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结构生物化学/细胞器/核糖体

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核糖体分子图，蓝色 = 蛋白质，橙色 = RNA，红色 = 活性位点

概述

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核糖体的作用是在tRNA 的帮助下，将信使RNA (mRNA) 翻译成蛋白质。在真核生物中，核糖体通常存在于细胞的胞质溶胶、内质网或mRNA 以及线粒体的基质中。这些位置合成的蛋白质 在细胞中发挥着不同的作用。在原核生物中，核糖体也存在于胞质溶胶中。这种蛋白质合成器是原核生物和真核生物中唯一存在的细胞器，这表明核糖体是一种早期进化的特征，很可能存在于真核生物和原核生物的共同祖先中。核糖体不是膜结合的。

核糖体在催化两个重要而关键的生物学过程中也发挥着重要作用。它们负责肽酰转移，在蛋白质合成过程中形成肽键，以及肽酰水解；在这个过程中，核糖体在翻译完成后从肽酰转移RNA中释放完全形成的蛋白质。翻译是将mRNA（来自转录）转化为功能性蛋白质的过程；涉及的三个步骤是起始、延伸和终止。蛋白质每次翻译一个氨基酸（三个碱基对）。在这个过程中，tRNA通过在翻译过程中将互补碱基带到核糖体来帮助核糖体。

由于核糖体合成是真核生物中涉及数百个单独反应的主要代谢活动，因此在这些过程中最终会发生错误。为了处理核糖体合成过程中发生的错误，真核生物会降解错误的核糖体。此外，不仅会降解错误的核糖体，还会降解过量的核糖体。最近的研究表明，真核细胞增强了许多策略来识别特定的功能失调或功能缺陷的核糖体以进行降解[1]。

翻译：真核生物和细菌

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真核核糖体除了比细菌核糖体具有更复杂的组装规则外，在翻译起始时的触发方式也与细菌核糖体不同。真核核糖体使用扫描机制，至少需要九个起始因子。 [2] 在细菌中，核糖体可以通过在mRNA上找到Shine-Dalgarno序列来识别正确的阅读框并知道在哪里附着到mRNA链上。这个核糖体结合位点位于mRNA上AUG起始密码子的上游。在大肠杆菌中，Shine-Dalgarno位点是mRNA上的富含嘌呤的核苷酸序列——5'AGGAGGU 3'，位于起始密码子上游4到8个碱基。这个Shine-Dalgarno序列与核糖体30S亚基中的16S rRNA上的序列5'ACCUCCU 3'互补。 [3]

结构

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核糖体通常由2个蛋白质亚基和一些rRNA 组成。核糖体的蛋白质 成分首先在胞质溶胶中合成，就像任何其他蛋白质一样。新合成的蛋白质亚基随后从细胞核转运到核仁，即核糖体RNA转录的中心。然后使用RNA聚合酶 聚合核糖体合成所需的rRNA。蛋白质合成速率高的细胞具有许多核糖体。

在过去，科学家研究核糖体以更好地了解其组成，它由30S、50S、70S和100S组成。所有这些都是由相同的粒子制成，但镁离子浓度不同。30S和50S是70S的小亚基和大亚基，而100S是70S的集合。真核生物和原核生物的核糖体结构不同。真核生物具有40S（小）和60S（大）亚基，亚基一起形成80S核糖体。 [4] 原核生物具有30S（小）和50S（大）亚基。这些亚基在翻译过程中协同工作以合成蛋白质。

大肠杆菌70S核糖体。红色是50S大亚基，蓝色是30S小亚基

在原核生物中，小亚基（30S）和大亚基（50S）一起构成70S核糖体。30S亚基由21个核糖体蛋白和16S rRNA组成。它的功能是解码和破译mRNA，以确定对应于密码子中三个碱基的氨基酸。小亚基由主体（5'）、平台区域（中央结构域）和头部（3'）组成。每个组件可以彼此独立地形成。小亚基还包含一个3'次级结构域，包括最后两个螺旋（44和45）以及rRNA的3'端的末端。小亚基的结构成分已被证明在结构上彼此独立，表明在蛋白质合成过程中，它们相对于彼此移动和构象变化。长44螺旋从主体延伸到头部，跨越整个小亚基，充当信息在整个亚基中传递的潜在中继。与小亚基不同，大亚基大多是刚性的，其流动性仅限于其外围区域。50S亚基由33个蛋白质和23S和5S rRNA组成。

mRNA结合位点位于小亚基的颈部，而大亚基包含肽酰转移中心（PTC），氨酰和肽酰-tRNA附着在该中心。三个结合位点是A、P和E。结合位点A吸引氨酰-tRNA，结合位点P吸引肽酰-tRNA，结合位点E（出口位点）吸引脱酰tRNA。反密码子茎环连接到小亚基的mRNA结合位点上的互补密码子，而tRNA的氨基酸端连接到位于PTC中的A和P位点。GTP酶相关中心和沙星/蓖麻毒蛋白环位于大亚基，有助于刺激蛋白质延伸所需的GTP水解。

核糖体组装包括转录、翻译、rRNA和核糖体蛋白的折叠、核糖体蛋白的结合以及组装成分的结合和释放，以形成核糖体。核糖体组装中有两个中间体，体外和体内。一种体外组装30S的方法是仅使用游离的rRNA和核糖体蛋白。另一种方法是将16S rRNA与纯化的重组蛋白和前体16S rRNA结合。由于组装蛋白质的不同方法，核糖体组装也随不同温度而变化。在0°C -15°C的低温下，由16S rRNA和15个核糖体蛋白组成的重组中间体（RI）粒子形成并沉降到21S-22S。然后，RI粒子在加热到40°C后重新排列，并沉降到25S-26S。完成这两个过程后，RI粒子与剩余的蛋白质一起可以形成30S亚基。

相比之下，50S亚基的体外组装需要比30S组装机制更多的步骤和更苛刻的条件。有三个重组中间体，每个中间体都依赖于不同的温度和离子条件。第一个中间体RI50（1）产生33S粒子。当RI50（1）被加热时，RI50（2）形成并沉降在41S-43S处。剩余的蛋白质形成RI50（3），它产生非活性的48S粒子。为了使48S粒子成为活性的50S亚基，需要提高温度和镁离子浓度，以及5S rRNA的参与。

体外和体内核糖体组装机制

与体外组装机制类似，30S亚基的体内组装有两个中间体（p130S和p230S），而50S亚基有三个中间体（p150S、p250S和p350S）。但是，重组中间体与体外不同。30S亚基的中间体产生21S和30S粒子，而50S亚基的中间体产生32S、43S和50S粒子。体内组装中的中间体是前体rRNA，它与使用成熟rRNA的体外不同。为了完成核糖体组装机制，这些前体rRNA在多聚核糖体中发生转化。

真核核糖体

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真核生物核糖体由 40S 和 60S 亚基组成，它们都有一个溶剂暴露侧和一个亚基界面。与亚基界面相比，溶剂暴露侧包含更高浓度的真核生物特异的蛋白质和 RNA 元素。

真核生物特异蛋白负责通过三级接触稳定 40S 结构。大多数真核生物特异蛋白和延伸部分用于连接 40S 和 60S 亚基中的其他蛋白质。40S 亚基有 14 个这种相互连接的蛋白质位于头部。真核生物特异蛋白和延伸部分在 60S 亚基中起着更大的作用，因为它们的蛋白质介导的连接更广泛，并延伸到整个亚基。60S 特异性延伸部分由 β 折叠和长的 α 螺旋组成，它们在长距离三级相互作用中至关重要，这意味着它们能够跨越亚基进行相互作用。这种特征是真核生物特有的，因为蛋白质-蛋白质接触在原核生物核糖体中非常罕见。

40S 和 60S 亚基通过真核生物特异的亚基间桥连接，从而形成 80S。这是通过真核生物特异性桥梁在 40S 上形成，RPL19 与 ES6E 相互作用，而 RPL24 与 rpS6 相互作用。另外两个真核生物特异性桥梁通过 60S 段 ES31 连接到 rpSA，另一个 60S 段 ES41 连接到来自 40S 亚基的 rp58。[5]

核糖体辅助因子

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核糖体辅助因子有助于促进体外错误折叠。体外错误折叠是导致体外速度远低于体内的原因。核糖体因子可用作“检查点”，以确保组装正确。核糖体辅助因子的例子包括 DEAD-box 蛋白、伴侣蛋白和 GTP 酶。DEAD-box 蛋白是帮助 RNA 正确折叠的因子。DEAD-box 蛋白的过表达可以抑制另一种菌株的缺失。DEAD-box 蛋白 (DBP) 的特征在于大约 350 个氨基酸的核心，每个核心至少包含 9 个保守的氨基酸基序。研究表明，这些蛋白质利用来自 ATP 水解的能量来重新排列分子间或分子内 RNA 结构，或解离 RNA-蛋白质相互作用。在真核生物中，DEAD-box 蛋白在核糖体生命周期中至关重要，但在 E. coli 中，它们通常是不必要的。迄今为止，在 E. coli 中已鉴定出五个编码 DEAD-box 蛋白的不同基因 - SrmB、CsdA、DbpA、RhlE 和 RhIB - 它们是用途广泛的辅助因子，由于它们在蛋白质生物合成和核糖体组装中的作用，有助于进一步了解许多细胞中的细胞过程。例如，CsdA 和 SrmB 对正常的细胞生长至关重要；缺乏这些蛋白质的细胞表现出严重的核糖体效应。

E.Coli 各种 DEAD-box 蛋白的辅助因子相互作用

简史

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核糖体在我们进化中发挥了重要作用。据说核糖体的起源植根于 RNA 世界，早于蛋白质的存在。核糖体在结构和功能上随着复杂且多功能的肽的形成而进化。当 Venkatraman Ramakrishnan 和他的团队确定了核糖体的晶体结构，并以原子细节描述了它时，核糖体科学研究取得了重大突破。揭示核糖体的结构使科学家能够更仔细地观察与核糖体功能相关的机制。更具体地说，例如，根据 Rodnina 和 Wintermeyer 在“趋势生化科学”杂志上发表的“核糖体获得诺贝尔奖”一文，对核糖体结构的了解揭示了翻译过程的细节，例如“核糖体如何通过在解码位点建立特定接触来检查正确的密码子-反密码子相互作用”。最近，核糖体被证明作为抗生素产品的靶点具有巨大的临床潜力。随着抗生素的过度使用和抗生素耐药性的不断上升，核糖体可能是对抗臭名昭著的抗生素耐药性的新型抗菌剂的基础。

游离核糖体

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在胞质溶胶中发现的不与任何其他细胞器结合的核糖体被称为游离核糖体。已知这些核糖体产生非疏水性蛋白质，最终在胞质溶胶中发挥作用。一个例子是糖分解第一步的催化剂。

内质网核糖体

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附着在内质网或ERare上的核糖体被称为 ER 核糖体。这些核糖体使粗糙内质网呈现出“粗糙”的外观。由粗糙内质网核糖体产生的蛋白质被发送到内质网腔，在内质网中进行修饰，然后在囊泡中被运送到高尔基体的顺面，蛋白质在那里进行进一步修饰。

核糖体催化的肽酰转移反应

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肽酰转移催化的机制

酶通过活性位点残基转化其底物。这种转化可以允许直接参与化学催化，例如促进质子转移反应和共价化学反应。这些活性位点残基可以形成共价键，充当一般的酸碱或亲核试剂。核糖体经历一般的酸碱或亲核催化。残基也可以作为过渡态 (TS) 的结构补充，溶解或重组水分子，并通过利用结合能降低 ΔS（熵）。在延伸过程中，核糖体 PTC 催化酯键的氨解：A 位点氨酰 tRNA 的 α 氨基充当亲核试剂，攻击 P 位点肽酰 tRNA 上连接 tRNA 和肽的酯键的羰基碳。为了有效地形成肽键，胺与酯反应。在核糖体的帮助下，这种反应很快，因为它使反应速度提高了大约 106-107 倍。在肽键形成之前，氨酰 tRNA 以 10 s-1 的速度连接到 A 位点，这比形成肽键的三元复合物的速度要慢得多。缓慢的反应速度允许最小限度地使用底物类似物，即类似于 tRNA CCA 3’ 端或 α 胺被羟基取代的短 RNA 片段。最小的底物包括嘌呤霉素 (Pmn)、C-嘌呤霉素 (C-Pmn) 和 CC-嘌呤霉素 (CC-Pmn)。这些底物快速结合到核糖体，与 P 位点底物反应，以允许对其化学关系进行直接分析。最近，使用动力学、生化、遗传和计算的方法分析，使核糖体晶体学取得了更大的进展。然而，关于质子转移机制仍然存在许多问题。核糖体催化的肽酰转移伴随着活化熵的降低，这提供了对核糖体催化涉及定义降低活化熵的分子机制的更多理解，同时考虑了底物、活性位点的位置、脱溶剂化和静电屏蔽。

1)肽酰转移 2)肽释放 3)用于研究核糖体的过渡态类似物的结构

真核生物中错误和过量核糖体的降解

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当细胞处于压力、疾病状态和正常状态时，RNA 损伤会发生。暴露于紫外光、氧化、氯化、硝化和烷基化会导致核碱基发生化学修饰，从而产生触发核糖体降解途径的可能性。

核糖体合成中错误类型

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核糖体合成中存在几种错误来源，例如 rRNA 序列的改变（顺式发生）和组装因子或核糖体蛋白的结合失败或丢失（反式发生）。除了这些主要来源外，特定的生长条件也会对核糖体合成产生一定的影响。例如，饥饿需要过量的核糖体，这些核糖体被有效地周转[6]。

核糖体合成中潜在的错误发生过程

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mRNA 解码和肽酰转移反应是核糖体翻译中两个具有专门功能的亚基[7]。每个真核生物核糖体由 4 个 rRNA 和约 80 个核糖体蛋白组成。合成、成熟、运输单个核糖体并组装成核糖体亚基的过程需要约 200 个蛋白质反式作用辅助因子和大量的小核仁 RNA (snoRNA) 的参与。这些过程参与了数百个可能导致错误的独立反应[8][9]。此外，许多核糖体蛋白还执行非核糖体功能，因此这些过程中与核糖体生物合成无关的功能目前被归类为核糖体合成因子 (RSFs)。RSFs 包括与细胞周期进程、前 mRNA 剪接、DNA 损伤反应、核组织和端粒维持的联系。由于核糖体组装途径中发生的反应数量众多，发生错误的可能性非常高，例如对细胞活力和人类健康的潜在危害。例如，无法正确结合或丢失合成因子会导致错误核糖体的产生，例如缺少部分核糖体蛋白或携带错误折叠的 rRNA，这将影响翻译。因此，细胞会发展出控制机制来避免此类问题。例如，参与晚期细胞质核糖体组装步骤的合成因子可以在早期阶段先与前 rRNA 结合，将前核糖体带入有效的合成途径[10]。

顺式突变：非功能性核糖体 RNA 降解

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已知许多途径可以控制成熟 RNA 分子的结构完整性[11]。控制 mRNA 降解的途径之一是“无通途”降解 (NGD)，它会导致特定核糖体的降解[12]。LaRivie`re 等人介绍了一种方法来测试功能性和非功能性核糖体位点的突变是否会影响 rRNA 稳定性，即在细菌中对解码位点和肽酰转移酶中心的必需核糖体功能位置进行替换。该实验的结果是识别出非功能性 rRNA 降解，一种检测和消除成熟核糖体中功能失调部分的途径[13]。

反式突变：TRAMP-外泌体途径和核仁监控

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发现异常的核仁和核前 rRNA 被一种核监控机制积极降解，该机制涉及在有缺陷的前 rRNA 的 3'-端添加非结构化的寡聚腺苷酸尾巴。这是通过 TRAMP 复合物的聚合酶活性完成的，之后由 RNA 外泌体降解。TRAMP 复合物由一个多聚 (A) 聚合酶、一个含有锌指的推定 RNA 结合蛋白和 DEVH 解旋酶 Mtr4 组成。该途径从添加短的多聚 (A) 尾巴开始，以及 TRAMP 复合物与 RNA 的实际结合，这两种作用使偏离的分子降解。这是通过将它们与正常 RNA 分开，并激发外泌体活性来实现的[14]。

通过核糖体自噬和 PMN 降解大量核糖体和前核糖体

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抑制生长的条件会导致核糖体合成停止。从简单的分子（如氨基酸和糖）合成复杂分子被阻碍，现有的前核糖体和成熟核糖体被引导到大量的降解途径。为了应对压力，并适应新的环境，前核糖体和成熟核糖体被传递到回收，用于重要的细胞成分。泛素是一种小的调节蛋白，对于 25S NRD（非功能性 rRNA 降解）至关重要，它也负责大量核糖体的降解[15]。

自噬是一种分解代谢机制，它将不需要或功能失调的细胞成分带到溶酶体（或酵母和植物中的液泡）中进行细胞降解[16]。饥饿条件会导致大量细胞质（连同蛋白质）以及整个细胞器（如核糖体和线粒体）组装，并通过两种主要类型的自噬循环利用：微自噬和巨自噬。巨自噬涉及在细胞器周围形成双层膜，这种结构被称为自噬体[17]。这隔离了细胞器，并将其传递到溶酶体，溶酶体通过内吞作用吞噬该细胞器，以便分解和循环利用[18]。相反，在微自噬过程中，溶酶体通过溶酶体膜的内折直接吞噬细胞质物质[19]。由于溶酶体和液泡含有非特异性水解酶，因此自噬基本上可以降解任何生物分子。巨自噬和微自噬对细胞在饥饿期间的存活至关重要。这两种机制都与常见的反式作用因子相关联，并且本质上都是大量的降解过程。然而，研究表明，这两种通道中都存在选择性类型[20]。

核糖体自噬是酵母中的一种过程，其中大小核糖体亚基通过选择性巨自噬被传递到液泡中。该过程是由长时间的氮饥饿引起的，并且只针对核糖体亚基[21]。大小核糖体亚基的核糖体自噬依赖于不同和独立的途径。大亚基的周转动力学增加依赖于 Ubp3 泛素蛋白酶及其激活因子 Bre5。当 UBE3 或 BRE5 发生突变时，小亚基的周转速率增加受到的影响微乎其微，这表明核糖体自噬存在独立的途径。然而，对于小核糖体亚基的核糖体自噬，其效应器仍然未知[22]。由于 Upb3 去泛素化对于 60S 核糖体自噬是必要的，因此缺乏 Upb3 的细胞中许多核糖体相关蛋白的泛素化水平会升高，而这些蛋白尚未被鉴定。人们认为，Upb3-Bre5 目标的去泛素化有助于自噬体的核糖体包装，或允许自噬体成熟和/或与液泡融合[23]。

核糖体监控对人类健康的影响

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RNA 的改变会导致核糖体降解，其中一些会导致严重的疾病。RNA 损伤不仅是压力和疾病状况的结果，而且在正常细胞生长过程中也会发生。暴露于紫外线、氯化、氧化、烷基化和硝化都会导致 RNA 和 RNP 中的核碱基发生化学修饰，以及 RNA-RNA 和 RNA-蛋白质交联。[24] 许多人认为 RNA 氧化可能与疾病进展有关，并且许多因素，包括与蛋白质或铁的结合程度，可能是导致 RNA 易受氧化损伤的原因。一些由紫外线辐射和氧化引起的核糖体 RNA 损伤案例已导致人类神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和动脉粥样硬化斑块。[25] 活性氧 (ROS) 是由时间性衰老、氧化应激和其他凋亡刺激产生的。暴露于高水平 ROS 的酵母细胞会大量片段化成熟的 5.8S 和 25S rRNA。[26] 给予抗代谢物和化疗药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的酵母细胞会积累聚腺苷酸化前 rRNA。在对药物高度敏感的胞外体复合物中，这些积累会受到损害，表明核仁监视是导致 5-FU 降解的原因。许多核仁压力，例如基于药物的前 RNA 加工和 rRNA 合成干扰，会导致核仁分解、p53 稳定和细胞周期进展缺陷和/或凋亡。[27]

核糖体功能特化

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在每个核糖体的核心，也就是蛋白质工厂，存在着核糖体蛋白。最近的研究表明，这些核心蛋白在不同的生长条件下核糖体之间可能存在差异，而这些差异赋予了更有效地翻译特定 mRNA 亚群的能力。核糖体存在于每个活生物体中，用于相同的目的：从 mRNA 合成蛋白质。以前，人们认为核糖体是均质的，没有任何结构多样性。由于功能遵循结构，因此这些差异应该会改变给定核糖体对更多互补 mRNA 链的亲和力。除了核心变体之外，核糖体 RNA 的转录后修饰会导致额外的结构差异，因此会导致功能特化。为了使核糖体具有功能特化，需要生产细胞对不断变化的环境条件敏感，从而使正在合成的核糖体表现出影响翻译的生化差异。http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3056915/


参考文献

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