放射肿瘤学/小细胞肺癌/预防性颅脑照射

预防性颅脑照射 (PCI)

自然史

• 2 年脑转移风险在临床研究中约为 50%，尸检系列研究中约为 80%。

• 威斯康星州，1981 (1974–1979) PMID 6268295 -- "与生存期和预防性照射相关的肺小细胞癌脑转移风险。" (Komaki R, Cancer Treat Rep. 1981 Sep-Oct;65(9-10):811-4.)
  • 回顾性研究。131 例患者，57 例患者接受预防性颅脑照射，74 例患者未接受预防性颅脑照射。观察时间不同。
  • 计算临床失败率：12 个月：+预防性颅脑照射 11% vs. -预防性颅脑照射 28%；24 个月 +预防性颅脑照射 11% vs. -预防性颅脑照射 58% (SS)
• 1979 PMID 227582 -- "小细胞支气管肺癌中的 CNS 转移：随着生存期的延长，其发生率和模式发生变化。" (Nugent JL, Cancer. 1979 Nov;44(5):1885-93.)
  • 尸检系列研究：2 年 CNS 转移发生在 80% 患者中。

治疗概述

• 由于脑转移发生率高以及全脑放射治疗对脑转移控制效果不佳，预防性颅脑照射于 1973 年首次被提出。
• 两项荟萃分析显示，预防性颅脑照射在脑转移发生率 (降低 50%) 和生存率 (提高 26%) 方面有益，持续 3 年。
• 目前建议对局限期小细胞肺癌患者，如果对全身化疗有完全缓解，则进行预防性颅脑照射。
• EORTC 08993 试验表明，对广泛期小细胞肺癌患者，无论对化疗有无缓解，预防性颅脑照射都能改善脑转移控制、无进展生存期和总生存期。
• 局限期的标准剂量方案为 25/10 (RTOG 0212)，尽管也使用每天 2-3 Gy，总剂量 24-36 Gy；广泛期 EORTC 试验显示，使用 20/5 剂量方案对生存期有益。
• 急性放射毒性通常较轻，并在几个月内消失。缺乏关于长期神经毒性的数据。
• 合并化疗会增加神经毒性，应避免。
• 根据荟萃分析结果，预防性颅脑照射应在诱导化疗结束后尽快开始。

荟萃分析

• 布鲁塞尔，2001 (比利时) PMID 11432756 -- "小细胞肺癌的预防性颅脑照射：文献系统综述和荟萃分析。" (Meert AP, BMC Cancer. 2001;1:5. Epub 2001 Jun 19.)
  • 荟萃分析。12 项随机对照试验，共纳入 1547 例患者，随机分为接受预防性颅脑照射组和未接受预防性颅脑照射组。(5 项试验在诱导化疗前进行预防性颅脑照射，2 项试验在诱导化疗结束后进行预防性颅脑照射，无需检查缓解情况，5 项试验只针对完全缓解患者进行预防性颅脑照射)
  • 结果：所有接受预防性颅脑照射的患者中，脑转移发生率降低，风险比为 0.48 (SS)；仅在完全缓解的患者中，预防性颅脑照射组的总生存期提高，风险比为 0.82 (SS)。
  • 毒性：长期神经毒性未得到充分描述。
  • 结论：建议对脑部扫描证实完全缓解的小细胞肺癌患者进行预防性颅脑照射。
• 预防性颅脑照射概述协作组；1999 PMID 10441603 -- "对完全缓解的小细胞肺癌患者进行预防性颅脑照射。预防性颅脑照射概述协作组。" (Auperin A, N Engl J Med. 1999 Aug 12;341(7):476-84.)
  • 荟萃分析。来自 7 项随机对照试验的 987 例患者的个体数据。患者完全缓解。12%-17% 患者为广泛期疾病。
  • 结果：3 年总生存期，预防性颅脑照射组为 21% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 15% (绝对获益 5%，SS)。3 年无进展生存期，预防性颅脑照射组为 33% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 59% (SS)。无进展生存期也有改善。
  • 放射治疗剂量：较高剂量 (8 Gy、24-25 Gy、30 Gy、36-40 Gy) 会导致转移风险更大程度的降低，但对生存期没有影响。
  • 时间：诱导化疗结束后更早地进行预防性颅脑照射，转移风险更低。
  • 结论：预防性颅脑照射可改善总生存期、无进展生存期和脑转移控制。
  • 评论：7 项试验中有 4 项的患者人数少于 100 例，约 14% 的患者为广泛期疾病，剂量分次不统一。

随机试验

• EORTC 08993/22993 (2001–2006)
  • 随机对照试验。286 例患者。广泛期小细胞肺癌，对 4-6 个疗程化疗有缓解反应。在随机分组前不需要进行脑部影像检查，而是筛选脑转移症状。治疗方案为：1) 预防性颅脑照射 (20/5-30/12) vs. 2) 不接受预防性颅脑照射。
  • 1 年；2007 PMID 17699816 — "广泛期小细胞肺癌的预防性颅脑照射。" Slotman B 等人。N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72.
    • 1 年结果：症状性脑转移发生率降低：预防性颅脑照射组为 15% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 40% (SS)，总生存期提高，预防性颅脑照射组为 27% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 13% (SS)；90% 的患者发生颅外进展。
    • 毒性：预防性颅脑照射存在副作用，但临床意义不大。
    • 放射治疗剂量：60% 的患者接受 20/5 剂量方案，获益显著。鉴于生存期较短，作者建议缩短疗程。
    • 结论：预防性颅脑照射可降低症状性脑转移风险，并可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期和总生存期。
    • 评论：在随机分组之前或随访时，不需要进行脑部影像检查。因此，接受预防性颅脑照射组和广泛期组的患者可能存在亚临床脑转移 (在 MRI 上可以观察到)。这项研究结果是否适用于 MRI 阴性的广泛期患者，很难解释。NCCN 将对化疗有缓解反应，预后良好且体能状态良好的广泛期患者接受预防性颅脑照射列为 1 类推荐。
  • 生活质量；2008 PMID 19047288 -- "广泛期小细胞肺癌的预防性颅脑照射：短期健康相关生活质量和患者报告的症状——EORTC 放射肿瘤学和肺癌组一项国际 III 期随机对照试验的结果。" (Slotman BJ, J Clin Oncol. 2008 Dec 1. [Epub ahead of print])
    • 计划进行生活质量分析 (C30 问卷和脑癌模块)。基线依从性为 94%，6 周后为 60%，3 个月后为 55%。使用 3 个月的截止时间进行短期 HRQOL 分析。
    • 结果：6 周后，未接受预防性颅脑照射组的平均总体健康状况评分更高 (SS)，3 个月后也有类似趋势 (p=0.06)。接受预防性颅脑照射组的脱发和疲劳的平均评分较差 (SS)，其他症状 (例如食欲、便秘、恶心/呕吐、社交功能、头痛、运动功能障碍和腿部无力) 也有恶化的趋势。接受预防性颅脑照射组的 HRQOL 严重恶化率为 35% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 22% (SS)。
    • 结论：应为了生存获益而提供预防性颅脑照射，但应告知患者预防性颅脑照射可能产生的不良反应。
• Gustave-Roussy PCI-88，1998 (法国) PMID 9857997 -- "对完全缓解的小细胞肺癌患者进行预防性颅脑照射的对照临床试验。" (Laplanche A, Lung Cancer. 1998 Sep;21(3):193-201.)
  • 随机多中心研究。211 例小细胞肺癌完全缓解患者 (目标 1100 例患者)。预防性颅脑照射方案由每个中心自行决定 (但放射治疗剂量为 24-30 Gy，每次剂量 <=3 Gy，时间 <3 周)。平均随访时间为 5 年。由于 PCI-85 的结果令人信服，该研究提前结束，因为他们决定向所有患者提供预防性颅脑照射。
  • 4 年总生存期：预防性颅脑照射组为 22% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 16% (NS)
  • 4 年脑转移发生率：预防性颅脑照射组为 44% vs. 未接受预防性颅脑照射组为 51% (NS)
• UKCCCR/EORTC，1997 PMID 9470828 -- "在小细胞肺癌诱导治疗完全缓解后，预防性颅脑照射是必要的：一项多中心随机试验的结果。英国癌症研究协调委员会 (UKCCCR) 和欧洲肿瘤研究和治疗组织 (EORTC)" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.)
  • 随机对照试验。314 例患者。局限期小细胞肺癌完全缓解。随机分为接受预防性颅脑照射组 (36/18、24/12、30/10、8/1，其他方案由主治医师决定) 或未接受预防性颅脑照射组。
  • 脑转移：预防性颅脑照射组较好，风险比为 0.44。无进展生存期：预防性颅脑照射组较好，风险比为 0.75。24/12 剂量方案与未接受预防性颅脑照射组相同，但更高剂量方案的效果更好。
  • 总生存期：没有差异。
  • 毒性：两组在预防性颅脑照射前均有损害，6 个月和 1 年后损害加剧，但接受预防性颅脑照射组和未接受预防性颅脑照射组之间没有差异。
  • 结论：建议对完全缓解的患者进行预防性颅脑照射。剂量可能应大于 24/12。
• RTOG 摘要，1996 -- "一项针对完全缓解的小细胞肺癌患者进行的预防性颅脑照射 (PCI) vs. 观察 (OBS) 的 III 期随机研究：一项由东部肿瘤合作组和放射治疗肿瘤学组进行的不完整试验的最终报告。" (Wagner Jr H, Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:876. (摘要 1120).)
  • 随机化，提前停止。中位随访时间 1.5 年
  • 脑转移：+PCI 19% vs. -PCI 53%；中位总生存期：+PCI 3.9 个月 vs. -PCI 6.5 个月（无统计学意义）
• Gustave-Roussy PCI-85 (1985–1993) -- PCI 24/8 vs 观察
  • 随机化。294 例小细胞肺癌患者，初始治疗后完全缓解。局限期（~80%）或广泛期均符合入组条件。第 1 组）PCI 24/8 vs 第 2 组）观察。进行广泛的神经心理测试。主要终点为脑转移的发生
  • 1995 PMID 7707405 -- "小细胞肺癌完全缓解患者的预防性颅脑照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 Feb 1;87(3):183-90.)
    • 结果：2 年孤立脑转移 +PCI 19% vs PCI- 45% 19% (SS)；脑转移发生率 40% vs 67% (SS)。98% 的脑转移发生在头 2 年内。2 年总生存期：+PCI 29% vs PCI- 21% (NS)
    • 毒性：神经心理功能或 CT 扫描无差异
    • 结论：对 CR 患者进行 PCI 可降低脑转移风险，应通过更高效力的研究测试其对 OS 的潜在影响
• Okayama, 1993 (日本) (1981–1986) PMID 8069603 -- "小细胞肺癌完全缓解患者预防性颅脑照射的比较研究：长期随访结果。" (Ohonoshi T, Lung Cancer. 1993 Oct;10(1-2):47-54.)
  • 随机化。46 例 CR 患者，+/- PCI。中位随访时间 8.5 年
  • 脑复发：+PCI 22% vs. -PCI 52% (SS)。单纯脑转移：+PCI 4% vs. -PCI 17% (NS)。
  • 5 年总生存期：+PCI 22% vs. -PCI 13% (NS)
  • 毒性：晚期神经毒性不常见；PCI 组仅 1 例轻度恶化

其他报道

• Miami, 2001 PMID 11404503 -- "局限期小细胞肺癌患者化疗和巩固性放疗后完全缓解的预防性颅脑照射：单中心 II 期试验报告。" (Wolfson AH, Am J Clin Oncol. 2001 Jun;24(3):290-5.)
  • II 期。27 例 LD-SCLC 患者，CR 后接受 PCI 30-36 Gy，1.5 Gy BID。15 例患者接受治疗，12 例患者拒绝治疗。中位随访时间 20 个月
  • 2 年无病生存期：+PCI 54% vs. -PCI 0% (SS)。2 年总生存期：+PCI 62% vs. -PCI 23% (SS)
  • 毒性：无差异
• 1973 PMID 4354042 -- "小细胞癌的初始治疗是否应包括全身化疗和脑照射？" (Hansen HH, Cancer Chemother Rep 3. 1973 Mar;4(2):239-41.)
  • 对 PCI 的最初建议

PCI 剂量方案

• 数据不足以做出推荐
  • 常见的分割方案是 25/10（这也是正在进行的 RTOG 和 EORTC 试验中的“标准”方案）
  • 有证据表明，30-36 Gy，2-3 Gy/fx 或 BED 等效剂量可以产生良好的反应（尽管 RTOG 02-12 表明增加剂量没有益处）
  • 低于 24/12 的剂量无效
  • RTOG/EORTC 研究的结果应提供澄清；在摘要出版物（ASCO 2008）中，25/10 在脑控制方面似乎相当，但总生存期比更高剂量更好

• Intergroup PCI99-01 / EORTC 00223-08004 / RTOG 02-12 (1999–2005)
  • 随机化。720 例 L-SCLC 患者，化疗+胸部放疗后 CR。第 1 组）PCI 标准剂量 25/10 vs 第 2 组）PCI 高剂量（36/18 QD 或 36/24 1.5 Gy BID）。所有患者基线时都进行了脑影像检查。主要终点为 2 年脑转移发生率
  • 2009 PMID 19386548 -- "局限期小细胞肺癌患者化疗和胸部放疗后完全缓解的标准剂量和高剂量预防性颅脑照射 (PCI) (PCI 99-01、EORTC 22003-08004、RTOG 0212 和 IFCT 99-01)：随机对照试验。" (Le Pechoux C, Lancet Oncol. 2009 Apr 20. [Epub ahead of print]). 中位随访时间 39 个月
    • 结果：2 年脑转移发生率 标准剂量 29% vs. 高剂量 23% (NS)。2 年总生存期 42% vs. 37% (p=0.05)
    • 毒性：疲劳 30/34%、头痛 24/28%、恶心呕吐 23/28%
    • 结论：高剂量 PCI 后脑转移无显著减少，但死亡率显著增加。25/10 的 PCI 应保持为标准治疗
• Saskatchewan, 2003 (加拿大) PMID 12788167 -- "局限期小细胞肺癌长期生存的 20 年随访研究和预后及治疗因素概述。" (Tai P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jul 1;56(3):626-33.)
  • 回顾性。登记审查，1417 例 SCLC，244 例局限期。
  • 10 年原因特异性生存率：15%
  • PCI：剂量方案无差异（范围从 15/10 到 33/12）
• Gliwice, 1998 (波兰) PMID 9531363 -- "小细胞肺癌预防性颅脑照射的剂量反应关系。" (Suwinski R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 1;40(4):797-806.)
  • 荟萃分析。分析脑复发与剂量和 PCI 到治疗时间间隔的关系。“早期”PCI <60 天原发治疗，“晚期”PCI >60 天治疗
  • 早期 PCI：无剂量效应，无阈值剂量。晚期 PCI：剂量阈值约为 15-20 Gy
  • 结论：为了最大程度地消除复发，需要 30-35 Gy，2 Gy/fx 的剂量
• Wisconsin, 1985 (1974–1984) PMID 4083270 -- "预防性颅脑照射的最低有效生物剂量是多少？" (Komaki R, Am J Clin Oncol. 1985 Dec;8(6):523-7.)
  • 回顾性。327 例患者接受化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和/或甲氨蝶呤）。诊断后第一周进行 PCI，与化疗 #1 同时进行。
  • 1 年脑转移概率：25/10 或 30/10 相似，约 10%。
  • 毒性：无临床明显的晚期神经毒性

神经毒性

• 人们担心 PCI 的神经毒性
• 在完成诱导化疗、进行 PCI 之前，患者存在明显的神经毒性
• 来自随机 PCI 试验的数据没有很好地报道，但神经毒性似乎在进行 PCI 和未进行 PCI 的患者中相当
• 正在进行的 RTOG 和 EORTC 试验有望提供更多信息

• Mayo, 2004 PMID 15328816 -- "小细胞肺癌患者的认知功能障碍：发生率、病因和管理建议。" (Kanard A, J Support Oncol. 2004 Mar-Apr;2(2):127-32; discussion 133–5, 138–40.)
  • 综述。认知功能障碍的患病率为 15%-90%
• Edinburgh, 1997 PMID 9470828 -- "小细胞肺癌诱导治疗完全缓解后预防性颅脑照射是必要的：英国癌症研究协调委员会 (UKCCCR) 和欧洲肿瘤研究与治疗组织 (EORTC) 的多中心随机试验结果。" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.)
  • 有关详细信息，请参见上文。随机化。314 例患者。局限期 SCLC，CR。随机分配到 +PCI（36/18、24/12、30/10、8/1）或 -PCI
  • 毒性：两组在预防性颅脑照射前均有损害，6 个月和 1 年后损害加剧，但接受预防性颅脑照射组和未接受预防性颅脑照射组之间没有差异。
• Gustave-Roussy PCI-85, 1995 (法国) PMID 7707405 -- "小细胞肺癌完全缓解患者的预防性颅脑照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 Feb 1;87(3):183-90.)
  • 有关详细信息，请参见上文。随机化。294 例小细胞肺癌患者，CR。接受 PCI 至 24/8 观察。
  • 2 年毒性：无差异。CT 扫描异常相当（+PCI 27% vs. -PCI 21%，NS）
• MD Anderson, 1995 PMID 7642416 -- "局限期小细胞肺癌患者预防性颅脑照射前后认知功能的评估。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Aug 30;33(1):179-82.)
  • 前瞻性。30 例局限期 SCLC 患者，化疗+胸部放疗/切除术 CR。PCI 前进行神经心理测试。9 例患者有既往神经病史，21 例患者为“正常”。11 例患者在 PCI 后 6-20 个月进行随访测试
  • 初始评估：29/30 (97%) PCI 前存在认知功能障碍。主要是言语记忆、额叶功能障碍、精细运动协调。在正常患者中，20/21 人有损害
  • PCI 后评估：无显著差异
• Edinburgh, 1994 (英国) PMID 7654431 -- "小细胞肺癌长期生存者的神经和认知障碍。" (Cull A, Eur J Cancer. 1994;30A(8):1067-74.)
  • 回顾性。64 例患者缓解>=2 年，52 例接受 PCI，被召回进行评估
  • 一般功能：95% 状态<=1，9/37 神经检查异常
  • 神经心理测验：80% 患者至少在一项测验中出现障碍，54% 患者在两项或多项测验中出现障碍。显著的功能障碍。不能得出关于 PCI 的结论，因为很少有患者没有接受 PCI
  • 剂量反应：8/1 比更高剂量、多分割治疗的患者障碍少

决策分析

• MD Anderson, 2006 PMID 16877726 -- “小细胞肺癌患者预防性颅脑照射的决策分析。”（Lee JJ，J Clin Oncol. 2006 年 8 月 1 日；24（22）：3597-603。）
  • 评估局限期小细胞肺癌 (SCLC) 预防性颅脑照射 (PCI) 的风险/益处（QALE = 调整后预期寿命），通过改变生存率和神经毒性 (NT)。神经毒性未得到很好报道，因此模拟为“轻度”或“中度”。
  • 基线：5 年 OS +PCI 26%（来自 Turrisi PMID 9920950），5 年 OS -PCI 22%（估计值相当）。如果轻度 NT，QALE +PCI 4.31 对 -PCI 3.7 (SS)。如果中度 NT，QALE +PCI 4.2 对 -PCI 3.7 (SS)。
  • 如果假设生存率提高：5 年 OS +PCI 40%，-PCI 36%。+PCI 对于轻度/中度 NT 仍然更好，但对于严重 NT 则不值得。
  • 结论：在目前的 OS 下，对于轻度/中度神经毒性，PCI 是值得的。随着 OS 的提高，神经毒性的影响变得更加重要，但如果神经毒性轻微，PCI 仍然值得。

待分类

• 摘要 — “小细胞肺癌是否需要预防性颅脑照射？”Fleck 等人，J Clin Oncol. 1990 年 2 月；8（2）：209-14。
• 评论。“小细胞肺癌的脑照射和全身化疗：危险的联姻？”Turrisi，J Clin Oncol. 1990 年 2 月；8（2）：196-9。
• 梅奥回顾性研究。45 Gy 分 15 次，分次。43 名患者。所有在 5 年内存活的患者均接受了 PCI。
• Bonner，NCCTG。摘要，尚未发表。BID TRT 与每日化疗（依托泊苷和顺铂）联合，在第 3-4 周进行 PCI，并在第 4-5 周开始 TRT。认知能力或生活质量无差异。局部控制不比常规治疗好，但 5 年 OS 为 24%，MS 为 20 个月。
• 摘要 全文 — “局限期小细胞肺癌中联合化疗和可选的 upfront 预防性颅脑照射的 upfront 加速胸部放疗的 II 期试验。阿尔卑斯山区胸部肿瘤学组。”Hugli 等人，J Clin Oncol. 2000 年 4 月；18（8）：1662-7。

  瑞士研究。PCI 在第一个周期期间进行。

• 荟萃分析，17 项试验。脑转移率为 60% 对 40%。略有生存优势。亚组分析显示剂量分次方案之间没有差异。