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放射肿瘤学/小细胞肺癌/颅预防性照射

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颅预防性照射 (PCI)

自然史

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  • 两年脑转移的风险在临床上约为 50%，尸检系列中约为 80%。


  • 威斯康星州，1981 年 (1974-1979) PMID 6268295 -- "小细胞肺癌脑转移风险与生存时间和预防性照射有关。" (Komaki R, Cancer Treat Rep. 1981 年 9-10 月;65(9-10):811-4.)
    • 回顾性研究。131 名患者，57 名患者接受 PCI，74 名患者未接受 PCI。观察时间段不同。
    • 计算出的临床失败率: 12 个月: +PCI 11% vs. -PCI 28%; 24 个月 +PCI 11% vs. -PCI 58% (SS)
  • 1979 年 PMID 227582 -- "小细胞支气管肺癌的 CNS 转移: 随着生存时间的延长，其发生率和模式不断变化。" (Nugent JL, Cancer. 1979 年 11 月;44(5):1885-93.)
    • 尸检系列: 2 年 CNS 转移发生在 80% 的患者中。


治疗概述

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  • 由于脑转移发生率高以及对全脑放射治疗的控制效果不佳，颅预防性照射首次于 1973 年被提出。
  • 两项荟萃分析显示，颅预防性照射在脑转移发生率（减少 50%）和 3 年生存率（提高 26%）方面均有益。
  • 颅预防性照射目前推荐用于局限期小细胞肺癌患者，这些患者对全身化疗反应完全。
  • EORTC 08993 显示，对化疗有反应的广泛期疾病患者，颅预防性照射可改善脑转移控制、无进展生存期和总生存期。
  • 局限期患者的标准放射治疗剂量为 25/10（RTOG 0212），尽管也使用 24-36 分为 2-3 Gy/天的剂量；在显示出生存益处的广泛期 EORTC 试验中使用 20/5 剂量。
  • 急性放射治疗毒性通常很轻微，并在几个月内消退。缺乏关于长期神经毒性的数据。
  • 合并化疗会增加神经毒性，应避免。
  • 根据荟萃分析结果，颅预防性照射应在诱导化疗完成后尽快开始。


荟萃分析

  • 布鲁塞尔，2001 年 (比利时) PMID 11432756 -- "小细胞肺癌的颅预防性照射: 文献系统综述及荟萃分析。" (Meert AP, BMC Cancer. 2001;1:5. Epub 2001 年 6 月 19 日.)
    • 荟萃分析。12 项随机试验，纳入 1547 名患者，随机分配到 +/- PCI 组。(5 项试验最初在诱导化疗时进行 PCI，2 项试验在诱导化疗结束后进行 PCI，但未检查反应，5 项试验只对 CR 患者进行 PCI)
    • 结果: 所有接受 +PCI 患者的脑转移发生率降低，HR 为 0.48 (SS)，而接受 +PCI 且处于 CR 状态的患者的 OS 改善，HR 为 0.82 (SS)。
    • 毒性: 未充分描述长期神经毒性。
    • 结论: 颅预防性照射可推荐用于经脑部扫描证实 CR 的小细胞肺癌患者。
  • 颅预防性照射概述协作组; 1999 年 PMID 10441603 -- "完全缓解的小细胞肺癌患者的颅预防性照射。颅预防性照射概述协作组。" (Auperin A, N Engl J Med. 1999 年 8 月 12 日;341(7):476-84.)
    • 荟萃分析。来自 7 项随机试验的 987 名患者的个体数据。完全缓解的患者。广泛期疾病发生率为 12-17%。
    • 结果: 3 年 OS PCI+ 21% vs. PCI- 15% (绝对收益 5%，SS)。3 年 LC 33% vs. 59% (SS)。DFS 也改善了。
    • 放射治疗剂量: 较高的剂量（8 Gy、24-25 Gy、30 Gy、36-40 Gy）导致转移风险降低，但对生存率没有影响。
    • 时间: 诱导化疗后尽早使用，可降低转移风险。
    • 结论: 颅预防性照射可改善总生存率、DFS 和脑转移的控制。
    • 批评: 7 项试验中有 4 项的患者人数少于 100 人，约 14% 的患者患有广泛期疾病，剂量-分次方案不一致。


随机试验

  • EORTC 08993/22993 (2001-2006)
    • 随机试验。286 名患者。广泛期小细胞肺癌，对 4-6 个周期的化疗有任何反应。随机分配之前不需要进行脑成像，而是筛查脑转移症状。接受以下治疗: 1) 颅预防性照射 (20/5-30/12) vs. 2) 无颅预防性照射。
    • 1 年; 2007 年 PMID 17699816 — "广泛期小细胞肺癌的颅预防性照射。" Slotman B 等人。N Engl J Med. 2007 年 8 月 16 日;357(7):664-72.
      • 1 年结果: 有症状脑转移发生率降低: PCI+ 15% vs. PCI- 40% (SS)，OS 改善 PCI+ 27% vs. PCI- 13% (SS); 90% 的颅外进展。
      • 毒性: 颅预防性照射的副作用，但临床上不显著。
      • 放射治疗剂量: 60% 的患者接受 20/5，效果显著。考虑到生存期较短，作者建议缩短疗程。
      • 结论: 颅预防性照射可降低广泛期小细胞肺癌患者出现有症状脑转移的风险，并改善 DFS 和 OS。
      • 批评: 随机分配之前或随访时不需要进行脑成像。因此，放射治疗组和广泛期组的患者可能患有亚临床脑转移（这些转移在 MRI 上可见）。难以解释本研究对 MRI 阴性广泛期患者的适用性。NCCN 将接受化疗且 PS 良好的广泛期患者进行颅预防性照射列为 1 类。
    • 生活质量; 2008 年 PMID 19047288 -- "广泛期小细胞肺癌的颅预防性照射: 短期健康相关生活质量和患者报告症状--EORTC 放射肿瘤学和肺癌组一项国际 III 期随机对照试验的结果。" (Slotman BJ, J Clin Oncol. 2008 年 12 月 1 日. [Epub 提前发表])
      • 计划的生活质量分析 (C30 问卷和脑癌模块)。基线依从性为 94%，6 周时为 60%，3 个月时为 55%。使用 3 个月的截止时间来分析短期 HRQOL。
      • 结果: 无 PCI 组在 6 周 (SS) 和 3 个月 (p=0.06) 的平均总体健康状况评分更高。接受 PCI 组的脱发和疲劳平均评分更差 (SS)，其他症状的趋势也趋向于恶化 (例如食欲、便秘、恶心/呕吐、社会功能、头痛、运动功能障碍和腿部无力)。接受 PCI 组的 HRQOL 严重恶化率为 35%，无 PCI 组为 22% (SS)。
      • 结论: 应为患者提供颅预防性照射以获得生存益处，但应告知患者颅预防性照射可能产生的不良影响。
  • Gustave-Roussy PCI-88，1998 年 (法国) PMID 9857997 -- "完全缓解的小细胞肺癌患者的颅预防性照射的控制临床试验。" (Laplanche A, Lung Cancer. 1998 年 9 月;21(3):193-201.)
    • 多中心随机试验。211 名处于 CR 状态的小细胞肺癌患者 (目标 1100 名患者)。每个中心可自行决定颅预防性照射方案 (但放射治疗剂量为 24-30 Gy，剂量 <=3 Gy，时间 <3 周)。平均随访时间为 5 年。由于 PCI-85 的结果使他们相信应向所有患者提供颅预防性照射，该试验提前终止。
    • 4 年 OS: +PCI 22% vs. -PCI 16% (NS)
    • 4 年脑转移: +PCI 44% vs. -PCI 51% (NS)
  • UKCCCR/EORTC，1997 年 PMID 9470828 -- "诱导治疗后完全缓解的小细胞肺癌患者应进行颅预防性照射: 一项多中心随机试验的结果。英国癌症研究协调委员会 (UKCCCR) 和欧洲肿瘤研究与治疗组织 (EORTC)" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 年 10 月;33(11):1752-8.)
    • 随机试验。314 名患者。局限期小细胞肺癌，处于 CR 状态。随机分配到 +PCI (36/18、24/12、30/10、8/1，其他根据治疗医生的意见) 或 -PCI 组。
    • 脑转移: +PCI 组更好，HR 为 0.44。DFS +PCI 组更好，HR 为 0.75。放射治疗剂量 24/12 与 -PCI 组相同，但剂量更高更好。
    • OS: 无差异。
    • 毒性: 两组患者在进行颅预防性照射之前均出现损害，在 6 个月和 1 年后出现额外损害，但 +PCI 组和 -PCI 组之间无差异。
    • 结论: 对于 CR 患者，应提供颅预防性照射。剂量可能应大于 24/12。
  • RTOG 摘要，1996 年 -- "一项关于完全缓解的小细胞肺癌患者颅预防性照射 (PCI) 与观察 (OBS) 的 III 期随机试验: 东部肿瘤协作组和放射肿瘤学协作组一项未完成试验的最终报告。" (Wagner Jr H, Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:876. (摘要 1120).)
    • 随机试验，提前终止。中位随访时间为 1.5 年。
    • 脑转移: +PCI 19% vs. -PCI 53%; 中位 OS: +PCI 3.9 个月 vs. -PCI 6.5 个月 (NS)
  • Gustave-Roussy PCI-85 (1985-1993) -- PCI 24/8 与观察。
    • 随机试验。294 名小细胞肺癌患者，在初始治疗后处于 CR 状态。局限期 (~80%) 或广泛期患者均符合条件。第 1 组) PCI 24/8 vs 第 2 组) 观察。进行广泛的神经心理测试。主要终点是脑转移的发生。
    • 1995 年 PMID 7707405 -- "完全缓解的小细胞肺癌患者的颅预防性照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 年 2 月 1 日;87(3):183-90.)
      • 结果: 2 年孤立脑转移发生率 PCI+ 19% vs PCI- 45% 19% (SS); 脑转移发生率 40% vs 67% (SS)。98% 的脑转移发生在头两年。2 年 OS: PCI + 29% vs PCI- 21% (NS)
      • 毒性: 神经心理功能或 CT 扫描无差异。
      • 结论: 处于 CR 状态的患者接受颅预防性照射可降低脑转移风险，应通过更大规模的研究测试其对 OS 的潜在影响。
  • 冈山，1993 年 (日本) (1981-1986) PMID 8069603 -- "完全缓解的小细胞肺癌患者颅预防性照射的比较研究: 长期随访结果。" (Ohonoshi T, Lung Cancer. 1993 年 10 月;10(1-2):47-54.)
    • 随机试验。46 名处于 CR 状态的患者，+/- PCI。中位随访时间为 8.5 年。
    • 脑转移复发：+PCI 22% vs. -PCI 52% (SS)。仅脑转移：+PCI 4% vs. -PCI 17% (NS)。
    • 5年OS：+PCI 22% vs. -PCI 13% (NS)
    • 毒性：晚期神经毒性不常见；PCI组仅1例轻微恶化


其他报告

  • 迈阿密，2001 PMID 11404503 -- "对接受化疗和巩固放疗后，病情局限的小细胞肺癌患者进行两次每日预防性颅脑照射：单机构II期临床试验报告。" (Wolfson AH, Am J Clin Oncol. 2001 Jun;24(3):290-5.)
    • II期。27例LD-SCLC患者，CR后接受PCI 30-36 Gy，1.5 Gy BID。15例患者接受，12例患者拒绝。中位随访20个月
    • 2年DFS：+PCI 54% vs. -PCI 0% (SS)。2年OS：+PCI 62% vs. -PCI 23% (SS)
    • 毒性：无差异
  • 1973 PMID 4354042 -- "小细胞癌的初始治疗是否应包括全身化疗和脑部照射？" (Hansen HH, Cancer Chemother Rep 3. 1973 Mar;4(2):239-41.)
    • 最初对PCI的建议

PCI剂量方案

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  • 没有足够的数据来提出建议
    • 常见的分割方案是25/10（这也是正在进行的RTOG和EORTC试验中的“标准”组）
    • 有证据表明，30-36 Gy，2-3 Gy/fx或BED等效剂量可产生良好的反应（尽管RTOG 02-12表明增加剂量没有益处）
    • 低于24/12的剂量无效
    • RTOG/EORTC研究结果应提供明确的解释；在摘要发表（ASCO 2008）中，25/10在脑控制方面似乎与较高剂量相当，但在总体生存率方面优于较高剂量


  • Intergroup PCI99-01 / EORTC 00223-08004 / RTOG 02-12 (1999–2005)
    • 随机。720例L-SCLC患者，化疗+胸部RT后CR。臂1）PCI，标准剂量25/10 vs 臂2）PCI，高剂量（36/18 QD或36/24 1.5 Gy BID）。所有患者在基线时都接受了脑部影像检查。主要终点为2年时脑转移的发生率
    • 2009 PMID 19386548 -- "对接受化疗和胸部放疗后，病情局限的小细胞肺癌患者，进行标准剂量与更高剂量预防性颅脑照射（PCI）（PCI 99-01，EORTC 22003-08004，RTOG 0212和IFCT 99-01）：一项随机对照临床试验。" (Le Pechoux C, Lancet Oncol. 2009 Apr 20. [Epub ahead of print]). 中位随访39个月
      • 结果：2年脑转移发生率，标准剂量29% vs. 高剂量23% (NS)。2年OS 42% vs. 37% (p=0.05)
      • 毒性：疲劳30/34%，头痛24/28%，恶心/呕吐23/28%
      • 结论：更高剂量PCI并不能显著降低脑转移发生率，但显著增加了死亡率。25/10的PCI应继续作为标准治疗
  • 萨斯喀彻温省，2003 (加拿大) PMID 12788167 -- "病情局限的小细胞肺癌患者长期生存的20年随访研究，以及预后和治疗因素的概述。" (Tai P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jul 1;56(3):626-33.)
    • 回顾性。登记处回顾，1417例SCLC，244例病情局限。
    • 10年特定原因生存率：15%
    • PCI：剂量方案无差异（范围从15/10到33/12）
  • 格利维采，1998 (波兰) PMID 9531363 -- "小细胞肺癌预防性颅脑照射的剂量反应关系。" (Suwinski R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 1;40(4):797-806.)
    • 荟萃分析。分析脑转移复发与剂量和PCI时间间隔之间的关系。“早期”PCI <60天原发治疗，“晚期”PCI >60天原发治疗
    • 早期PCI：无剂量效应，无阈值剂量。晚期PCI：剂量阈值约15-20 Gy
    • 结论：为了消除复发的可能性，所需的剂量为30-35 Gy，2 Gy/fx
  • 威斯康星州，1985 (1974–1984) PMID 4083270 -- "预防性颅脑照射的最低有效生物学剂量是多少？" (Komaki R, Am J Clin Oncol. 1985 Dec;8(6):523-7.)
    • 回顾性。327例患者接受化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和/或甲氨蝶呤）。PCI在诊断后的第一周进行，与化疗#1同时进行。
    • 1年脑转移概率：25/10或30/10相似，约10%。
    • 毒性：无明显的晚期神经毒性

神经毒性

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  • 人们担心PCI的神经毒性
  • 在完成诱导化疗后，在PCI之前，患者存在明显的神经毒性
  • 随机PCI试验的数据没有得到很好的报告，但神经毒性似乎在进行或不进行PCI的情况下相当
  • 正在进行的RTOG和EORTC试验有望提供更多信息


  • 梅奥诊所，2004 PMID 15328816 -- "小细胞肺癌患者的认知功能障碍：发生率、原因和管理建议。" (Kanard A, J Support Oncol. 2004 Mar-Apr;2(2):127-32; discussion 133–5, 138–40.)
    • 回顾。认知功能障碍患病率15-90%
  • 爱丁堡，1997 PMID 9470828 -- "在小细胞肺癌诱导治疗完全缓解后，预防性颅脑照射是必需的：一项多中心随机试验的结果。英国癌症研究协调委员会 (UKCCCR) 和欧洲癌症治疗与研究组织 (EORTC)" (Gregor A, Eur J Cancer. 1997 Oct;33(11):1752-8.)
    • 详情见上文。随机。314例患者。病情局限的SCLC患者，CR。随机分组至+PCI（36/18、24/12、30/10、8/1）或-PCI
    • 毒性: 两组患者在进行颅预防性照射之前均出现损害，在 6 个月和 1 年后出现额外损害，但 +PCI 组和 -PCI 组之间无差异。
  • 居斯塔夫·鲁西PCI-85，1995 (法国) PMID 7707405 -- "对完全缓解的小细胞肺癌患者进行预防性颅脑照射。" (Arriagada R, J Natl Cancer Inst. 1995 Feb 1;87(3):183-90.)
    • 详情见上文。随机。294例SCLC患者，CR。接受PCI至24/8观察。广泛的神经心理测试。
    • 2年毒性：无差异。CT扫描异常程度相当 (+PCI 27% vs. -PCI 21%，NS)
  • MD安德森癌症中心，1995 PMID 7642416 -- "对接受化疗+胸部RT/切除后，病情局限的小细胞肺癌患者，在预防性颅脑照射前和照射后不久进行认知功能评估。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Aug 30;33(1):179-82.)
    • 前瞻性。30例病情局限的SCLC患者，化疗后CR + 胸部RT/切除。在PCI前进行神经心理测试。9例患者有既往神经病史，21例患者为“正常”。11例患者在PCI后6-20个月进行后续测试
    • 初始评估：29/30 (97%) 在PCI前有认知功能障碍。主要是言语记忆、额叶功能障碍、精细运动协调。在正常患者中，20/21有损害
    • PCI后评估：无显著差异
  • 爱丁堡，1994 (英国) PMID 7654431 -- "小细胞肺癌长期生存者神经和认知损害。" (Cull A, Eur J Cancer. 1994;30A(8):1067-74.)
    • 回顾性。64例缓解>= 2年的患者，52例接受PCI，召回进行评估
    • 一般功能：95%状态<=1，9/37神经检查异常
    • 神经心理测试：80%的患者至少在一项检查中出现损害，54%的患者在两项或更多项检查中出现损害。明显的功能障碍。无法得出关于PCI的结论，因为只有少数患者没有接受PCI
    • 剂量反应：8/1的患者在多个分割中，比接受较高剂量的患者受损程度更轻

决策分析

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  • MD安德森癌症中心，2006 PMID 16877726 -- "对小细胞肺癌患者进行预防性颅脑照射的决策分析。" (Lee JJ, J Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3597-603.)
    • 评估PCI对病情局限的SCLC患者的风险/益处（QALE = 质量调整后的预期寿命），通过改变生存率和神经毒性 (NT) 来实现。神经毒性没有得到很好的报告，因此对“轻度”或“中度”进行了建模
    • 基线：5年OS +PCI 26% (来自Turrisi PMID 9920950)，5年OS -PCI 22% (估计相当)。如果轻度NT，QALE +PCI 4.31 vs. -PCI 3.7 (SS)。如果中度NT，QALE +PCI 4.2 vs -PCI 3.7 (SS)。
    • 如果假设生存率提高：5年OS +PCI 40%，-PCI 36%。+PCI对于轻度/中度NT仍然更好，但对于严重NT而言不值得
    • 结论：以目前的OS而言，在轻度/中度神经毒性情况下，PCI是值得的。随着OS的提高，神经毒性的影响变得越来越重要，但如果神经毒性轻微，PCI仍然是值得的


待分类

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  • 摘要 — "小细胞肺癌是否需要预防性颅脑照射？" Fleck 等。J Clin Oncol. 1990 Feb;8(2):209-14.
  • 评论。“脑部照射和小细胞肺癌的全身化疗：危险的联姻？” Turrisi。J Clin Oncol. 1990 Feb;8(2):196-9.
  • 梅奥诊所回顾性研究。45 Gy，15个分割，分次治疗。43例患者。所有5年存活的患者都接受了PCI。
  • Bonner，NCCTG。摘要，尚未发表。BID TRT，每日化疗（依托泊苷和顺铂），在第3-4周进行PCI，并在第4-5周开始TRT。认知能力或生活质量无差异。局部控制不优于常规治疗，但5年OS 24%，MS 20个月。
  • 摘要 全文 — "病情局限的小细胞肺癌患者，进行先期加速胸部放疗联合化疗和可选先期预防性颅脑照射的II期临床试验。阿尔卑斯山区胸部肿瘤学组。" Hugli 等。J Clin Oncol. 2000 Apr;18(8):1662-7.
    瑞士研究。PCI在第一周期进行。
  • 荟萃分析，17项试验。脑转移率，60% vs 40%。轻微的生存优势。亚组分析显示，不同剂量分割方案之间没有差异。
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