放射肿瘤学/儿童霍奇金淋巴瘤

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流行病学

儿童期 HD 发生于 4-14 岁
- 男性占优势，比例为 4:1
- 与社会经济地位下降和家庭规模增加有关
青年期 HD 发生于 15-30 岁
- 男性/女性发病率相同
- 与社会经济地位上升和家庭规模下降有关

病理学

单个转化 B 细胞的克隆扩增
两种不同的表型
- 经典型 HD：有霍奇金和里德-施特恩贝格（HRS）细胞；CD30+，J 链-
- 淋巴细胞为主型：有淋巴细胞和组织细胞（L&H）细胞；CD30-, J 链+，CD20+，CD15-
与 EBV 密切相关，尤其是在幼儿和发展中国家
与先天性（AT）和获得性（HIV）免疫缺陷有关

分期

使用标准的安阿伯系统
位置
- 80% 为颈部淋巴结肿大
- 75% 为 10 岁以上患者的纵隔受累，但 33% 为 10 岁以下患者的纵隔受累
- 孤立的膈下病变很少见（<5%）
I-II 期占 60%，III-IV 期占 40%
B 症状：10 岁以下儿童占 20%，10 岁以上儿童约占 30%

治疗

风险适应治疗的目标是确定最少的治疗量，使长期并发症最少；关于最小治疗量的要求仍然存在争议
- 预防高剂量 EFRT 后骨骼和软组织生长的损伤
- 降低高剂量烷化剂（MOPP）治疗后发生 AML 和不孕的风险
- 降低胸部 RT 和蒽环类药物治疗后发生 CAD 的风险
- 降低胸部 RT 和博来霉素治疗后发生肺纤维化的风险
- 消除手术分期后脾切除术带来的生命威胁后果
- 降低 IFRT 后发生乳腺癌和继发性实体瘤的风险
1960 年代的初始治疗是采用高剂量 RT 单独进行 40 Gy EFRT，模仿成人治疗；在病理分期为早期疾病的儿童中，5 年 DFS 为 60-80%
人们担心骨骼和软组织功能障碍，以及由此导致的生长发育受损，因此对多个疗程的化疗代替部分 RT 进行了评估。1970 年代，斯坦福大学的研究人员在添加 MOPP 后，将 RT 剂量降低至 15-25 Gy，整个队列的 10 年 OS 和 EFS 约为 90%
尝试使用 ABVD 来减轻 MOPP 的一些毒性，特别是降低不育和继发性肿瘤的风险。
报告表明，MOPP + ABVD 和 ABVD + RT 比 MOPP 单独治疗或 MOPP + RT 更好
因此，进行了 CCG 521 研究，证明 ABVD 6 个疗程 + 低剂量 21 Gy EFRT 与 ABVD/MOPP 12 个疗程相当。MOPP（及其毒性）可以从一线治疗中剔除
与此同时，斯坦福大学的另一项研究表明，在接受加强剂量 MOPP/ABVE（斯坦福 V）和 36 Gy RT 治疗的大块疾病患者中，结果良好。然而，人们担心烷化剂和高剂量 RT 联用会导致治疗的延迟毒性
儿童肿瘤研究小组围绕 ABVD 开发了一系列试验。在 POG 9425 中，晚期疾病患者接受风险适应性 ABVE-PC 方案治疗，并进行 IFRT 21 Gy。在 POG 9426 中，患者接受 DBVE 治疗，并进行 IFRT。这两项研究都在成熟中。
POG 和 CCG 还进行了试图完全消除 RT 的试验。POG 8725 将 MOPP/ABVD 8 个疗程与晚期患者接受或不接受低剂量 TNI/亚 TNI 治疗进行了比较。RT 没有带来益处。然而，所使用的化疗方案包括大量的剂量，这对长期毒性（性腺、心脏、继发性白血病）令人担忧
CCG 5942 试图在接受 4 个疗程 COPP/ABV 后完全缓解的患者中消除 RT。该研究在证明 RT 对所有患者亚组有益后提前结束。然而，与低风险患者的毒性相比，益处可能更小，而与高风险患者的毒性相比，益处可能更大
同样，一项欧洲试验 GPOH-HD 95 表明，对于中晚期患者，不建议消除 RT，但对于早期患者和对化疗反应良好者，则可以消除 RT。
到目前为止，结论似乎是 1）可以省略低剂量 RT，但这似乎需要大量的化疗来弥补，2）尚未很好地确定可以安全省略 RT 并进行合理的化疗的患者亚组。疾病负荷低和早期对治疗反应可能是预后因素，可能允许省略 RT
待续...

低风险

通常为 I-IIA 期，非大块病变，无淋巴结外病变，<3 个部位
10 年 EFS 约为 90%，OS 为 96%

COG AHOD-0431（正在进行） - “新诊断为低风险霍奇金病的儿童和青少年的 III 期研究”
- 前瞻性单臂研究。患有低风险疾病（IA-IIA、非大块病变、非 B）的儿童。接受反应导向治疗。最初为AVPC 3 个疗程。如果完全缓解，则不进行 RT，并根据方案进行挽救治疗。如果部分缓解，则进行 IFRT 21/14，治疗呈现时的疾病部位。对于纵隔，进行改良的胸罩野照射。

POG 9426（已完成，2004 年 10 月）
- 前瞻性研究。患有低风险疾病（IA、IIA、IIIA1（脾脏、腹腔干、门静脉淋巴结）、非大块病变、非 B）的儿童。接受DBVE 2 个疗程。如果完全缓解，则进行 IFRT 25.5/17。如果部分缓解，则再进行 DBVE 2 个疗程，然后进行 IFRT 25.5/17。RT 治疗呈现时的疾病部位。

斯坦福大学，2007 年 PMID 17235049 -- “患有低风险霍奇金病的儿童接受 VAMP 和低剂量受累野照射的前瞻性临床试验的最终结果。”（Donaldson SS, J Clin Oncol. 2007 年 1 月 20 日；25(3):332-7。）
- 前瞻性研究。110 名患有低风险疾病（I-II 期，纵隔肿瘤 <1/3 直径，无淋巴结外病变，外周 LN <6 厘米）的儿童。接受VAMP 4 个疗程和低剂量 IFRT（完全缓解时为 15 Gy，部分缓解时为 25.5 Gy）。中位随访时间为 9.6 年
- 10 年结果：OS 为 96%，EFS 为 89%；有利因素：早期完全缓解，无 B 症状，淋巴细胞为主型，<3 个初始疾病部位
- 毒性：可纠正的甲状腺功能减退症 42%，1 例心脏功能障碍，2 例恶性肿瘤（1 例甲状腺癌在 RT 照射野内，1 例 Ewing 肉瘤在 RT 照射野外）。106 名幸存者中有 17 人生育了健康的婴儿
- 结论：风险适应策略有效且耐受性良好，不使用烷化剂、博来霉素、依托泊苷或高剂量 EFRT。预计儿童将保持正常的生育能力、器官功能，并且继发性肿瘤的风险较低

不利

通常
- I-II 期，大块病变，或淋巴结外病变，或伴有 B 症状
- III-IV 期疾病
5 年 EFS 为 70-90%，OS 约为 85%

COG AHOD0031（正在进行）
- 中度疾病（I-II 期大块病变或淋巴结外病变或 B 症状，所有 III 期，IVA 期，IVAE 期）。ABVE-PC 2 个疗程，然后进行反应评估。早期缓解的患者随机分组接受或不接受 IFRT，部分缓解的患者接受 IFRT。晚期缓解的患者随机分组接受 ABVE-PC 2 个疗程 + IFRT 21/14（标准组）或DECA + ABVE 2 个疗程 + IFRT 21/14（加强组）。该研究的目标是了解部分患者（早期完全缓解）是否可能不需要 IFRT，以及部分患者（晚期完全缓解）是否可能从额外的化疗剂量升级和 IFRT 中获益。

POG 9425
- 216 例患者。中级（IIA/IIIA，大体积）或高级（IIB，IIIB，IV）阶段。使用DBVE-PC方案并根据早期反应来限制累积治疗。所有患者接受 IFRT 21/14（II 阶段：仅胸腺区照射，III-IV 阶段：亚全/全淋巴结照射）。随机分组接受 +/-地塞米松以保护心肺。
- 2002 ASCO 摘要 - “POG 9425：基于反应的密集定时治疗方案用于中级/高级（IS/HS）儿童霍奇金淋巴瘤”（Schwartz CL，Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002 (摘要 1555)
  - 2 年预后：无进展生存率 88%（IS 86%，HS 89%）
  - 结论：迄今为止，63% 的患者仅需 9 周的化疗，然后进行放疗。这可能会降低长期毒性。
- 地塞米松，2007 PMID 17290056 -- “地塞米松与儿童霍奇金淋巴瘤急性髓性白血病/骨髓增生异常综合征和其他继发性恶性肿瘤风险的相关性”。（Tebbi CK，J Clin Oncol. 2007 年 2 月 10 日；25(5):493-500。）
  - POG 9425 和 POG 9426 研究将患者随机分组接受 DRZ（n=239）或不接受 DRZ（n=239），同时进行化疗作为心肺保护剂。
  - 4 年继发性恶性肿瘤：DRZ 组为 3.4%，非 DRZ 组为 0.8%（p=0.06）
  - 结论：DRZ 是一种拓扑异构酶 II 抑制剂；添加它可能会增加继发性恶性肿瘤和 AML/骨髓增生异常综合征的发生率。

美国多中心研究 (1993-2000)
- 前瞻性研究。4 家机构（圣裘德儿童研究医院，斯坦福大学，丹娜-法伯癌症研究所，缅因州）。159 名患有不适宜儿童霍奇金淋巴瘤的儿童（52% 为 III-IV 阶段，或 48% 为 I-II 阶段，但存在大体积病变或伴随 B 症状）。使用VAMP/COP 方案进行 6 个疗程的治疗，然后进行 IFRT（如果完全缓解则为 15/10 Gy，如果在 2 个疗程后部分缓解则为 25.5/17 Gy）。放疗应用于标准化治疗体积。
- 该研究在 5 年无进展生存率低于预期后提前结束。
- 2004 PMID 15542805 -- “针对不适宜儿童霍奇金淋巴瘤的风险适应性联合治疗方案，包括 VAMP/COP 和基于反应的受累野放疗”。（Hudson MM，J Clin Oncol. 2004 年 11 月 15 日；22(22):4541-50。）中位随访时间为 5.8 年。
  - 5 年预后：无进展生存率 76%，总生存率 93%
  - 结论：风险适应性的 VAMP/COP 和基于反应的 IFRT 方案效果不佳。

POG 8725 (1987-1992)
- 随机分组研究。183 例患者纳入方案，161 例患者在完全缓解后进行随机分组。IIB-IV 阶段。77% 为非淋巴结病变，50% 为大体积纵隔，37% 为 IV 阶段。使用MOPP/ABVD 方案进行 8 个疗程的治疗，+/- 21 Gy 放疗（每次 1.5 Gy）。
- 9/80 例患者的放疗存在重大方案违反。如果存在盆腔病变，则进行全淋巴结照射；如果在主动脉分叉处下方没有病变，则进行亚全淋巴结照射（胸腺区、脾脏、腹主动脉）。淋巴组织照射剂量为 21 Gy，非淋巴组织照射剂量为 10.5 Gy。
- 1997 PMID 9256118 - “儿童 IIB，IIIA2，IIIB 和 IV 阶段霍奇金淋巴瘤的密集 MOPP-ABVD 方案联合或不联合低剂量全淋巴结照射的随机研究：一项儿科肿瘤组研究”。（Weiner MA，J Clin Oncol. 1997 年 8 月；15(8):2769-79。）
  - 5 年预后：无进展生存率，放疗组为 79%，非放疗组为 80%（无显著性差异），总生存率，放疗组为 87%，非放疗组为 96%（无显著性差异）
  - 结论：放疗没有优势。
- 2008 PMID 18406943 -- “放射肿瘤学临床试验中的质量改进流程”。（FitzGerald TJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年；71(1 Suppl):S76-9。）
  - 质量保证审查
  - 预后：5 年无复发生存率，单独化疗组为 85%，放疗组（体积存在偏差）为 86%，放疗组（体积适当）为 96%
  - 结论：根据方案进行的放疗显示出 10% 的无复发生存率优势，而放疗体积存在偏差则与单独化疗效果相当。

CCG 521 (1986-1990)
- 随机分组研究。111 例患者，III-IV 阶段。使用MOPP/ABVD 方案进行 12 个疗程的治疗，或使用ABVD 方案进行 6 个疗程的治疗，然后进行 21 Gy 的 EFRT（每次 1.75 Gy）。如果存在肺部病变，则使用 10.5 Gy 剂量，并使用 50% 透射阻挡物。如果存在残留病变，则进行 14 Gy 的强化治疗，总剂量为 35 Gy。
- 1998 PMID 9508171 -- “儿童病理分期晚期霍奇金淋巴瘤治疗中 MOPP 或放疗联合 ABVD 的效果：儿童癌症组 III 期临床试验结果”。（Hutchinson RJ，J Clin Oncol. 1998 年 3 月；16(3):897-906。）
  - 4 年预后：无进展生存率：MOPP/ABVD 组为 77%，ABVD/EFRT 组为 87%（p=0.09），总生存率：MOPP/ABVD 组为 84%，ABVD/EFRT 组为 90%（无显著性差异）
  - 按阶段划分的结果：III 阶段患者复发率为 11%，IV 阶段患者复发率为 27%
  - 毒性：急性毒性主要为血液系统毒性，肺部/心脏毒性较小（8 例患者出现 3-4 级肺部毒性，均为化疗患者，可能与博来霉素有关）
  - 结论：效果相当，可以从一线治疗方案中去除 MOPP。

NCI，1997 PMID 9363863 -- “患有大体积纵隔霍奇金淋巴瘤的患者接受交替使用 MOPP 和 ABVD 化疗方案联合胸腺区照射的治疗”。（Longo DL，J Clin Oncol. 1997 年 11 月；15(11):3338-46。）
- 前瞻性研究。80 例患者存在大体积纵隔。使用MOPP/ABVD 方案进行 6 个疗程的治疗，然后进行 10 Gy 的胸腺区照射，随后对残留病变进行 25-35 Gy 的照射。中位随访时间为 10 年。
- 15 年预后：总完全缓解率为 89%；完全缓解的无病生存率为 78%，完全缓解的总生存率为 75%
- 按阶段划分的结果：I-II 阶段：无病生存率为 76%，总生存率为 79%；III-IV 阶段：无病生存率为 82%，总生存率为 64%
- 毒性：肺炎发生率为 16%（1 例患者死亡）。2 例患者在放疗区域内出现实体瘤。MOPP/ABVD 方案比单独使用 MOPP 方案更能保留生育能力；与 ABVD 方案相比，心肺毒性更小。
- 结论：MOPP/ABVD 方案联合胸腺区放疗对大体积纵隔有效。

斯坦福大学，1996（1989-1995）PMID 8836420 -- “简短化疗方案（斯坦福 V 方案）和大体积或晚期霍奇金淋巴瘤的辅助放疗：更新”。（Horning SJ，Ann Oncol. 1996 年；7 Suppl 4:105-8。）
- 前瞻性研究。94 例患者。大体积或 III/IV 阶段患者接受斯坦福 V 方案的治疗，持续 3 个月，+/- 36 Gy 的放疗。中位随访时间为 3 年。
- 预后：无进展生存率为 89%，总生存率为 93%
- 结论：耐受性良好，效果显著，烷化剂和放疗的累积剂量较低。

哈佛大学，1978（1969-1974）PMID 698907 -- “纵隔受累对早期霍奇金淋巴瘤的意义”。（Mauch P，Cancer. 1978 年 9 月；42(3):1039-45。）
- 回顾性研究。111 例连续手术分期的 IA/IIA 阶段患者。进行 36-44 Gy 的胸腺区照射 + 腹主动脉/脾脏区域照射。中位随访时间为 4.7 年。
- 预后：14 例患者（13%）复发，3 例（3%）死于与治疗相关的并发症（心肌梗死 x2，肺炎 x1）。大体积纵隔是复发的显著风险因素：65%（9/18） vs. 5%（5/93）（显著性差异）
- 结论：建议在放疗基础上添加 MOPP 方案。

所有风险组

GPOH-HD 95 多中心研究 (1995-2001)
- 前瞻性研究。1018 名儿童。风险适应性化疗方案 OPPA/OEPA（I-IIA 阶段 2 个疗程，IIEA，IIB，IIIA 阶段 4 个疗程，IIEB，IIIAE，IIIB，IV 阶段 6 个疗程）。如果完全缓解，则不进行放疗（22%）；否则，如果部分缓解超过 75%，则对受累部位进行 20 Gy 的放疗；如果部分缓解低于 75%，则进行 30 Gy 的放疗；如果残留病变体积超过 50 毫升，则进行 35 Gy 的放疗。
- 2004 ASTRO 2004 年摘要，视频：ASTRO 全会 — “德国多中心 GPOH-HD 95 临床试验：儿童霍奇金淋巴瘤的治疗结果和使用联合化疗方案联合或不联合放疗的失败分析”。Ruhl 等人。
- 2003 PMID 12838937 -- “儿童和青少年霍奇金淋巴瘤治疗的多中心临床试验 GPOH-HD 95 的初步结果：分析和展望”。（Dorffel W，Klin Padiatr. 2003 年 5-6 月；215(3):139-45。）
  - 早期（I-IIA）：无病生存率为 96%；放疗组和非放疗组之间没有差异。
  - 中级（IIEA，IIB，IIIA）：放疗组无病生存率更高，为 92% vs. 78%。
  - 晚期（IIEA-IV）：放疗组无病生存率更高，为 91% vs. 79%。总生存率没有差异。
- 结论：如果反应良好，放疗剂量可以降低至 20 Gy。仅对早期阶段（TG1）可以省略放疗；中级/晚期阶段需要放疗才能获得更好的无病生存率。

CCG 5942 (1995-1998)
- 纳入 829 例患者，501 例患者在完全缓解后进行随机分组接受 +/- IFRT 21 Gy。风险适应性化疗方案（26% 为 I-II 阶段低风险，47% 为 I-II 阶段高风险/III 阶段，17% 为 IV 阶段）。如果存在肺部受累，则进行 21 Gy 的 IFRT（12 次照射），对整个肺部进行 10.5 Gy 的放疗（12 次照射）。
- 该研究由于非放疗组的无进展生存率较差而提前结束。
- 3 年，2002 PMID 12228196 - “对接受化疗后达到完全缓解的儿童霍奇金淋巴瘤患者进行低剂量受累野放疗和不进行放疗的随机对比研究”。（Nachman JB，J Clin Oncol. 2002 年 9 月 15 日；20(18):3765-71。）
  - 3 年无进展生存率：按随机分组划分，放疗组为 92%，非放疗组为 87%（p=0.057），按治疗组划分，放疗组为 93%，非放疗组为 85%（p=0.002）。总生存率没有差异。
    - 1 组：100% vs. 85%（总生存率为 100%）；2 组：88% vs. 83%（总生存率为 95%-100%）；3 组：91% vs. 79%（总生存率为 100%-93%）
  - 失败模式：非放疗组 - 85% 发生在之前已知的病变部位；IFRT 组 - 58% 发生在照射区域内，25% 发生在照射区域内和区域外。
  - 结论：即使在接受 4 个疗程化疗后的低风险（1 组）患者中，不进行放疗也会降低无进展生存率；该研究提前结束。

斯坦福大学，1987 PMID 3572464 -- “患有霍奇金淋巴瘤的儿童接受低剂量放疗联合 MOPP 化疗的联合治疗方案”。（Donaldson SS，J Clin Oncol. 1987 年 5 月；5(5):742-9。）
- 前瞻性研究。55 名儿童接受 MOPP 方案的治疗，共 6 个疗程，并严格进行 IFRT，剂量为 15 Gy / 20 Gy / 25 Gy（根据骨龄而定），旨在降低长期毒性。如果最初存在大体积病变或化疗后未进行 CT 扫描，则进行强化治疗。中位随访时间为 7.5 年。
- 预后：无进展生存率为 90%，总生存率为 89%，最长随访时间为 15 年。尽管进行了 25-35 Gy 的放疗，但在大体积部位仍有复发情况。
- 毒性：没有生长异常。3 名儿童患有急性白血病。
- 结论：为正在进行的化疗 + 低剂量 IFRT 方案奠定了基础。

米兰，1987 PMID 2433409 -- “联合化疗-放疗方案对霍奇金淋巴瘤的长期结果：ABVD 联合放疗优于 MOPP 联合放疗”。（Santoro A，J Clin Oncol. 1987 年 1 月；5(1):27-37。）
- 随机分组研究。232 例患者。IIB，IIIA-B 阶段。使用 MOPP + EFRT 方案治疗，或使用 ABVD + EFRT 方案治疗。
- 7 年预后：无进展生存率，ABVD 组为 88%，MOPP 组为 77%（p=0.06），总生存率，ABVD 组为 77%，MOPP 组为 68%（显著性差异）
- 毒性：MOPP 方案导致性腺功能障碍和急性白血病，心肺毒性没有差异。
- 结论：ABVD + EFRT 方案是 MOPP + EFRT 方案的有效替代方案，毒性更小。

米兰，1982（意大利）PMID 6174865 -- “交替使用药物组合治疗晚期霍奇金淋巴瘤”。（Santoro A，N Engl J Med. 1982 年 4 月 1 日；306(13):770-5。）
- 随机分组研究。75 例患者患有 IV 阶段霍奇金淋巴瘤，使用 MOPP 方案治疗，或使用 MOPP/ABVD 方案治疗。
- 5 年预后：完全缓解率，MOPP 组为 71%，MOPP/ABVD 组为 92%（显著性差异）；无进展生存率：MOPP 组为 54%，MOPP/ABVD 组为 84%（显著性差异）
- 结论：MOPP/ABVD 方案优于单独使用 MOPP 方案。

斯坦福大学，1976年 (1962-1972) PMID 1260726 -- "儿童霍奇金淋巴瘤。II. 治疗结果。" (Donaldson SS, Cancer. 1976 May;37(5):2436-47.)
- 回顾性研究。79名儿童。采用放疗和MOPP方案进行积极治疗。
- 结论：联合治疗有效，建议采用低剂量放疗联合MOPP方案。

放疗技术

国际淋巴瘤放射肿瘤学组
- 实践指南；2015年 PMID 25413415 -- "儿童霍奇金淋巴瘤放射治疗规划的现代概念实施：国际淋巴瘤放射肿瘤学组指南。" (Hodgson DC, Pract Radiat Oncol. 2015 Mar-Apr;5(2):85-92. doi: 10.1016/j.prro.2014.05.003. Epub 2014 Jul 9.)
  - 3D治疗体积定义
  - 增强体积定义
  - 危及器官剂量限制

CCG-521中使用21 Gy剂量的合理性
- PMID 5947345 -- "霍奇金病放射治疗中肿瘤杀伤剂量的证据。" (Kaplan HS, Cancer Res. 1966 Jun;26(6):1221-4.)
  - HD在照射范围内复发的概率与剂量成正比；在每周10 Gy的剂量下，约40 Gy时接近于零。
- PMID 4652410 -- "肿瘤疾病局部和全身治疗组合的理论考虑。" (Fischer JJ, J Theor Biol. 1972 Oct;37(1):105-14.)

胸廓照射区域考虑因素
- 双手上举 - 将腋窝淋巴结拉离肺部，靠近肱骨头。
- 双手下垂 (叉腰) - 使腋窝淋巴结靠近肺部，让肱骨头空出。
- 选择摆位时，需要考虑待照射淋巴结、肺部剂量和肱骨头剂量等因素。
- 应尽可能避免照射乳房组织，要么将乳房组织排除在照射区域之外，要么使用屏蔽块遮挡。

迟发效应

斯堪的纳维亚第二肿瘤

骨骼肌肉：青春期前儿童接受全剂量照射后，身高会下降。
心血管：接受全剂量照射后，心肌梗死死亡率增加45倍，应注意蒽环类药物和低剂量照射的影响。
肺：与博来霉素联合使用时，应注意肺炎的风险（ABVD/ABVE方案）。
甲状腺：接受胸廓照射剂量小于26 Gy的儿童中，甲状腺功能减退的发生率为17%，而接受超过26 Gy的儿童中，该比例为78%。
性腺：盆腔照射通常会导致不孕。
第二肿瘤：15年风险为8-15%。

斯坦福大学，1975年 PMID 813276 -- "放射治疗对骨生长的影响。" (Probert JC, Radiology. 1975 Jan;114(1):155-62.)
- 回顾性研究。比较了29名接受脊柱超过35 Gy照射的儿童、15名接受脊柱小于25 Gy照射的儿童以及15,000名正常儿童的站立高度和坐高。
- 在高剂量组中，接受照射时间在骨骼生长活跃期（小于6岁和青春期）的儿童出现了生长迟缓，但在低剂量组中没有出现该现象。