放射肿瘤学/宫颈癌/早期大体积

手术 vs. 放射治疗

• 米兰，1997 (1986-91) PMID 9284774 — "Ib-IIa 期宫颈癌的根治性手术与放射治疗的随机研究。" Landoni F 等人。柳叶刀。1997 年 8 月 23 日；350(9077):535-40。
  • 随机的。343 例患者。Ib-IIA 期 (Ib1 61%，Ib2 27%，IIA 12%) 接受根治性子宫切除术 (三级) 或根治性放射治疗。中位随访时间为 87 个月。
  • 放射治疗方案: 外照射至中位剂量 47 Gy，随后进行低剂量率近距离放射治疗 x1，A 点中位剂量 76 Gy。允许对手术分期为 IIB 期或更高的患者、安全宫颈间质<3 毫米、切缘阳性或淋巴结阳性 (62/114 IB1、46/55 IB2) 进行辅助放射治疗。
  • 手术组中 63% 的患者接受了放射治疗。
  • 5 年预后: 无差异；非大体积: 手术组 OS 为 87% vs. 放射治疗组为 90% (无显著差异)，手术组 DFS 为 80% vs. 82% (无显著差异)
  • 腺癌: 手术治疗效果明显更好；OS (70% vs. 59%)，DFS (66% vs. 47%)
  • 并发症 (2-3 级): 手术组为 28% vs. 放射治疗组为 12% (有显著差异)。手术组严重腿部水肿为 0%，放射治疗组为 1%，手术 + 放射治疗组为 9%
  • 结论: 对于大体积疾病，原发性手术不是一个好的选择

手术 +/- 手术后放射治疗

25% 的 IB 期患者可能受益于 XRT，因为他们具有阳性风险因素 (来自 GOG 49)。Sedlis 标准通常简化为需要以下两种或更多因素

• CLS (淋巴管内) 受累
• 深层间质浸润 (中层或深层三分之一)；[即>1/3 间质浸润]
• 大小> 4 厘米

• GOG 92 (1988-95)
  • 277 例患者。随机的。IB 期，淋巴结阴性，但根治性子宫切除术和淋巴结清扫术后复发风险高，随机分配到 +/- 辅助盆腔 XRT 50.4 Gy。包括以下患者: 1) CLS 受累、深层三分之一间质浸润、任何大小；2) CLS 受累、中层三分之一间质浸润、大小>= 2 厘米；3) CLS 受累、浅层三分之一间质浸润、>= 5 厘米；或 4) CLS 未受累、深层或中层三分之一间质浸润、>= 4 厘米。估计这些患者在 3 年内有 31% 的复发率。
  • 1999 PMID 10329031 — "根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术后，对具有不良预后特征的 IB 期宫颈癌患者，进行盆腔放射治疗与不进行任何治疗的随机研究: 女性肿瘤学组研究。" Sedlis A 等人。妇科肿瘤学。1999 年 5 月；73(2):177-83。
    • 放射治疗组复发率为 15% vs. 无放射治疗组为 28%。2 年无复发生存率分别为 88% vs. 79%。危险比=0.53。3/4 级不良反应分别为 6% vs. 2.1%。远处转移分别为 2% (放射治疗组) vs. 7% (无放射治疗组)。随访时间过短，无法进行生存分析。
  • 2006 PMID 16427212 — "对具有不良预后特征的 IB 期宫颈癌患者，进行手术后盆腔照射的 III 期随机研究: 女性肿瘤学组研究的随访。" Rotman M 等人。国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。2006 年 5 月 1 日；65(1):169-76。
    • 复发率降低了 46%；局部复发分别为 13.9% (放射治疗组) vs. 20.7% (无放射治疗组)，远处转移分别为 2.9% vs. 8.6%。PFS 提高了 42%。死亡率降低了 30% (28.6% vs. 19.7%)，但 S.S. 无显著差异 (p=0.07)。对于腺癌或腺鳞癌组织学，放射治疗带来了更大的益处 (8.8% vs. 44% 的复发率)。

手术 + 手术后放射治疗 vs. 手术后化疗放射治疗

高风险特征

• 参数 (升级到 IIB 期) 的显微镜下受累
• 盆腔淋巴结阳性 (升级到 IIIB 期)
• 手术切缘阳性

• GOG 109 / 跨组 0107 / SWOG 8797 / RTOG 9112 (1991-96) -- 放射治疗 vs. 化疗 + 放射治疗
  • 随机的，268 例患者。根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术后的 IA2、IB 和 IIA 期临床分期，具有高风险特征 (盆腔淋巴结阳性、切缘阳性或参数的显微镜下受累)。随机分配到放射治疗组或放射治疗 + 化疗组。化疗方案为顺铂 70 mg/m^2 和 96 小时氟尿嘧啶 1,000 mg/m^2/d 静脉输注，每 3 周一个周期，共 4 个周期 (前两个周期与放射治疗同步进行)。放射治疗 49.3 Gy，分 29 次照射 (1.7 Gy/次)。如果腹股沟淋巴结阳性，则对腹主动脉旁区域照射 45 Gy (1.5 Gy/次)。
  • 2000 - PMID 10764420 — "对高风险早期宫颈癌患者，进行手术后辅助治疗时，同步化疗和盆腔放射治疗与单纯盆腔放射治疗的比较。" (Peters WA 第 3 等人。临床肿瘤学杂志。2000 年 4 月；18(8):1606-13.)
    • 4 年 OS 为 71% (放射治疗组) vs. 81% (放射治疗 + 化疗组)，HR=2.01；4 年 PFS 为 63% vs. 80%，HR=1.96
    • 结论: 对高风险早期患者，手术后将顺铂为基础的化疗添加到放射治疗中，可以显著提高无进展生存率和总生存率
  • 2005 PMID 15721417 — "重新思考根治性子宫切除术后放射治疗和化疗的使用: 女性肿瘤学组/西南肿瘤学组/放射肿瘤学组试验的临床病理学分析。" Monk BJ 等人。妇科肿瘤学。2005 年 3 月；96(3):721-8。
    • 当只有一个淋巴结阳性时，化疗 + 放射治疗的益处较小。
  • 碳酸酐酶 IX; 2010 PMID 19913895 -- "碳酸酐酶 IX 在高风险早期宫颈癌中的预后意义: 女性肿瘤学组研究。" (Liao SY，妇科肿瘤学。2010 年 3 月；116(3):452-8. Epub 2009 年 11 月 13 日.)
    • 回顾性的。166 例患者，染色检测 CA-IX 表达 (高表达>80% 染色)。
    • 预后: 21% 的患者 CA-IX 表达高，与肿瘤大小和浸润深度相关。在 MVA 中，CA-IX 是 PFS (HR 2.1，有显著差异) 和 OS (HR 2.4，有显著差异) 的独立预后因素
    • 结论: 通过 CA-IX 测量的肿瘤缺氧是 PFS 和 OS 的独立预后因素

原发性放射治疗 vs. 手术前放射治疗 + 手术

• GOG 71 / RTOG 84-12 (1984-91)
  • 随机的。256 例患者。“次优”或“大体积”IB 期，定义为: 外生性肿瘤>= 4 厘米，宫颈扩张到>= 4 厘米 (并被临床医生假定为肿瘤)，大小>= 4 厘米的大型或桶状肿瘤
    • 随机分配到: 单纯放射治疗组或放射治疗后进行子宫切除术组
    • 外照射至 40 Gy (单纯放射治疗组) 或 45 Gy (辅助子宫切除术组)。在 1-2 周后进行近距离放射治疗至 40 Gy (单纯放射治疗组) 或 30 Gy (子宫切除术组)，总剂量分别为 80 Gy vs. 75 Gy 至 A 点。第二组患者在完成放射治疗 2-6 周后进行了筋膜外子宫切除术。
  • 2003 PMID 12798694 — "对大体积 IB 期宫颈癌患者，进行放射治疗与放射治疗后进行筋膜外子宫切除术的随机研究: 女性肿瘤学组研究。" Keys HM 等人。妇科肿瘤学。2003 年 6 月；89(3):343-53。
    • 中位随访时间为 9.6 年。添加子宫切除术后，局部复发率降低了 (27% vs. 14%)。OS 无显著差异。5 年 PFS 有向好趋势，分别为 53% (放射治疗组) vs. 62% (放射治疗 + 手术组) (p=0.09)。疾病进展分别为 46% (放射治疗组) vs. 37% (放射治疗 + 手术组)，p=0.07。严重毒性无显著差异。肿瘤大小为 4-6 厘米的患者可能受益于子宫切除术。

手术前放射治疗 vs. 手术前化疗放射治疗

• GOG 123 (1992-97)
  • 随机化。 369 个患者。IB 期（至少 4 厘米）。
    • 随机分组到：RT -> 子宫切除术 vs RT/化疗 -> 子宫切除术
    • 45 Gy EBRT 后进行腔内放射治疗，使 A 点总剂量达到 75 Gy。每周顺铂 40 mg/m2，最多 6 次。放射治疗后 3-6 周进行筋膜外子宫切除术。
  • 1999 PMID 10202166 — “顺铂、放射治疗和辅助子宫切除术与放射治疗和辅助子宫切除术治疗大块 IB 期宫颈癌的比较”。Keys HM 等人。N Engl J Med. 1999 年 4 月 15 日；340(15):1154-61。
    • 中位随访时间 36 个月。3 年 OS 率为 74% 对 83%（RT+化疗）。RR=0.54。复发率为 37% 对 21%，RR=0.51。
    • 结论：在子宫切除术前与 RT 联合使用化疗可提高生存率。
    • 评论：作者认为，由于添加了顺铂，LC 改善导致 OS 改善，而添加子宫切除术对 OS 没有影响
  • 2007 PMID 17980189 -- “大块 1B 期宫颈癌放射治疗是否联合每周顺铂：妇科肿瘤学组试验的随访”。（Stehman FB，Am J Obstet Gynecol. 2007 年 11 月；197(5):503.e1-6。）
    • 中位随访时间 101 个月（8.3 年）。进展的相对风险为 0.61；死亡的风险比为 0.63。6 年 DFS 率为 71% 对 60%；OS 率为 78% 对 64%。RT+化疗组的早期血液学和胃肠道毒性增加。晚期效应无差异。
    • 联合顺铂可改善长期 PFS 和 OS。没有增加严重的晚期效应。根据另一项试验，已经停止进行子宫切除术。

手术 +/- 新辅助化疗

• GOG 141
  • 由于入组速度缓慢，研究提前结束。随机化。288 例 IB2 期患者。接受腹腔镜检查并进行根治性子宫切除术和 PPaLND +/- 新辅助长春新碱-顺铂 x3 个疗程
  • 2007 PMID 17493669 -- “根治性子宫切除术和盆腔/腹主动脉淋巴结清扫前是否进行新辅助长春新碱和顺铂治疗 (“大块”) IB 期宫颈癌：妇科肿瘤学组 III 期试验”。（Eddy GL，Gynecol Oncol. 2007 年 8 月；106(2):362-9. Epub 2007 年 5 月 9 日）。中位随访时间为 5.2 年
    • 结果：复发率和死亡率相当；术后 RT 所需比例为 52% 对 45%（NS）
    • 结论：新辅助化疗对 IB2 期手术前患者无益；大多数患者需要进一步放射治疗

(手术-RT 或原发性 RT) +/- 新辅助化疗

• 阿根廷 (1987-1992)
  • 随机化。210 例 IB 期患者（约 50% 大块）。方案 1) 手术 + 辅助盆腔 RT 50 Gy，或不可切除手术分期 + 原发性盆腔 RT 60 Gy + LDR 加量 25-35 Gy vs. 方案 2) 新辅助化疗 (VBP)，接受相同治疗
  • 1997 PMID 9345358 -- “使用新辅助化疗治疗 IB 期鳞状宫颈癌的首个随机试验的长期随访：最终结果”。（Sardi JE，Gynecol Oncol. 1997 年 10 月；67(1):61-9。）中位随访时间为 5.6 年
    • 结果：Ib1 期（非大块）无差异。IB2 期（大块）OS 有益，新辅助组为 80%，对照组为 61%（SS）（由于可切除性增加，100% 对 85%，SS）。
    • 可切除性：7 年 OS，可切除组为 69%，不可切除组为 14%（SS）
    • 结论：新辅助化疗可提高 OS，因为可切除性在 Ib2 期（大块）患者中得到改善

新辅助化疗 + 手术 vs 定点化疗 RT

• EORTC-55994 (2002-2014)
  • 随机化。626 例宫颈癌 IB2-IIB 期患者。方案 1) 新辅助化疗（研究者选择包含铂类药物）后进行手术 vs 化疗-RT。两个方案中，71% 对 82% 的患者完成了方案治疗。NACT-S 方案组中有 48% 的患者进行了额外 RT。CCRT 方案组中有 8% 的患者进行了额外手术
  • 2023 PMID 37656948 -- “比较新辅助化疗后进行手术与化疗放疗治疗 IB2-IIB 期宫颈癌的 III 期随机研究：EORTC-55994”。（Kenter GG，J Clin Oncol. 2023 年 11 月 10 日；41(32):5035-5043. doi: 10.1200/JCO.22.02852. Epub 2023 年 9 月 1 日）。中位随访时间为 8.7 年
    • 结果：5 年 OS，NACT-S 组为 72%，CCRT 组为 76%（NS）
    • 毒性：短期 3 级及以上，NACT-S 组为 41%，CCRT 组为 23%；长期为 15% 对 21%
    • 结论：NACT-S 对 CCRT 没有优势，两个方案的致病率和生活质量均可接受

• 塔塔纪念中心；2018 年（2003-2015 年）PMD 29432076 -- “新辅助化疗后进行根治性手术与联合化疗放疗治疗 IB2、IIA 或 IIB 期鳞状宫颈癌患者的比较：一项随机对照试验”。（Gupta S，J Clin Oncol. 2018 年 6 月 1 日；36(16):1548-1555. doi: 10.1200/JCO.2017.75.9985. Epub 2018 年 2 月 12 日。）
  • • 随机化。635 例 IB2、IIA 或 IIB 期鳞状细胞宫颈癌患者。方案 1) 新辅助紫杉醇/卡铂 x3 个疗程后进行根治性子宫切除术；术后 RT 或化疗 RT 根据需要进行（21% 患者转入方案 2) vs 方案 2) 定点放射治疗，每周联合顺铂。中位随访时间为 5 年
    • 结果：5 年 DFS，NACT+S 组为 69%，CRT 组为 77%（SS）。5 年 OS，75% 对 75%（NS）。
    • 毒性：直肠 NACT+S 组为 2.2%，CRT 组为 3.5%，膀胱为 1.6% 对 3.5%，阴道为 12% 对 26%
    • 结论：与新辅助化疗后进行手术相比，化疗放疗的 DFS 优于新辅助化疗后进行手术；生存率相当。联合化疗 RT 应保持为标准治疗

腹主动脉淋巴结

• 古斯塔夫·鲁西；2008 年（2004-2006 年）PMID 18487573 -- “接受腹主动脉区域 [18F] 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描结果为阴性的 IB2/II 期宫颈癌患者腹主动脉淋巴结清扫的组织学结果”。（Boughanim M，J Clin Oncol. 2008 年 5 月 20 日；26(15):2558-61。）
  • 回顾性研究。38 例腹主动脉淋巴结 PET 结果为阴性的 IB2/II 期宫颈癌患者。接受化疗-RT（每周顺铂 40 mg/m2 + EBRT 45/25）+ LDR BT >=15 Gy。然后进行腹主动脉淋巴结清扫
  • 结果：3/38 例（8%）患者的腹主动脉淋巴结病理学结果为阳性
  • 结论：接受化疗-RT 治疗后，8% 的腹主动脉 PET 结果为阴性的患者存在疾病

RT 技术

	塔夫茨/布朗住院医师项目中使用的 IB2+ 期宫颈癌 AP 放射治疗照射野示例。实际患者轮廓应指导照射野设计。 上缘：L4/L5。如果存在髂总淋巴结受累，上缘应延伸至 L3/L4 或更高，以 3 厘米的边缘覆盖疾病 下缘：耻骨支的下缘。如果存在阴道受累，下缘应延伸至阴道疾病范围的 3-4 厘米之外，以金种子标记 侧缘：~2 厘米在骨盆的侧方，以覆盖淋巴结 红色：宫颈；蓝色：子宫；卡其色：膀胱；棕色：直肠 橙色：髂总淋巴结；黄色：外髂淋巴结；浅绿色：闭孔淋巴结；紫色：内髂淋巴结；深绿色：骶前淋巴结
	塔夫茨/布朗住院医师项目中使用的 IB2+ 期宫颈癌后期放射治疗照射野示例。实际患者轮廓应指导照射野设计和 AP/PA 与 4F 的决定。 上缘：与 AP 照射野相同 下缘：与 AP 照射野相同 前缘：~1 厘米在耻骨联合前方 后缘：覆盖整个骶骨，以确保覆盖骶前淋巴结 红色：宫颈；蓝色：子宫；卡其色：膀胱；棕色：直肠 橙色：髂总淋巴结；黄色：外髂淋巴结；浅绿色：闭孔淋巴结；紫色：内髂淋巴结；深绿色：骶前淋巴结