放射肿瘤学/霍奇金淋巴瘤/晚期

霍奇金淋巴瘤晚期

化疗 +/- 放疗

随机对照

• EORTC 20884 (1989-2000) -- MOPP-ABV，若达到完全缓解 (CR) -> 放疗 vs. 观察
  • 随机对照研究。739例患者。III-IV期。MOPP-ABV 6-8个周期，具体取决于疗效。若4个周期后达到完全缓解（早期完全缓解），则总共接受6个周期。若6个周期后达到完全缓解，则总共接受8个周期。若早期或晚期完全缓解，则在完成所有化疗后进行随机分组。组1）照射受累野（IFRT）24 Gy vs 组2）观察。若6个周期后达到部分缓解（PR），则不再进行化疗，并进行IFRT（未随机分组）30 Gy照射淋巴结部位或18-24 Gy照射淋巴结外部位，并可选配4-10 Gy加强照射。421例患者中，57%（n=421）达到完全缓解，其中333例（79%）被随机分组。
  • 总体结果；2003 PMID 12802025，2003 — “霍奇金淋巴瘤晚期受累野放射治疗。”（Aleman BM 等人。N Engl J Med. 2003 年 6 月 12 日；348（24）：2396-406。）中位随访 6.6 年
    • 结果：随机分组（n=333）：5年无事件生存率（EFS）观察组84% vs. 放疗组79%（无统计学意义）；5年总生存率（OS）91% vs. 85%（无统计学意义）。局部复发：放疗组46% vs. 观察组27%。部分缓解组（n=250）：5年EFS 79%，5年OS 87%
    • 第二癌症：5年发生率：观察组4% vs. 放疗组8%（p=0.05）
    • 结论：对于MOPP-ABV后达到完全缓解的患者，无需进行IFRT；只有化疗后达到部分缓解的患者获益
  • 放疗质量控制；2005 PMID 15936157 -- “霍奇金淋巴瘤晚期患者受累野放射治疗的质量控制（EORTC 20884）。”（Aleman BM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 11 月 15 日；63（4）：1184-90。Epub 2005 年 6 月 2 日。）
    • 重大违规率47%（主要是靶体积）。剂量校正率81%。然而，有无重大违规对累积失败率没有差异
    • 结论：结果不受放疗方案违规的影响
  • 部分缓解；2007 PMID 17097834 — “霍奇金淋巴瘤晚期化疗后部分缓解患者的受累野放射治疗。”中位随访 7.8 年
    • 结果（所有IFRT）：8年EFS 76%和OS 84%，与完全缓解+/-放疗组（73-77%和78-85%）无显著差异。
    • 第二癌症：与未接受照射的患者相当
    • 结论：结果表明放疗在部分缓解患者中具有明确的作用
    • 其他出版物：PMID 15936157，2005（质量控制）

• SWOG 7808 (1978-88)
  • 随机对照研究。530例患者入组，322例在MOP-BAP后达到完全缓解，278例患者随机分组。III-IV期。随机分组为低剂量放疗（10-20 Gy，1.5 Gy/次）照射所有最初受累部位 vs. 观察。放疗：135例随机分组，104例接受放疗，18例重大方案违规
  • 1994 PMID 8172436，1994 — “霍奇金淋巴瘤晚期化疗后低剂量受累野放射治疗。西南肿瘤组随机对照研究。”Fabian CJ 等人。Ann Intern Med. 1994 年 6 月 1 日；120（11）：903-12。
    • 5年结果：两组的无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）相似。对于具有结节硬化型组织学（82% vs. 60%，有统计学意义）或大体积疾病（75% vs. 57%，有统计学意义）的患者，放疗改善了RFS
    • 放疗亚组分析：复发率：正确进行放疗的患者8%，接受放疗的患者16%，分配到放疗的患者23%，单纯化疗的患者32%
  • 结论：放疗有利于大体积疾病（>6cm）或结节硬化型霍奇金淋巴瘤患者，他们在化疗后达到完全缓解。

• HD1（德国霍奇金淋巴瘤研究组）
  • PMID 8624293 — “进一步化疗与低剂量受累野放射治疗作为霍奇金淋巴瘤晚期患者六个周期交替化疗后完全缓解巩固治疗的比较。德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）。”Diehl V 等人。Ann Oncol. 1995 年 11 月；6（9）：901-10。
  • 288例患者。IIIB-IV期。诱导治疗使用3个周期COPP/ABVD。若达到完全缓解，则随机分组为20 Gy照射受累野（IF）或额外1个周期COPP/ABVD。淋巴结部分缓解的患者接受更多放疗：20 Gy IF并对持续性疾病进行40 Gy照射。
  • 59%的患者在诱导治疗后达到完全缓解。两组随机分组患者的复发率没有差异。拒绝接受额外治疗的患者复发风险高3倍。

回顾性研究

• NCI，1991 - PMID 1988570 — “晚期大块纵隔霍奇金淋巴瘤的治疗：联合治疗的理由。”Longo DL 等人。J Clin Oncol. 1991 年 2 月；9（2）：227-35。
  • 回顾性研究。49例大体积疾病患者（大多数为III-IV期）。10例患者在MOPP后接受全淋巴结照射，其余患者仅接受MOPP。肿瘤死亡率80% vs 44%（接近有统计学意义，p=0.055）。总生存率无统计学意义。

• 耶鲁大学, 1995 (1969-89)
  • PMID 9166487 — “先前未经治疗的霍奇金淋巴瘤晚期患者的联合治疗：24年随访研究。”Salloum E 等人。Cancer J Sci Am. 1995 年 11 月；1（4）：267。
  • 回顾性研究。186例患者。IIB、III、IV期。患者接受6个月的化疗（MVVPP、MOPP、MOPP/ABVD或ABVD），然后进行放疗。
  • 5年无失败生存率为63%，10年为56%，23.5年为40%。
  • 评论：结果优于仅使用MOPP的CALGB 8251试验，但与使用MOPP/ABVD或ABVD的结果相似。

• ECOG E1492 - II期，斯坦福V化疗方案
  • I/II期大体积和III/IV期。斯坦福V化疗方案12周，随后对>5 cm淋巴结进行36 Gy放疗。
  • PMID 10694546 (2000) — “斯坦福V方案和巩固性放射治疗对大体积和晚期霍奇金淋巴瘤的评估：东部肿瘤协作组试点研究E1492。”Horning SJ 等人。J Clin Oncol. 2000 年 3 月；18（5）：972-80。

待补充

• 德国霍奇金淋巴瘤研究
• SWOG
• EORTC-GPMC

Meta分析

• 1998 PMID 9508162 -- “化疗与霍奇金淋巴瘤联合治疗临床试验的Meta分析。霍奇金淋巴瘤国际数据库概述研究组。”（Loeffler M J Clin Oncol. 1998 年 3 月；16（3）：818-29。）
  • 14项临床试验，1740例患者。8项比较了化疗+/-放疗，8项比较了化疗1 vs. 化疗2+放疗
  • 10年结果：增加放疗显示肿瘤控制率提高11%（有统计学意义），总生存率无差异。然而，在化疗1 vs. 化疗2+放疗的比较中，肿瘤控制率没有差异，但若不进行放疗而进行更多化疗，则总生存率提高8%。此外，完全缓解的仅化疗组的致命事件显著减少
  • 结论：如果进行充分的化疗，联合治疗的生存率显著低于单纯化疗。
  • 2003年评论：PMID 12788163 -- “霍奇金淋巴瘤晚期治疗中的巩固性放射治疗：是否已过时？”（Prosnitz LR，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 7 月 1 日；56（3）：605-8。）
    • 文献综述良好。分析存在一些问题，14项研究中只有6项以完整手稿的形式发表。结论：“熟练实施的靶向低剂量巩固性放疗可能有一定益处。”

非随机对照

• MRC UKLG LY09 - 化疗反应不完全或肿块性疾病时行放疗
  • 807例患者。前瞻性，随机（化疗，不加或加放疗）。随机分组接受ABVD或2种多药联合方案之一，共6个周期（最多8个）。建议在化疗反应不完全或肿块性疾病时行放疗
  • 2010 PMID 20498402 -- "霍奇金淋巴瘤晚期患者巩固放疗：来自UKLG LY09随机对照试验的生存数据"（Johnson PW，J Clin Oncol. 2010年7月10日；28（20）：3352-59。）- 中位随访6.9年
    • 807例患者中有702例获得客观缓解。300例（反应者中的43%）接受化疗后放疗。5年无进展生存率（PFS）放疗组为86%，未放疗组为71%；（危险比（HR）0.43）。总生存率，HR = 0.47。
  • 结论：接受巩固放疗的患者似乎预后更好。

• 斯坦福大学
  • PMID 11821442, 2002 — "局部广泛期和晚期霍奇金淋巴瘤的斯坦福V方案和放疗：一项前瞻性临床试验的成熟结果。" Horning SJ 等。J Clin Oncol. 2002年2月1日；20（3）：630-7。
  • 前瞻性研究。142例患者。III-IV期（或肿块性I-II期）。接受斯坦福V方案治疗12周，随后对最初的肿块（>5cm）或肉眼可见的脾脏病灶给予36 Gy放疗。大多数患者接受改良的套被野放疗。
  • 中位随访5.4年。无复发生存率（FFP）89%，总生存率（OS）96%。预后评分0-2组FFP为94%，3分或以上组为75%。

单纯化疗

• CALGB 8251
  • PMID 1383821, 1992 — "晚期霍奇金淋巴瘤的化疗，采用MOPP、ABVD或MOPP与ABVD交替使用。" Canellos GP 等。N Engl J Med. 1992年11月19日；327（21）：1478-84。
  • ABVD和MOPP/ABVD均优于单纯MOPP。ABVD的毒性低于MOPP/ABVD。

• CALGB 8952
  • PMID 12586796, 2003 — "ABVD与MOPP/ABV混合方案治疗晚期霍奇金淋巴瘤的随机比较：一项组间试验的报告。" Duggan DB 等。J Clin Oncol. 2003年2月15日；21（4）：607-14。
  • 5年完全缓解率（CR）为76%，无复发生存率（FFP）为63%，总生存率（OS）为81%，两组间无差异。MOPP/ABV组肺部和血液毒性更严重，继发性恶性肿瘤发生率更高。
  • MOPP/ABV与ABVD相比无益处。ABVD应被视为标准方案。

化疗方案比较

• ABVD目前是标准方案（2012年11月）
• 斯坦福V方案疗程较短，肺毒性风险较低。然而，它是在联合巩固放疗的情况下设计的，并且似乎无法消除放疗。当放疗适当地给予时，其疗效与ABVD相当
• BEACOPP方案可能与无进展生存率（PFS）改善相关，但毒性更大。鉴于良好的挽救方案，PFS的改善可能不会转化为总生存率（OS）的改善

• 组间E2496 -- ABVD与斯坦福V方案比较
  • 2012 PMID 23182987 -- "局部广泛期和晚期霍奇金淋巴瘤中ABVD与斯坦福V方案（有或无放疗）的随机III期试验：东部肿瘤协作组（E2496）协调的一项组间研究。"（Gordon LI，J Clin Oncol -- 在线提前出版，2012年11月26日。）-- 中位随访6.4年
    • 5年无复发生存率（FFS）ABVD组为74%，斯坦福V组为71%，无统计学差异。完全缓解率（CR）无差异（73% vs 69%）。
    • 结论："ABVD仍然是晚期霍奇金淋巴瘤患者的标准治疗方案。"

• UK ISRCTN 64141244（1998-2006）-- 斯坦福V方案与ABVD比较
  • 随机分组。由于机械芥末供应问题，试验提前终止。580例目标患者中有520例为IIB-IV期，或肿块（>5cm）I-IIA期。第1组）斯坦福V方案治疗12周，第2组）ABVD 6-8个周期。两组均进行放疗，对肿块部位和脾脏沉积物进行34-36 Gy放疗；在试验后期，仅在ABVD组未达到CR时进行放疗。SV组73%和ABVD组53%的患者接受了放疗
  • 2009 PMID 19738111 -- "斯坦福V方案与ABVD治疗晚期霍奇金淋巴瘤的随机比较：英国国家癌症研究协作组淋巴瘤组研究ISRCTN 64141244。"（Hoskin PJ，J Clin Oncol. 2009年11月10日；27（32）：5390-6。2009年9月8日在线发表。）中位随访4.3年
    • 结果：5年PFS SV组为74%，ABVD组为76%（无统计学差异）；5年OS SV组为92%，ABVD组为90%（无统计学差异）。
    • 毒性：急性毒性相当；ABVD组晚期肺毒性更严重
    • 结论：当斯坦福V方案和ABVD方案联合适当的放疗时，其疗效相当

• 意大利淋巴瘤组间研究（1996-2000）-- 改良的斯坦福V方案与MOPPEBVCAD方案与ABVD方案比较
  • 随机分组。334例IIB-IV期患者。第1组）ABVD 6个周期，第2组）斯坦福V方案3个周期，第3组）MOPPEBVCAD 6个周期。目标是减少放疗。对之前的肿块部位或部分缓解部位进行放疗，但不得超过2个部位；如果达到完全缓解（uCR）则剂量为36 Gy，如果达到部分缓解（PR）则剂量为42 Gy。放疗比例分别为76%、71%和50%。
  • 2005 PMID 16172458 -- "ABVD与改良的斯坦福V方案与MOPPEBVCAD方案联合选择性限量放疗治疗中晚期霍奇金淋巴瘤：意大利淋巴瘤组间研究多中心随机试验的最终结果。"（Gobbi PG，J Clin Oncol. 2005年12月20日；23（36）：9198-207。2005年9月19日在线发表。）
    • 结果：5年PFS ABVD组为85%，斯坦福V组为73%，MOPPEBVCAD组为94%（斯坦福V组更差）；5年OS ABVD组为90%，斯坦福V组为82%，MOPPEBVCAD组为89%。
    • 毒性：MOPPEBVCAD组骨髓毒性>斯坦福V方案>ABVD
    • 结论：当ABVD方案联合选择性限量放疗时，是最佳选择。斯坦福V方案（最初设计）不太可能减少后续放疗

• 欧洲肿瘤学研究与治疗组织/皮埃尔和玛丽居里研究组
  • PMID 7509381, 1994 — "IIIb期和IV期霍奇金淋巴瘤的随机研究，比较8个疗程的MOPP方案与MOPP与ABVD交替使用：一项欧洲肿瘤学研究与治疗组织淋巴瘤合作组和皮埃尔和玛丽居里研究组对照临床试验。" Somers R 等。J Clin Oncol. 1994年2月；12（2）：279-87。
  • 随机分组接受MOPP 8个疗程或MOPP 2个疗程/ABVD 2个疗程/MOPP 2个疗程/ABVD 2个疗程交替使用。对肿块（>5cm）或残留区域进行放疗。
  • MOPP/ABVD方案导致缓解率和无复发生存率（FFS）改善，但复发率或总生存率（OS）无差异。早期完全缓解（CR4）与最终缓解相关。

• EORTC 20012（进行中） - ABVD与BEACOPP方案比较

复发模式

• PMID 688174, 1978 — "化疗治疗晚期霍奇金淋巴瘤的复发模式。" Young RC 等。Cancer. 1978年8月；42（2 Suppl）：1001-7。
  • 161例晚期患者在化疗后获得完全缓解。32%复发。分期较高、有全身症状和结节硬化型组织学类型的患者最容易复发。92%复发发生在之前病灶部位。放疗并没有改变复发部位的模式。

放疗剂量

• EORTC 20884(PMID 17097834)
  • 淋巴结区域 - 24 Gy（如果达到完全缓解），30 Gy（如果达到部分缓解），追加4-10 Gy
  • 肺 - 16 Gy（如果达到部分缓解则为18 Gy），追加4-10 Gy
  • 肝 - 20 Gy
  • 骨 - 24 Gy，追加10 Gy