保守方法，但取决于病变的大小、数量和位置
- 可以考虑化学减量，摘除“较差”的眼睛，对“较好”的眼睛进行局部治疗
- 患有眼外视网膜母细胞瘤的患者预后不良，尽管 COG 正在探索高剂量化疗与干细胞挽救
- 基于加州大学旧金山分校方案的治疗指南（PMID 19477707，2009）
- A 组：仅局部治疗（激光、冷冻治疗、热疗、近距离放射治疗）
- B 组：长春碱 + 卡铂，最多 6 个周期；局部治疗，2-6 个周期
- C 组：长春碱 + 卡铂 + 依托泊苷，最多 6 个周期；局部治疗
- D 组：与 C 相同。EBRT
- E 组：摘除眼球。预防性 3 种药物联合化疗
- 历史上被用作在某些患者中避免摘除眼球的治疗选择
- 目标是整个视网膜，向前延伸至锯齿状缘
- 最初，使用“D 形”照射野
- 或者，可以使用具有前部和侧部区域的楔形对
- 为了更好地保护晶状体，可以添加前部晶状体阻挡体
- 早期病灶的局部控制率 >75%
- 然而，长期毒性很显著。特别是，眼眶骨骼生长迟缓和长期美容效果差成为问题
- 眼眶骨骼生长中心位于缝隙处，侧壁为额颧缝，内壁为额颌缝，眼眶底部为颧颌缝
- 此外，对于患有遗传性视网膜母细胞瘤的患者，50 岁时发生第二癌的风险高达 51%
- 目前正在努力避免在初级治疗中使用 EBRT，只将其用于挽救治疗
- 两项剂量学研究表明，在不适合进行局灶治疗的情况下，质子治疗在剂量学方面可能优于光子 EBRT
- MSKCC，1996 (1979-84) - PMID 8641925 -- "外束放射治疗和视网膜母细胞瘤：两种技术的长期结果比较。" Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 35(1):45-51
- 123 例患者，1979-91 年，接受初级 EBRT 治疗（较大病灶尺寸，2.5 Gy，1984 年前使用），XRT 范围为 38-50 Gy
- 该系列比较了一种改良的侧束技术和一种前部晶状体保护技术；I-III 组肿瘤的局部控制似乎在使用改良的侧束技术时有所改善（5 年时为 84% 对 38%）
- Hahnemann，1996 (1980-1991) - PMID 8641908 -- "视网膜母细胞瘤的外束放射治疗：结果、失败模式和治疗指南建议。" Int J Radiat Oncol, Biol, Phys. 1996; 35(1):125-32
- 27 例患者，34 只眼睛，RE I-V 组接受确定的 EBRT 治疗（中位数为 45 Gy）
- RE I-II 组的局部控制率为 78.5%，RE III-V 组为 20%；EBRT 似乎无法阻止临床未受累视网膜出现新的肿瘤。
- 圣裘德儿童研究医院，1969 PMID 5822720 Cassady、Ellsworth 等人。"视网膜母细胞瘤的放射治疗。230 例病例分析。" Radiology. 1969; 93(2):405-9
- 230 例患者，美国最大规模的接受 EBRT 治疗的视网膜母细胞瘤患者系列。每周 3 次，每次 3.3-4.0 Gy。
- RE I-II 组的局部控制率为 73%，RE III-V 组为 20%。
- 当剂量为 32.5-35 Gy 时，与 40-45 Gy 相比，局部肿瘤控制没有显著差异。
- 贴片近距离放射治疗于 1931 年采用氡种子引入
- 美国通常使用 I-125，欧洲使用 Ru-106
- 对于 Ru-106 贴片，由于剂量下降速度更快，肿瘤深度应小于 5 毫米
碘-125
- 托马斯杰斐逊大学
- 挽救治疗；2006 (1994-2005) PMID 16949158 -- "碘 125 贴片放射治疗作为 84 例视网膜母细胞瘤在化学减量后复发后的挽救治疗。" (Shields CL, Ophthalmology. 2006 年 11 月；113(11):2087-92. Epub 2006 年 9 月 1 日.)
- 回顾性研究。64 例患者 71 只眼睛的 84 例肿瘤，化学减量后出现实体复发（长春新碱、依托泊苷、卡铂 × 6 个周期 + 热疗或冷冻治疗）。I-125 贴片，剂量为肿瘤表面 + 2 毫米边缘的 40 Gy。平均厚度为 4 毫米。中央凹平均剂量为 45 Gy，视神经盘为 22 Gy。30% 患者此前接受过 EBRT。中位随访时间为 4 年
- 结果：化学减量后的局部控制率为 95%，化学减量 + EBRT 后为 100%
- 毒性：增殖性视网膜病变 17%，黄斑病变 24%，化学减量导致的白内障 19% 对化学减量 + EBRT 导致的白内障 42%，虹膜新生血管形成 8%
- 结论：I-125 贴片近距离放射治疗可提供出色的肿瘤控制效果；应预期出现并发症
- 2001 (1976-1999) PMID 11713089 -- "视网膜母细胞瘤的贴片放射治疗：208 例肿瘤的长期肿瘤控制和治疗并发症。" Ophthalmology. 2001; 108(11):2116-21.
- 回顾性研究。141 名儿童接受贴片近距离放射治疗；71% 患者接受过先前治疗（化疗、EBRT、冷冻治疗、光凝等）；35% 患者此前治疗失败
- 结果：5 年局部控制率为 79%，初级治疗为 88%
- 毒性：5 年时为 27% 非增殖性视网膜病变，15% 增殖性视网膜病变，31% 白内障，0% 巩膜坏死
- 结论：良好的肿瘤控制效果，尤其是对于那些先前治疗失败的患者
- 挽救治疗；2006 (1994-2005) PMID 16949158 -- "碘 125 贴片放射治疗作为 84 例视网膜母细胞瘤在化学减量后复发后的挽救治疗。" (Shields CL, Ophthalmology. 2006 年 11 月；113(11):2087-92. Epub 2006 年 9 月 1 日.)
- 开普敦大学；2002 PMID 12459368. "视网膜母细胞瘤的眼球摘除后眼眶：用 125I 近距离放射治疗。" Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(5):1446-54
- 1983-2000 年间 57 例病例，接受眼球摘除后近距离放射治疗；34 Gy（其中 30 例病例还接受过化疗）；21 例病例出现 + 边缘、巩膜外肿瘤或转移
钌-106
- 瑞士洛桑；2008 (1992-2006) PMID 18207660 -- "(106) 钌近距离放射治疗视网膜母细胞瘤。" (Abouzeid H, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 7 月 1 日；71(3):821-8. Epub 2008 年 1 月 22 日.)
- 回顾性研究。39 名儿童，41 只眼睛，63 例肿瘤。一线治疗 5%，二线治疗 21%，挽救治疗 74%。贴片直径 ≥ 肿瘤直径 2 毫米，对于巩膜，边缘为肿瘤高度的 1 毫米。处方剂量目标为顶端的 50 Gy。最短随访时间为 1 年
- 结果：1 年肿瘤控制率为 73%。一线/二线治疗后复发率为 12%，挽救治疗后为 32%。眼球保留率为 76%（尽管 10 例中有 3 例因与治疗肿瘤不同的肿瘤而摘除了眼球）
- 毒性：视网膜脱离 17%，增殖性视网膜病变 2%，白内障 10%
- 结论：Ru-106 近距离放射治疗有效
- 保罗谢勒研究所；2008 PMID 18290958 -- "视网膜母细胞瘤外束放射治疗的新进展：从晶状体到正常组织保护技术。" (Munier FL, Clin Experiment Ophthalmol. 2008 年 1-2 月；36(1):78-89.)
- 6 例患者的病例报告和文献综述
- MD 安德森癌症中心；2005 PMID 16168831 -- "儿童视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤和盆腔肉瘤的质子治疗计划：质子与其他适形技术相比如何？" (Lee CT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 10 月 1 日；63(2):362-72.)
- 治疗计划。8 例患者（3 例视网膜母细胞瘤，2 例髓母细胞瘤，3 例盆腔肉瘤），对 3D-CRT、电子束、IMRT、质子进行回顾性 DVH 比较
- 视网膜母细胞瘤：质子治疗具有最佳覆盖范围，同时能够最大程度地保护眼眶骨骼（> 5 Gy 质子治疗 10%，电子束 25%，3D 侧束 41%，带有晶状体阻挡体的 3D 前侧束 51%，不带晶状体阻挡体的 3D 前侧束 65%，IMRT 69%）。单一附加电子束场是第二好的技术。3D-CRT 技术明显不如
- 髓母细胞瘤：质子治疗对耳蜗、下丘脑/垂体的剂量最小。IMRT 是治疗后颅窝的第二好的技术。对于颅脊髓照射，3D 电子束优于 3D 光子
- 盆腔肉瘤：质子治疗在卵巢剂量方面更胜一筹
- 结论：质子治疗更胜一筹，无论是在靶区覆盖范围方面，还是在保护正常结构方面
- 哈佛大学
- 2006 摘要链接 -- "使用旋转机架可减少眼内视网膜母细胞瘤质子束放射治疗中的正常组织照射。" (Ciralsky JB, Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47: E-Abstract 2815.)
- 病例报告。过去使用侧束治疗了 35 例患者。前 2 例患者使用旋转机架，采用前侧斜束治疗。
- 2005 PMID 15667981 -- "视网膜母细胞瘤的质子放射治疗：比较各种眼内肿瘤部位和束排列。" (Krengli M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 2 月 1 日；61(2):583-93.)
- 治疗计划。不同的视网膜母细胞瘤肿瘤部位（后中央、鼻侧、颞侧），不同的眼球位置（直视、内旋、外旋），不同的束排列（侧束、前侧斜束、前内侧斜束）
- 结论：均匀的靶区覆盖范围，真正的晶状体保护。根据肿瘤部位最小化对眼眶结构的剂量
- 2006 摘要链接 -- "使用旋转机架可减少眼内视网膜母细胞瘤质子束放射治疗中的正常组织照射。" (Ciralsky JB, Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47: E-Abstract 2815.)
- 纽约医院 PMID 9544627 "双侧视网膜母细胞瘤幸存者中出现的第二非眼部肿瘤：辐射相关风险可能存在年龄效应。" Ophthalmology. 1998;105(4):573-9
- 对纽约地区 816 例双侧视网膜母细胞瘤患者进行回顾性分析。
- 如果患者在 12 个月龄之前接受 EBRT 治疗，则更容易出现第二肿瘤。
- NCI 分析；1997 (1914-1984) PMID 9333268 "视网膜母细胞瘤后的癌症发生率。辐射剂量和肉瘤风险。" (Wong FL, JAMA. 1997 年 10 月 15 日；278(15):1262-7.)
- 队列研究，纽约和马萨诸塞州的医院。1604 例视网膜母细胞瘤，生存期超过 1 年。961 例为遗传性
- 50 年时第二癌症的发生率：如果存在种系突变，则为 51%（RR 为 30），如果为散发性，则为 5%（未升高）
- 肉瘤风险：与剂量相关；阈值为 5 Gy，60 Gy 以上剂量时增加 11 倍
- 结论：遗传易感性对后续癌症的风险有重大影响
- 圣保罗；2007 （巴西）（1986-2003）PMID 16572402 -- "三侧性视网膜母细胞瘤。" (Antoneli CB, Pediatr Blood Cancer. 2007 Mar;48(3):306-10.)
- 回顾性研究。470名视网膜母细胞瘤患儿，4名松果体母细胞瘤患儿（其中2名有家族史）。3名患儿为双侧性疾病。
- 结果：所有患儿在12个月内死亡。
- 结论：需要新的治疗方法。
- 加州大学旧金山分校；2009 PMID 19477707 -- "视网膜母细胞瘤治疗新进展。" (Lin P, Am J Ophthalmol. 2009 May 23.)