结构生物化学/遗传疾病

核酸突变的影响

在探讨遗传疾病之前，科学家必须熟悉可能的DNA突变类型（包括但不限于移码突变、染色体易位、插入和缺失 结构生物化学/DNA突变）。多种基因突变会改变生化过程，导致不同的疾病。了解机械通路导致了巨大的发现，为这些疾病引入了潜在的治疗方法。基因检测改善了患者的生活质量：早期诊断、减少误诊和早期医疗干预。

有关特定疾病的详细信息，公众可从美国国立卫生研究院获取，遗传疾病：基础和研究 罕见疾病

杜氏肌营养不良症

杜氏肌营养不良症是一种遗传疾病，会导致肌营养不良蛋白发生突变，肌营养不良蛋白是一种棒状蛋白，存在于肌肉纤维和心肌细胞中，通过将肌肉纤维细胞骨架连接到细胞膜的细胞外基质发挥作用。突变发生在DMD基因中，是一种X连锁隐性遗传病，从母亲传给儿子。据报道，三分之二的病例是遗传的，但是三分之一的病例是由该特定基因的新突变引起的。突变导致形状发生改变，因此功能发生改变，并且肌营养不良蛋白的产生不足，导致症状，例如肌肉无力和心脏问题，如心律不齐、心肌病和充血性心力衰竭。大约每3500个男孩中就有1个受影响，大多数男孩在20岁出头时就去世了。此外，虽然女性没有受到影响，但她们一生中患心脏问题的风险更高。

安吉尔曼综合征

安吉尔曼综合征是一种基因组印记障碍，由15号染色体上从母亲遗传的基因缺失或沉默引起。这种疾病类似于影响父系遗传的15号染色体的普拉德-威利综合征。大多数人从父母双方都接收遗传信息，但是由于这种特定染色体片段的缺失，母系遗传信息被沉默。这种疾病也可能是UBE3A基因单基因突变的结果。一些症状包括癫痫发作、发育迟缓、智力障碍、频繁的笑声和微笑以及抽搐，如手舞足蹈。这并不是一种退行性疾病；因此，通过支持和治疗可以提高运动技能和生活质量。

1型血色素沉着病

1型血色素沉着病是一种遗传疾病，会导致从饮食中过量吸收铁。体内过量的铁会聚集在组织中，特别是肝脏、肾上腺、心脏和胰腺，导致肝硬化、糖尿病、心力衰竭和肾上腺功能障碍。这种疾病是由HFE基因突变引起的，HFE基因是监控并传导转铁蛋白结合的基因，转铁蛋白是在血液中携带铁的蛋白质。通常这些蛋白质在血流中的浓度很低，但是当出现低铁水平时，这些蛋白质会释放出来，刺激将铁分泌到血液中。突变后，肠道不断发出信号要求释放这些蛋白质，导致过量分泌铁。

泰-萨克斯病

泰-萨克斯病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是运动控制、肌肉力量和功能丧失、痴呆和癫痫发作，这是由于15号染色体上一个缺陷基因的缺失或碱基插入引起的。当从父母双方遗传的两个拷贝都有缺陷时，这种疾病就会表达。这种缺陷基因会导致六磷酸葡萄糖胺酶A的产生减少，六磷酸葡萄糖胺酶A是一种蛋白质，具体来说是一种溶酶体酶，其功能是化学降解神经节苷脂，导致脑神经细胞中积聚。大多数患有这种疾病的儿童通常在五岁之前就去世了。虽然这种疾病的治疗方法尚不清楚，但正在进行可能疗法的研究。一些疗法包括：酶替代疗法，用类似于用胰岛素注射治疗糖尿病的方法，用功能性酶替换缺陷酶。此外，底物减少疗法通过使用其他酶分解神经节苷脂来治疗神经节苷脂的积累。

多囊肾病

多囊肾病是一种常染色体显性遗传病，从父母一方遗传，发生在儿童和成人中。症状包括肝脏、肾脏和胰腺囊肿形成、结肠憩室炎以及主动脉和脑动脉瘤。这种疾病的病理生理机制目前尚不清楚，治疗目标是通过低盐饮食、血压药物和可能的肾脏移植来最大限度地减少症状。

三核苷酸重复

长序列的三核苷酸重复序列特别容易发生错误，这会导致严重的疾病。当重复序列“从双螺旋中环出”时，三核苷酸重复序列往往会扩展，这样一条链中就比另一条链包含更多序列。（参见图 9 Bissler，1998

亨廷顿病 亨廷顿病是一种常染色体显性神经系统疾病，是由一个突变基因引起的，该基因表达亨廷顿蛋白。这种蛋白在脑中表达。亨廷顿蛋白包含一个由CAG序列阵列编码的谷氨酰胺残基重复。受这种突变影响的人的CAG阵列重复次数为36-82（或更多），而健康个体则为6-31次重复。随着从一代传到下一代，阵列变得更长，这种现象被称为先兆现象。先兆现象会导致受影响父母的孩子比父母更早发病。

布鲁姆综合征

患有布鲁姆综合征的人身材矮小，男性不育，并且已知会导致多种类型的癌症。这是一种常染色体隐性遗传病，其基因座突变，该基因编码一种 DNA 解旋酶。当 BLM 基因座发生突变时，如果患者是该突变的纯合子，他们患癌的风险就会增加。杂合子患者影响较小，但患结直肠癌的风险更高。

努南综合征

努南综合征是一种遗传性疾病，由 PTPN11、SOS1 或 KRAS 基因突变引起。大约一半的努南综合征患者存在 PTPN11 基因突变，而其他基因突变的患者则表现出更严重、非典型的综合征形式。这些基因的突变会导致某些参与生长和发育的蛋白质过度活跃。然而，这些基因中不存在突变并不排除可能的诊断，因为仍然存在一些未识别的基因在突变下会促成该综合征。因此，基因检测主要为患者提供基础，以检查所有可能的生理症状，并了解其健康状况的预期情况，努南综合征的诊断主要由临床特征做出。如果大多数症状存在，仅凭体检也可以成为诊断的基础。最常见的症状包括

▪ 心脏缺陷，尤其是肺动脉狭窄

▪ 青春期延迟

▪ 向下倾斜或眼距过宽

▪ 耳朵位置低或形状异常

▪ 眼睑下垂

▪ 身材矮小

▪ 隐睾

▪ 胸部形状异常凹陷

▪ 颈部有蹼状物且看起来很短

▪ 25% 的病例出现轻度智力障碍

努南综合征可以从父母那里遗传，也可以作为随机突变发生，而没有任何家族史。努南综合征对男性和女性的影响相同，在全世界出生的孩子中，大约每 1000 人到 2500 人中就有一个患有该综合征。它是与先天性心脏病相关的最普遍的遗传综合征之一，其发生率与唐氏综合征非常接近。与努南综合征相关的症状在严重程度上差异很大，因此并不总是能在早期诊断。

患有 NS 的人将该综合征遗传给孩子的几率高达 50%。然而，患有努南综合征的孩子并不总是存在已确定的患病父母。这表明该综合征的表现可能非常细微，以至于在某些患者中无法识别（可变表达性）。这也可能意味着发生了随机突变导致了这种疾病。因此，努南综合征是异质的，在不同个体中，多种起源会导致该疾病，无论是通过遗传一个或多个不同基因的突变，还是通过一个或所有相关基因的随机突变。

三 X 综合征

当女性拥有超过两个 X 染色体时就会发生这种综合征，她们通常身材高挑，体型瘦削，虽然大多数女性智力正常，但也有少数病例出现智力障碍。患有这种疾病的女性在表型上没有太大差异；有些可能不孕，但她们通常能够生育孩子并定期来月经。女性的 X 染色体越多，她们出现更严重影响（如智力障碍和其他身体问题）的可能性就越大。

早衰症

早衰症在希腊语中意为“过早衰老”，这种罕见疾病的正式名称是哈钦森-吉尔福德早衰症，该疾病是由乔纳森·哈钦森和哈斯廷斯·吉尔福德发现的。婴儿刚出生时看起来很健康，但在几岁后开始表现出异常加速的衰老过程，并会经历脱发、皮肤老化、关节僵硬、心脏病和骨质疏松。大多数病例在进入青少年时就会死亡。这种疾病的突变位于 1 号染色体上的名为核纤层蛋白 A (LMNA) 的基因上。

威廉姆斯综合征

威廉姆斯综合征是由 7 号染色体缺失引起的，该缺失包括至少 25 个基因。这会产生广泛的影响。这不是遗传的，而是由于精子或卵细胞中 7 号染色体的随机突变造成的。然而，它被认为是一种常染色体显性遗传病，因为只需要一个异常染色体就能导致这种疾病。这种发育障碍的特征是中度智力障碍、独特的面部和个性特征、视力问题和心血管问题。CLIP2、ELN、GTF2I、GTF2IRD1 和 LIMK1 是威廉姆斯综合征患者中通常被删除的基因（威廉姆斯综合征，2008 年）。美国威廉姆斯综合征的患病率估计约为 1/7500-20000。

赫曼斯基-普德拉克综合征

赫曼斯基-普德拉克综合征是一种常染色体隐性遗传病，会导致白化病或色素缺失，这是由于缺乏黑色素生成和肺部和肾脏中类脂质的积累造成的。由于不同基因的突变，这种疾病有几种不同的类型。1、3、4、5、6 型是由几种基因突变引起的，2 型是由 AP3B1 基因突变引起的，7 型是由表达肌纤维中 dysbindin 蛋白生产信息的基因突变引起的。症状包括易于瘀伤和出血、头发、眼睛和皮肤色素沉着缺失以及结肠炎。

神经纤维瘤病 1 型

神经纤维瘤病 1 型是一种常染色体显性遗传病，由 NF1 基因突变引起，该基因编码多种神经细胞的产生，包括雪旺细胞和少突胶质细胞，以及一种名为神经纤维瘤蛋白的蛋白质，该蛋白质起肿瘤抑制因子的作用。这种疾病的特征是由于神经纤维瘤蛋白缺陷导致神经细胞过度增殖，从而形成肿瘤。这种疾病的一些症状包括皮肤色素沉着改变以及皮肤、神经和大脑中形成肿瘤。一半的病例是由于从一位父母那里遗传了显性等位基因，这些病例中的大多数由于细胞生长不受控制，在其他基因上发生了其他突变。另一半是由于 NF1 基因上的新突变造成的。

囊性纤维化

囊性纤维化是一种隐性遗传病，在白种人中较为常见。这是一种疾病类型，其中浓稠粘稠的粘液堵塞了进出肺部的呼吸道，并堵塞了从胰腺引流到肠道的通道。这会导致呼吸道感染和消化问题。这种疾病在某些情况下可能是危及生命的，具体取决于遗传疾病表达的程度。囊性纤维化是一种基因，具有共显性基因表达。导致囊性纤维化的基因可以在 7 号染色体上找到。该基因编码一种名为囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的蛋白质，囊性纤维化患者的这种蛋白质发生了突变。正常的蛋白质作为细胞膜的门控通道，控制着细胞内外氯离子的流动；患有突变蛋白质的患者的通道处于关闭状态，氯离子最终堆积起来，形成浓稠的粘液。患有这种疾病的患者通常无法活过 30 岁，因为他们的肺更容易受到感染和其他肺部疾病（如肺炎）的影响。其他医疗问题包括营养不良和消化系统内营养吸收效率低下。

镰状细胞病

镰状细胞病是一种隐性遗传疾病，由血红蛋白基因的错误导致。血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白质。一个位置的氨基酸突变导致红细胞的正常圆形、盘状形状发生扭曲。相反，红细胞呈不正常的镰刀状。由于它们无法穿过细小的血管，扭曲的形状会导致血细胞粘在一起或破碎。因此，患有镰状细胞病的人会在不同器官和关节中经历不可预测的疼痛。疼痛持续时间从数小时到数天不等。血管堵塞阻止红细胞将氧气输送到组织和器官。症状包括腹痛、视力下降/失明、溃疡和中风。这种疾病常见于非洲和地中海血统的人群。事实上，每 500 个非裔美国人中就有一人患有镰状细胞病。为了增加血细胞计数，可以服用叶酸补充剂。治疗方案包括输血、止痛药和羟基脲，可以用来减少疼痛发作。患有镰状细胞性状的人只从父母一方遗传，因此不会出现症状。然而，患有镰状细胞贫血症的人从父母双方遗传，他们才是患有镰状细胞病的人。一些携带者或患有镰状细胞贫血症的人对疟疾的感染有免疫力，疟疾是一种由寄生虫传播的疾病。据信，由于在非洲和印度等疟疾流行地区，镰状细胞病病例比例很高，因此产生了这种免疫力，但是，这两种病原体之间的联系尚不清楚。关于这两种病原体之间的病理生理机制的一种理论是，镰刀状红细胞由于其镰刀状形状导致细胞的寿命更短，从而杀死了疟疾寄生虫，阻止了这种寄生虫的复制和疾病的传播。

特纳氏综合征

特纳氏综合征 是一种遗传疾病，大约每 5000 个出生婴儿中就有一个患病。这是一种影响女性发育的遗传异常。患有特纳氏综合征的女孩会表现出某些身体特征，个体之间的严重程度差异很大。大多数特纳氏综合征病例并非遗传。这是一种遗传异常，女性通常不具有两条 X 染色体。它的特点是在女性细胞中只有一条正常的 X 染色体，另一条性染色体缺失或结构改变。

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（也称为PKU）是一种常染色体隐性遗传疾病，在编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因中发生突变，使其失去功能。PAH 代谢氨基酸苯丙氨酸，将其转化为酪氨酸。在没有 PAH 活性的情况下，苯丙酮尿症患者体内会积累 Phe。血液中过量的 Phe 会导致大脑中其他大型中性氨基酸的水平下降，从而阻碍大脑发育，并导致智力迟钝等严重后果。

苯丙酮尿症的早期治疗和预防

大约 14,000 人中就有一人患有 PKU。在怀孕期间，可以通过绒毛膜绒毛取样 来筛查胎儿是否患有 PKU。此外，新生儿可以进行 PKU 筛查，以便在确诊后及时进行治疗。在实验室分析中，可以对从新生儿身上采集的血液样本进行检测和筛选，以检查 PKU。这种遗传疾病可以通过控制体内 Phe 的水平来治疗。一些治疗方法包括特定的限制性饮食。例如，PKU 患者不能食用含有阿斯巴甜（一种人造甜味剂）的食物。他们可以食用一种新的糖替代品，称为新甜味剂，它与阿斯巴甜类似，只是它以不同的方式结合了两种氨基酸。其效果是，它的甜度是阿斯巴甜的 30 倍，因此需要更少的量，从而在代谢过程中产生的苯丙氨酸更少。建议人们终生遵循这种饮食。此外，牛奶和 diet drinks 中含有大量的 Phe。患有 PKU 的人应避免大量食用这些食物。另一个例子是服用补充剂和维生素，以确保必需氨基酸的健康平衡。治疗 PKU 的另一种可能性是使用 PAL 酶。这种酶有助于排除多余的 Phe。进一步的临床试验将确定 PAL 是否对人体安全。

苯丙酮尿症的进一步治疗

为了更好地控制和治疗 PKU，儿童和成人应及时进行认知、神经物理和社会情感的测试和评估。对于四岁以下的婴儿和儿童，应每年进行一次评估。小学阶段的儿童应在心理学家指导下进行评估，以评估代谢障碍，每半年进行一次。对于高中及以上的人，应进行心理检查，以评估代谢控制下降或缺乏社会认可的迹象。

参考资料

• Berg, J.M, Tymoczko, J.L. 和 Stryer, L. 生物化学. 第 6 版. 纽约: W.H. Freeman and Company, 2007. 印刷版.
• 神经纤维瘤病: http://ghr.nlm.nih.gov/condition=neurofibromatosistype1
• 一般信息: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/geneticdisorders.html#cat1
• 镰状细胞病
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001554/
  • http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/sca/
• "蛋白质是人体的工作分子." 生命的结构. [贝塞斯达, 马里兰州]: 美国卫生与公众服务部, 公共卫生服务, 国立卫生研究院, 国立普通医学科学研究所, 2007. 6. 印刷版.
• 威廉姆斯综合征: http://ghr.nlm.nih.gov/condition=williamssyndrome
• BioMarin Pharmaceutical Inc. "保护大脑: 测试和治疗方法". PKU.com, 2009. 网页. 2011 年 10 月 29 日. <http://www.pku.com/Protecting-the-Brain/>
• Meister, K. “糖替代品与您的健康.” 食品科学与食品安全综合评论, 2006.