放射肿瘤学/头颈部/同步放化疗

头颈癌：同步放化疗

标准分次+/-同步化疗

4项随机对照试验显示同步化疗放疗优于单独放疗：1）鼻咽癌联合组试验，2）RTOG 91-11，3）头颈部联合组试验，4）GORTEC试验

• RTOG 91-11
  • 请参阅喉癌章节中的详细信息

• RTOG 97-03（1997-99）方案
  • 目的：这些方案的耐受性
  • II期。241例患者。晚期III-IV期（T3-4，N1-3，M0）OC、OP或HP。随机分组至1）70 Gy/7周，放疗最后10天每天使用顺铂和5-FU（XCF）；2）70 Gy/13周，每隔一周使用同步每天羟基脲和5-FU（FHX）；3）70 Gy/7周，每周使用顺铂和紫杉醇（XCT）。方案1旨在将治疗强度在加速增殖时期最大化。
  • ASCO 2001 摘要—“RTOG 9703的初步结果——一项针对晚期头颈部鳞状细胞癌（SCC）同步放疗（RT）和化疗的II期随机对照试验。”Garden AS等。摘要#891. Proc Am Soc Clin Oncol 2001；20:223a。
    • 中位随访1.6年。1年和2年OS分别为72%和60%（XCF），87%和65%（FHX），以及80%和67%（XCT）。与RTOG数据库中接受单独放疗或RTOG 8117中接受放疗+顺铂治疗的历史对照组相比，所有3个组的患者死亡率显著降低。
  • PMID 15254053，2004—“放射治疗肿瘤学组97-03的初步结果：一项针对晚期头颈部鳞状细胞癌同步放疗和化疗的II期随机对照试验。”Garden AS等。J Clin Oncol. 2004年7月15日；22（14）：2856-64。
    • 2年DFS和OS分别为XCF组的38.2%和57.4%，FHX组的48.6%和69.4%，以及XCT组的51.3%和66.6%。
  • 长期结果，2007：无PMID。 摘要—“放射治疗肿瘤学组97-03的结果——一项针对晚期头颈部鳞状细胞癌同步放疗和化疗的II期随机对照试验：长期结果和晚期毒性。”Garden AS等。Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007；69（2）：S140（摘要#10）
    • OS、LRF或毒性方面无显著差异。10%的患者出现4级晚期毒性；20%的患者需要长期使用鼻饲管。
  • 结论：所有方案都具有耐受性，毒性可接受。

• 希腊COG（希腊）（1995-1999）——同步顺铂或同步卡铂
  • 随机对照，3组。124例患者，局部晚期HNC（非NPC）。方案1）单独放疗70/35 vs 方案2）放疗加同步顺铂100 mg/m2 vs 方案3）放疗加同步卡铂7 AUC。
  • 3年；2004 PMID 15299181—“同步放化疗与单独放疗治疗头颈癌患者：一项希腊合作肿瘤学组III期研究。”（Fountzilas G, Med Oncol. 2004；21（2）：95-107。）
    • 结果：中位进展时间RT 6个月 vs RT+顺铂45个月 vs RT+卡铂18个月（SS）；中位OS 1年 vs 4年 vs 2年（SS）；3年OS 17% vs 52% vs 42%（SS）
    • 毒性：RT+顺铂组的N/V更严重
    • 结论：铂类同步放化疗与单独放疗相比可提高生存率；顺铂优于卡铂

• 法国GORTEC（1994-1997）——单独放疗 vs 放疗+同步5-FU/卡铂
  • 1999 PMID 10601378—“晚期口咽癌放疗与同步放化疗的随机对照试验。”（Calais G, J Natl Cancer Inst. 1999年12月15日；91（24）：2081-6。）
  • 随机对照。222例患者，III-IV期口咽癌。方案1）RT 70/35 vs 方案2）相同RT加同步5-FU 600 mg/m2和卡铂70 mg/m2 x3个周期
    • 结果：3年LRC 42% vs 66%（SS）；3年OS RT 31% vs 放化疗51%（SS）
    • 毒性：3-4级粘膜炎RT 39% vs 放化疗71%（SS），皮肤毒性相当
    • 结论：同步化疗可显著改善局部区域控制和总生存率
  • ASTRO 2002：5年OS 23% vs 16%（p=0.05），5年LRC 48% vs 25%（SS），DM无差异。

• 头颈部联合组（1992-1999）——RT vs 放化疗 vs 分段放化疗
  • 随机对照，3组。由于患者招募不足而提前终止。295/462例患者，严格不能切除的HNSCC，不包括鼻咽癌、鼻旁窦、唾液腺或原发灶不明。方案1）单独放疗70/35 vs 方案2）放疗70/35+同步顺铂100 mg/m2 Q3W（基于RTOG 81-17） vs 方案3）分段放疗30/15+同步顺铂75 mg/m2和5-FU 1000 mg/m2，随后手术（如果可切除，16%），否则进行额外放疗30-40 Gy
  • 2003 PMID 12506176—“一项针对不能切除的鳞状细胞头颈癌患者标准放疗和两种同步放化疗方案的联合组III期比较研究。”（Adelstein DJ, J Clin Oncol. 2003年1月1日；21（1）：92-8。）中位随访3.4年
    • 结果：3年OS RT 23% vs 放化疗37%（SS） vs 分段放化疗27%（NS）；3年DSS 33% vs 51%（SS） vs 41%（NS）。失败部位无差异，DM率约为20%
    • 毒性：3级以上RT 52% vs 放化疗89% vs 分段放化疗77%
    • 结论：在传统放疗中加入同步高剂量顺铂可提高生存率

• 斯洛文尼亚（1991-1993）——同步丝裂霉素C和博来霉素
  • 随机对照。由于同步治疗效果优异而提前终止。64例患者（口咽癌41例），不能手术的H&N。方案1）单独放疗66-70 Gy，2 Gy/fx vs 方案2）相同放疗加同步丝裂霉素C和博来霉素（以及烟酰胺、氯丙嗪、双香豆素）
  • 1998 PMID 9719123—“不能手术的头颈癌患者同步放射治疗加丝裂霉素C和博来霉素与单独放疗的比较：最终报告。”（Zakotnik B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998年7月15日；41（5）：1121-7。）中位随访3.5年
    • 结果：DFS RT 8% vs 放化疗37%（SS）；OS 7% vs 26%（p=0.08）。口咽癌亚组OS 10% vs 38%（SS）
    • 结论：同步化疗可显著改善不能手术的口咽癌患者的CR、DFS和OS
  • 5年；2005 PMID 15800716—“同步放疗、丝裂霉素C和博来霉素治疗不能手术的口咽癌——长期结果。”（Budihna M, Neoplasma. 2005；52（2）：165-74。）中位随访7.1年
    • 口咽癌亚组。95例患者。RT 60-73 Gy，同步丝裂霉素C+博来霉素
    • 结果：5年LRC 55%，DFS 51%，OS 32%。新发恶性肿瘤的可能性为23%。剂量反应曲线的伽马值为2.86
    • 结论：结果与RT和化疗的强度成正比。MiC通过对缺氧分数的影响提高了放射敏感性

• 英国HAN1（1990-2000）——RT vs 同步化疗 vs 辅助化疗 vs 同步+辅助化疗
  • 随机对照，原发和术后分层。966例患者，分别进行明确治疗或术后治疗。化疗是非铂类（MTX或MTX+长春新碱+博来霉素+5-FU）
    • 明确治疗：方案1）单独放疗 vs 方案2）同步化疗 vs 方案3）辅助化疗 vs 方案4）同步+辅助化疗。
    • 术后治疗：方案1）RT vs 方案2）RT+同步化疗
  • 10年；2009 PMID 19875337—“局部晚期头颈癌的放化疗：英国头颈部（UKHAN1）试验的10年随访。”（Tobias JS, Lancet Oncol. 2009年10月27日。[提前在线出版]）
    • 结果
      • 明确治疗：中位OS RT 2.6年 vs 同步4.7年 vs 辅助2.3年 vs 同步+辅助2.7年；中位EFS 1.0 vs 2.2 vs 1.0 vs 1.0年
      • 术后治疗：中位OS RT 5.0年 vs 同步4.6年（NS）；中位EFS 3.7 vs 3.0年（NS）
    • 毒性：RT 11% vs 同步28% vs 辅助12% vs 同步+辅助36%。在术后组中：RT 9% vs 同步20%
    • 结论：同步非铂类放化疗可改善预后；放疗后的化疗无效。术后患者不能从非铂类化疗中获益

• 头颈部联合组/RTOG 84-06（ECOG 1982-1987，RTOG 1984-1987）——同步顺铂20 mg/m2
  • 随机对照。319例患者。所有部位，III-IV期不能切除。方案1）单独放疗，传统68-78 Gy vs 方案2）相同放疗+低剂量顺铂20 mg/m2/周
  • 1990 无PMID -“单独放疗与每周低剂量顺铂放疗治疗不能切除的头颈癌” (Haselow RE, in Head and Neck Cancer Vol II. Fee WE (ed), Toronto: B. C. Decker: 1990:279-281)
    • 结果：LRC或OS无差异
    • 结论：同步低剂量每周顺铂无益

• RTOG 81-17 (1981-1984)
  • I/II期。124例患者，局部晚期不能手术的H&N癌（口咽癌39%，鼻咽癌22%，口腔癌18%，下咽癌7%，喉癌7%，鼻窦癌7%）。III期18%，IV期82%。同步放疗66-73.8 Gy，顺铂100 mg/m2 q3周。60%的患者完成了计划治疗
  • 1987 PMID 3802013 -- "不可手术的头颈部鳞状细胞癌的同步放疗和顺铂化疗：一项RTOG研究。" (Al-Sarraf M，癌症。1987年1月15日；59(2):259-65。)
    • 严重毒性：口腔炎31%，白细胞减少11%，贫血8%，恶心呕吐6%
    • 结果：1年DFS 51%，OS 66%。鼻咽CR 82%，OP/喉/鼻窦 75%，口腔 56%，下咽 37%
    • 结论：同步顺铂在晚期头颈部癌中有效且安全
  • 1990 PMID 2224782 — "晚期黏膜头颈部鳞状细胞癌的同步顺铂化疗和放疗：放射治疗肿瘤学组研究81-17的长期结果。" (Marcial VA等。癌症。1990年11月1日；66(9):1861-8。)
    • 结果：4年LRC 43%，OS 34%。非角化型SCC的LRC和OS更好。鼻咽CR率高。
    • 毒性：肾脏毒性1级5例和4级2例
    • 结论：结果证明化疗-放疗与放疗单独治疗的随机试验是有必要的

• 威斯康星州 (1961-1973)
  • 随机。136例口腔和口咽患者的亚组报告。晚期SCCHN。臂1）放疗单独治疗，与臂2）放疗+同步5-FU 5mg/kg对比。放疗50-60Gy，使用正压/钴/4MV源。
  • 1976 PMID 175693 -- "晚期口腔和口咽鳞状细胞癌的联合放射治疗和5-氟尿嘧啶：一项随机研究。" (Lo TC，AJR美国放射学杂志。1976年2月；126(2):229-35。)
    • 结果：化疗-放疗组的LC和OS更好，但只有口腔癌有显著差异（2年LC 18% vs. 55%）
    • 毒性：同步组的急性并发症和晚期并发症都更严重
    • 结论：同步5-FU似乎有效，但有并发症

改变的分次方案+/-化疗

• 请参阅改变的分次方案页面

西妥昔单抗（爱必妥）

西妥昔单抗+放疗

• 三期 (1999-2002)
  • 随机。424例患者。III-IV期，口咽、下咽或喉鳞状细胞癌。56%-63%的患者患有口咽肿瘤。随机分为放疗+/-西妥昔单抗组。放疗前一周给予400mg/m2的西妥昔单抗静脉负荷剂量，然后在放疗期间每周静脉注射250mg/m2。
  • 三种放疗方案之一（70Gy，2Gy/fx每天一次；72-76.8Gy，1.2Gy BID；或72Gy，42次分次同步加强，1.8+1.5Gy）。56%使用同步加强，26%每天一次，18%每天两次。
  • 2004 ASCO摘要5507 — "西妥昔单抗延长局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的生存期：一项高剂量放射治疗+/-西妥昔单抗的三期研究。" (Bonner JA等。Proc Am Soc Clin Oncol 23:488，2004 (摘要5507))
  • 2005 ASCO摘要5533 — "在喉癌和下咽癌患者的放射治疗中加入西妥昔单抗改善了喉的保留" (Bonner JA等。)
    • 亚组分析，包括171例患有下咽或喉肿瘤的患者。喉保留的风险比为0.62（置信区间包含1）。本研究的样本量不足以得出结论。
  • 3年，2006 PMID 16467544，2006 — "放射治疗联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌。" (Bonner JA等。新英格兰医学杂志2006; 354: 567-78. 中位随访时间4.5年。)
    • 局部控制：西妥昔单抗+放疗的中位持续时间24.4个月，而放疗单独治疗组为14.9个月（SS）；3年LRC：47% vs. 34%。西妥昔单抗使LR进展风险降低了32%
    • 无进展生存期：中位数为17.1个月，而放疗单独治疗组为12.4个月；3年PFS：42% vs. 31%；DM风险相似
    • 生存期：中位数为4.1年，而放疗单独治疗组为2.4年（SS）；3年OS：55% vs 45%。西妥昔单抗使死亡风险降低了26%。
    • 毒性：相当，但9例患者出现皮疹。第二原发癌发生率分别为8%和5%。
    • 结论：提高了生存率（3年绝对生存率提高了10%）和局部控制率。
  • 社论 PMID 16467552: 对照组中放疗单独治疗是次优疗法；目前的标准治疗是放疗+顺铂，它已被证明比西妥昔单抗更有效。此外，西妥昔单抗似乎只在超分次方案中有效。对于下咽和喉亚组，没有显示出生存获益。标准治疗仍然应该是放疗+顺铂，但如果患者无法耐受，西妥昔单抗是一个不错的选择。
  • 生活质量，2007 PMID 17538164 -- "接受高剂量放射治疗单独治疗或联合西妥昔单抗治疗的头颈部癌患者的生活质量。" (Curran D，J Clin Oncol. 2007年6月1日；25(16):2191-7。)
    • 在基线、第4周、第4个月、第8个月和1年进行生活质量评估（QLQ-C30）。
    • 结果：无显著差异
    • 结论：西妥昔单抗改善了局部控制和生存率，而不会对生活质量造成不利影响。
  • 5年；2010 PMID 19897418 -- "局部晚期头颈部癌的放射治疗联合西妥昔单抗：一项三期随机试验的5年生存数据，以及西妥昔单抗诱导的皮疹与生存率之间的关系。" (Bonner JA，柳叶刀肿瘤学。2010年1月；11(1):21-8. Epub 2009年11月10日。)
    • 结果：未报告主要终点（LRC）。西妥昔单抗+放疗的中位OS为4.1年，而放疗单独治疗组为2.4年（HR 0.7，SS）。5年OS：46% vs 36%（SS）。如果至少出现2级西妥昔单抗皮疹，生存率显著提高，中位OS为5.7年，而放疗单独治疗组为2.1年（HR 0.5，SS）。亚组分析表明，西妥昔单抗的获益仅限于BID或同步加强组。
    • 毒性：西妥昔单抗皮疹通常在35天内出现；2级皮疹发生率为61%。
    • 结论：西妥昔单抗+放疗显著提高了5年生存率；出现西妥昔单抗2级皮疹的患者生存率更高。

• 一期 PMID 11432891，2001 (1997-98) — "晚期头颈部癌患者抗表皮生长因子受体抗体西妥昔单抗联合放射治疗的一期研究。" (Robert F等。J Clin Oncol. 2001年7月1日；19(13):3234-43。)
  • 16例患者。剂量寻找研究。放疗至70Gy，3例患者采用超分次放疗至76.8Gy。给予西妥昔单抗，负荷剂量为400-500mg/m2，然后每周输注100-250mg/m2。

西妥昔单抗+放疗毒性

• 杜塞尔多夫，2007 PMID 17671265 -- "同步西妥昔单抗放疗期间的严重皮肤反应。" (Budach W，新英格兰医学杂志。2007年8月2日；357(5):514-5。)
  • 报告了2例病例。4级毒性。图片。

西妥昔单抗+化疗/放疗

• RTOG 0522 (2005-2009) -- AFX 联合同步顺铂+/-西妥昔单抗
  • 详情请见改变的分次方案（放疗单独治疗与同步化疗-AFX放疗）

动脉内化疗

• 荷兰癌症研究所 (2000-2004) -- 同步放疗和动脉内顺铂与静脉内顺铂对比
  • 随机。239例患者，不可切除的头颈部肿瘤。臂1）静脉内顺铂100mg/m2，每3周一次，与臂2）动脉内顺铂150mg/m2，每周一次，共4周+硫代硫酸钠抢救。放疗70/35
  • 2010 PMID 20187094 -- "晚期头颈部癌的动脉内化疗-放疗与静脉内化疗-放疗对比：一项三期随机试验的结果。" (Rasch CR，癌症。2010年2月24日。[Epub提前发表]) 中位随访时间2.7年
    • 结果：3年LC IV 70% vs IA 76%（NS）；LRC 65% vs 63%（NS）；DFS 47% vs 44%（NS）；OS 47% vs 51%（NS）
    • 毒性：肾脏毒性3级+ IV 9% vs IA 1%（SS）
    • 结论：动脉内顺铂化疗-放疗并不优于静脉内化疗-放疗。

• RTOG 96-15 - RADPLAT
  • PMID 15735120，2005 — "超剂量动脉内顺铂联合同步放射治疗治疗IV期头颈部鳞状细胞癌在多中心环境中是可行且有效的：放射治疗肿瘤学组试验9615的结果。" (Robbins KT等。J Clin Oncol. 2005年3月1日；23(7):1447-54。)

同步化疗-放疗的诱导化疗

另见： 新辅助化疗（不进行同步化疗-放疗）

• 西班牙 (2002-2007) -- 诱导化疗+化疗-放疗与化疗-放疗单独治疗对比
  • 随机。439例患者，局部晚期不可切除的头颈部肿瘤（口咽/口腔癌63%，T4 75%，N2-N3 61%）。臂1）PF诱导化疗3个周期，然后进行顺铂化疗-放疗，顺铂100mg/m2，每3周一次+放疗70Gy，与臂2）TPF诱导化疗3个周期，然后进行化疗-放疗对比，与臂3）化疗-放疗单独治疗对比。
  • 2009 ASCO 摘要 -- "比较顺铂/5-氟尿嘧啶或多西他赛/顺铂/5-氟尿嘧啶诱导化疗后联合放化疗 (CRT) 与单纯 CRT 作为不可切除局部晚期头颈癌 (LAHNC) 一线治疗的随机 III 期临床试验的最终结果。（Hitt R，J Clin Oncol 27:15s，2009（suppl；abstr 6009））
    • 结果：诱导化疗组进展时间为 12 个月，化疗-放疗组为 4.9 个月（HR 0.5，SS）。诱导化疗组 LRC 为 61%，化疗-放疗组为 44%（OR 0.5，SS）
    • 毒性：诱导化疗组 3 级以上粘膜炎为 83%，化疗-放疗组为 69%
    • 结论：诱导化疗联合化疗-放疗相比单纯化疗-放疗，提高了局部区域控制率，延长了进展时间

• 西班牙 -- 诱导化疗（CF vs PCF）后联合放化疗。
  • 随机分组。382 例患者。
  • 2005 PMID 16275937 -- "比较顺铂加氟尿嘧啶与紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶诱导化疗后联合放化疗治疗局部晚期头颈癌的 III 期研究。"（Hitt R，J Clin Oncol. 2005 年 12 月 1 日；23(34):8636-45。）
    • 结论："PCF 诱导化疗耐受性更好，完全缓解率高于 CF。然而，需要进行新的试验比较诱导化疗联合 CRT 与单纯 CRT，以更好地确定新辅助治疗的作用。"

化疗获益相当于放疗

• 伯明翰，英国；2010 PMID 19880297 -- "局部晚期头颈部鳞状细胞癌同步化疗联合放疗的治疗比的放射生物学模型。"（Hartley A，Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010 年 3 月；22(2):125-30。Epub 2009 年 10 月 31 日。）
  • 建模。α = 0.3Gy(-1)
  • 结果：化疗对局部控制的贡献为 9.3 Gy(10)
  • 毒性：化疗对 3 级粘膜炎的贡献为 6.4 Gy(10)。对于等效放疗剂量递增，化疗的粘膜保护作用为 5.2 Gy(10) 或等效 2 Gy/fx 剂量为 4.3 Gy EQD2
  • 结论：由于粘膜炎较少，同步化疗与剂量递增相比，治疗增益较小

• 杜克；2007 PMID 17674979 -- "在晚期头颈癌中，化疗的辐射价值有多大？"（Kasibhatla M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 8 月 1 日；68(5):1491-5。）
  • 建模。来自 RTOG 90-03 的数据。
  • 结果：BED 增加 1% 会导致 LRC 增加 1.1%。标准分次放疗的平均 BED 为 60.2 Gy，改变分次放疗的平均 BED 为 66 Gy，标准分次化疗-放疗的平均 BED 为 71 Gy，改变分次化疗-放疗的平均 BED 为 76 Gy
  • 结论：化疗使 BED 增加约 10 Gy，相当于 2 Gy/fx 的 12 Gy
  • 评论（Fowler JF，PMID 18474309）：纠正了几个基本的放射生物学错误。平均增益为 8.8 Gy(10)，而不是 10.6 Gy(10)。伴随化疗相当于额外 3.6 个 2 Gy/fx 的分数