结构生物化学/核酸/DNA/DNA结构/端粒

端粒（源于希腊语 telos，意为“末端”）是位于DNA链末端的重复非编码DNA序列的长片段。它们保护DNA的末端，防止DNA链缩短或与其他分子结合，从而掩盖染色体。俄罗斯人阿列克谢·奥洛尼科夫首先提出了染色体在末端复制的问题。 他推测，在每一次后续复制过程中，都会丢失一小部分DNA，直到达到临界限度，然后细胞分裂就会停止。

端粒酶

端粒酶添加端粒延伸

端粒酶是一种创建端粒的酶。端粒酶在四条DNA链的末端添加特定的重复序列（所有脊椎动物中为“TTAGGG”）。

端粒酶具有一个RNA模板，该模板部分附着在DNA链的缩短末端。然后新的核酸附着在模板上，延长DNA链。端粒酶离开后，双链DNA通过DNA聚合酶完成。端粒酶于1985年由卡罗尔·W·格雷德和伊丽莎白·布莱克本发现。由于这一发现，他们与杰克·W·绍斯塔克一起获得了2009年诺贝尔奖的生理学或医学奖。

绍斯塔克和布莱克本首先在纤毛虫中发现了端粒。他们选择纤毛虫是因为它们在生命周期的一个阶段会制造一百万个新的端粒。创建的模型包括一个专门用于端粒的DNA聚合酶，它在染色体末端添加端粒重复序列。因此，端粒在DNA序列中被表示为一个基序。

端粒酶在人类中的存在有些奇怪。它位于细胞核中，这并不令人惊讶，因为那里是DNA复制发生的地方。然而，端粒酶活性并非存在于所有细胞中。它被发现几乎不存在于大多数正常成年组织中，包括心肌和骨骼肌、肺、肝脏和肾脏。由于这种奇怪的缺乏端粒酶活性，一种理论出现了，将端粒长度与衰老和细胞衰老联系起来。根据这种理论，人类体细胞出生时具有完整的端粒重复次数，但某些组织中不存在端粒酶。这些组织的细胞在每次复制和分裂时，会从每个染色体末端丢失大约50到100个核苷酸。最终，端粒将不再存在，染色体本身将开始丢失核苷酸，将遗传缺陷带入下一次分裂，从而使两个子细胞都无法存活。因此，在一个特定数量的分裂后，一个细胞将没有足够的核苷酸而死亡。

染色体末端的端粒。

端粒酶的功能是允许对端粒进行短暂的替换，这些端粒在细胞分裂过程中逐渐丢失。 在没有端粒酶的正常情况下，细胞会分裂，直到它达到一个称为海弗利克极限的临界点。 然而，在端粒酶存在的情况下，细胞能够替换丢失的DNA并无限分裂。但这种持续的生长会带来后果，因为这种生长最终会导致癌细胞。

虽然细节尚不完全清楚，但似乎缩短的端粒在衰老过程中起着作用，因为随着时间的推移，DNA会逐渐被磨损。问题是端粒酶是否有能力由于其在维持端粒中的重要性而大大延长人类寿命。迈克尔·福塞尔博士，密歇根州立大学临床医学教授，表达了他对端粒酶作为细胞衰老的可行治疗方法的看法。

然而，一些实验对端粒酶作为有效的抗衰老治疗方法的能力提出了疑问。一项针对端粒酶水平较高的老鼠的实验发现，它们也具有更高的癌症发生率，因此导致寿命更短。此外，端粒酶有利于肿瘤发生。 端粒酶通过允许不受控制的细胞生长来促进癌症发展，最终会增殖成肿瘤。事实上，在约90%的人类肿瘤中观察到了端粒酶活性，这表明端粒酶带来的不受控制的细胞生长在癌症中起着关键作用。

除了将端粒酶用作抗衰老治疗方法外，端粒酶还具有作为抗癌药物靶点的潜力。 由于它对于许多癌细胞类型的永生性是必要的，因此人们认为，如果一种药物能够使细胞中的端粒酶活性失活，端粒就会缩短，突变就会发生，细胞稳定性就会下降，癌症实质上会得到有效治疗。实验性药物已在小鼠模型中进行了测试，一些药物已进入临床试验阶段。

文件：Asq1.gif

癌症生物学

研究端粒的重要性在于端粒酶，它重建端粒，使细胞能够持续分裂。然而，端粒酶最终会缩短端粒，导致细胞死亡。在癌细胞的情况下，这种酶会在细胞平均寿命之后很长时间内构建端粒。这些细胞被称为“永生”，因为它们可以无限分裂。这会导致肿瘤。许多研究人员认为，端粒维持活性是大多数人类癌细胞的特征。尽管这种现象发生的机制尚未得到充分理解，但这一发现可能会揭示端粒功能的关键要素。另一方面，端粒酶是用于端粒修复的天然酶，在干细胞、生殖细胞、毛囊和大多数癌细胞中含量很高，但在体细胞中表达较低，或者在某些情况下不存在。端粒酶通过在端粒末端添加碱基来发挥作用。具有足够端粒酶活性的细胞被认为是不朽的，因为它们能够分裂超过海弗利克极限，而不会进入衰老或凋亡。因此，端粒酶被认为是抗癌药物（如端粒抑制素）的潜在靶点。

2009年诺贝尔奖

2009年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了三位科学家，他们发现了染色体如何在细胞分裂过程中以完整的方式被复制，以及如何被保护免受降解。通过证明染色体末端（端粒）及其酶（端粒酶）在保护染色体免受降解方面具有重要意义，他们确定了端粒酶，并解释了端粒如何保护染色体末端，以及端粒酶如何构建端粒。另一方面，如果端粒缩短，细胞可能会复制受损的癌细胞。相反，如果端粒酶得到良好维持，端粒长度就会得到维持，细胞就不会癌变。在癌细胞的情况下，端粒酶允许细胞无限分裂。某些遗传疾病是由端粒酶缺陷引起的。因此，这一发现可用于促进新的治疗策略的发展。了解这种基本机制是打开癌症和其他相关疾病治疗方法以及抗衰老方法新大门的重要的第一步。

海弗利克极限

海弗利克极限是指正常细胞在达到临界限度之前可以分裂的次数，基于端粒长度达到临界值的理论。^[10] 这一极限是由 莱昂纳德·海弗利克 在 1960 年代发现的，他证明正常胎儿的细胞在进入细胞衰老之前分裂了大约 40 到 60 次。由于反复的有丝分裂，端粒缩短，从而抑制了细胞分裂，这类似于衰老。这一极限的发现是生物学的一项重要基石，驳斥了 亚历克西斯·卡雷尔 早期的观点，当时大多数科学家认为细胞是“永生的”。

端粒的作用

端粒在 DNA 复制过程中弥补了染色体末端丢失的 DNA 片段。由于 DNA 聚合酶沿模板链以 5' → 3' 的方向移动，因此模板链的 5' 端的一部分不会被复制。这会导致如下图所示的不完整末端。然而，端粒通常非常长，从酵母的 400 到 600 个碱基对到人类的数千个碱基对不等。它们由 6 到 8 个碱基对长的重复序列组成，通常富含鸟嘌呤碱基。由于 DNA 链末端有长长的端粒序列，因此不完整的 DNA 链仍然包含遗传密码。

鸟嘌呤四联体：一种由四条 DNA 链组成的 DNA 结构。通常是端粒的结构。

端粒在人类中缩短会导致细胞衰老。这种机制似乎会导致癌细胞的形成。近年来，一些出版物推测端粒长度与人类衰老有关。由于细胞复制是完全相同的，那么细胞随着时间的推移而失去功能和生存力的原因一定是什么。端粒可能对衰老过程有一定影响，因为每次随后的 DNA 复制都会导致端粒缩短。这个问题有两个方面：（i）在体内特定细胞群中测量的端粒长度是否与寿命或疾病相关；（ii）任何细胞群的端粒缩短是否会导致该细胞群的功能障碍。然而，有些人可能认为端粒与寿命无关，因为老鼠的端粒很长，但它们的寿命比人类短得多，而人类的端粒不如老鼠长。而有些人可能认为端粒长度与寿命相关，因为它决定了细胞在死亡或达到衰老之前可以分裂的次数。

近期出版物

最近发现，端粒酶活性与端粒长度呈负相关。换句话说，端粒的延长在短端粒上比长端粒上更频繁地发生。研究表明，在长度大于 125 个碱基对的端粒中，端粒酶活性存在缺陷，而在长度小于 125 个碱基对的端粒中，端粒酶活性高出 2 到 3 倍。这种优先延长在酵母和老鼠中得到了证明，现在也已在人类体细胞中得到证明。动力学数据表明，酵母细胞的延长是一个单一事件，其中端粒延长到一定长度，而在人类细胞中，延长似乎是一个逐渐的过程。研究人员表明，端粒酶在每个细胞分裂中添加一个受调节的端粒长度。研究人员表明，人类细胞表达端粒酶，然而长端粒保持不变，没有延长，而短端粒的细胞则延长，这表明端粒不能无限延长。^[11]

另一篇有趣的论文重点关注 DNA 损伤反应 (DDR) 蛋白在端粒维持中的作用。这篇综述指出，早期阶段的 DNA 修复蛋白在端粒维持中起着重要作用，而晚期阶段的蛋白通常不参与端粒修复。这些蛋白与保护端粒的端粒帽蛋白之间的相互作用也很重要。许多更强的 DDR 蛋白抑制细胞复制，因此，这些蛋白参与端粒修复对生物体是有害的。端粒上的这些蛋白帽抑制完全的 DNA 损伤反应，从而阻止更强的蛋白“修复”端粒末端。目前尚不清楚为什么一些 DDR 蛋白参与端粒维持而另一些则不参与，但很明显，修复 DNA 断裂和修复端粒是两种不同的过程，前者会阻止细胞分裂。^[12]