放射肿瘤学/宫颈/概述

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流行病学

美国第三常见的妇科恶性肿瘤。在美国，每年有 10,370 例和 3,710 例死亡（2005 年）。
在全球范围内，它是第二常见的癌症，也是女性癌症死亡的第二大原因。
在 1930 年代，它是美国女性癌症死亡的最常见原因，但由于筛查的改进，发病率从 1940 年代的 32.6/100,000 下降到 1980 年代的 8.3/100,000。
风险增加：HPV 16/18、HSV2、性活动开始年龄早、吸烟、DES、较低的社会经济地位、目前使用口服避孕药
在 HIV 背景下存在宫颈癌表示艾滋病状态

口服避孕药

荟萃分析；2007 PMID 17993361 -- “宫颈癌与激素避孕药：来自 24 项流行病学研究的 16,573 名宫颈癌患者和 35,509 名无宫颈癌患者的个体数据协作重新分析。”（Appleby P，Lancet。2007 年 11 月 10 日；370(9599):1609-21。）
- 对 16,573 名宫颈癌患者与 35,509 名无宫颈癌患者进行集中审查
- 结果：当前使用者与从未使用者的风险相比高 1.9 倍。停止使用后风险下降，并在 10 年后恢复到基线水平

预防

HPV 疫苗

斯坦福大学，2007 年 PMID 17617529 -- “人类乳头瘤病毒疫苗对宫颈癌的影响。”（Chan JK，J Clin Oncol。2007 年 7 月 10 日；25(20):2975-82。）
- 回顾

解剖学

子宫下部。有宫颈上段（内膜）和阴道部分（外膜）
桶状；在成年多产女性中测量为 2.5-3 厘米
由以下部分组成
- 外膜 - 阴道部分
- 外口 - 宫颈通向阴道的开口
- 内膜 - 宫颈管，连接外口和内口
- 内口 - 宫颈通向子宫腔的开口

淋巴引流

宫颈（3 条独立的路线）
- 向外，沿着子宫动脉到外髂淋巴结
- 后外侧，在输尿管后方到内髂淋巴结
- 向后，到髂总动脉和侧骶淋巴结

子宫底部
- 主要通过阔韧带到内髂淋巴结
- 部分通过卵巢血管到腹主动脉旁淋巴结
- 部分通过圆韧带到外髂淋巴结和腹股沟淋巴结

阴道上三分之一
- 向外到内髂淋巴结和外髂淋巴结

阴道中三分之一
- 仅内髂淋巴结

阴道下三分之一
- 与外阴合并为浅腹股沟淋巴结

Perez，妇科肿瘤学原理与实践（第一版），1992 年
- PA LN+ 的可能性
  - IB2：6%
  - IIB：19%
  - IIIB：29%

组织学

外膜（阴道宫颈）通常是鳞状细胞（非角化，复层）
内膜（宫颈管）通常是腺（柱状上皮，粘液分泌）
转化区（外翻）是高柱状细胞转变为扁平鳞状细胞的地方。这是鳞状细胞异型增生和癌的起源部位，可能位于子宫口外或管内

筛查

在检查中，桶状宫颈被定义为扩展的宫颈，直径大于 4 厘米，表明存在内膜肿瘤。

筛查试验（巴氏涂片）

2001 年贝塞斯达系统
- PMID 11966386 — “2001 年贝塞斯达系统：宫颈细胞学结果报告术语。”Solomon D 等人。JAMA。2002 年 4 月 24 日；287(16):2114-9。
  - 上皮异常
    - 非典型鳞状细胞 (ASC) - 分为 ASC-US（“意义不明”）和 ASC-H（“不能排除高级别鳞状上皮内病变”）
    - LSIL - 低级别鳞状上皮内病变（包括 HPV、轻度不典型增生、CIN 1）
    - HSIL - 高级别鳞状上皮内病变（包括中度和重度不典型增生、原位癌、CIN 2 和 CIN 3）
    - 鳞状细胞癌
  - 腺体异常
    - 非典型腺体细胞 (AGC)
    - 宫颈腺癌原位 (AIS)
    - 腺癌

异常巴氏涂片结果的管理

2001 年共识指南 (ASCCP)
- 指南 (PDF) - 来自 ASCCP 的算法
- PMID 11966387 全文 — “2001 年宫颈细胞学异常女性管理共识指南。”Wright TC Jr 等人。JAMA。2002 年 4 月 24 日；287(16):2120-9。
  - 经活检证实的 CIN1 和 CIN2-3 的管理。

异常组织学管理

2001 年共识指南 (ASCCP)
- 指南 (PDF) - 来自 ASCCP 的算法
- PMID 12861176 全文 — “2001 年宫颈上皮内瘤样病变女性管理共识指南。”Wright TC Jr 等人。Am J Obstet Gynecol。2003 年 7 月；189(1):295-304。

HPV 检测与巴氏涂片

芬兰（2003-2005 年）-- HPV DNA 筛查与传统细胞学
- 2010 PMID 20423964 全文 -- “宫颈癌、严重上皮内瘤样病变和原位腺癌在以细胞学分级为基础的 HPV DNA 初筛中的发生率：有组织筛查计划中的随机研究”（Anttila A，BMJ 2010；340：c1804）
- 随机。58,076 名女性，年龄 30-60 岁，常规人口基础筛查计划。方案 1) HPV DNA 试验与方案 2) 传统细胞学筛查。主要结果：宫颈癌、CIN-III 和原位癌（均报告为 CIN-III+）
  - 结果：CIN-III+ HPV 76 例（6 例宫颈癌）与细胞学 53 例（8 例宫颈癌）
  - 结论：HPV 初筛在检测 CIN-III+ 病变方面比传统细胞学更敏感；宫颈癌数量较少

手术分期

GOG 49, 1990 (1981-84)
- 732 例患者，I 期和侵犯深度 > 3 毫米（目前为 IA2），其中 645 例患者接受了根治性子宫切除术 + 腹主动脉和盆腔淋巴结切除术。腹主动脉转移患者被排除在外。
- 1990 PMID 2227547 — "前瞻性手术病理学研究，探讨子宫颈鳞状细胞癌IB期患者的无病生存期：妇科肿瘤学组研究。" Delgado G 等人。妇科肿瘤学。1990 年 9 月；38(3)：352-7。
  - 盆腔淋巴结微镜下阳性患者（3 年 DFI 74.4% vs 85.6%）的 DFS 较差，但 OS 无差异。DFI 与浸润深度相关（按三分之一分层，分别为 94% vs 84% vs 74%），肿瘤大小（隐匿性 94%，<3cm 85%，>3cm 68%），毛细淋巴管浸润（88% vs 77%），分级（90% vs 86% vs 76%），宫旁浸润（85% vs 70%）。对于边缘状态，84.3% vs 69.1%，但无显著性差异。盆腔淋巴结+并非预后因素。
  - 结论：肿瘤大小、浸润深度和毛细淋巴管浸润（LVI）是 DFS 的独立因素。
- 1989 PMID 2599466 — "子宫颈 I 期鳞状细胞癌的前瞻性手术病理学研究：妇科肿瘤学组研究。" Delgado G 等人。妇科肿瘤学。1989 年 12 月；35(3)：314-20。
  - 盆腔淋巴结+的危险因素：毛细淋巴管间隙受累、浸润深度、宫旁受累、年龄。
- 评论：预后因素可以将患者分类为低危、中危或高危。导致了 Sedlis 文章中使用的危险因素。见下文。

腹主动脉淋巴结

妇科肿瘤学组 19, 1980 (1973-76)
- PMID 7353805 （无摘要）— "宫颈癌手术分期的结果和并发症：妇科肿瘤学组的经验。" Lagasse LD 等人。妇科肿瘤学。1980 年 2 月；9(1)：90-8。
- 290 例患者，IB-IVB 期。接受手术探查，在行根治性子宫切除术 (IB) 或独立手术 (II-IV) 期间对双侧腹主动脉淋巴结进行采样。
- 鳞状细胞癌 (89%)，腺鳞癌 (6%)，腺癌 (4%)。大约一半患者为 IB 期。36% 的患者因手术探查而被向上分期。
- 腹主动脉淋巴结阳性：IB 期 (5.6%)，II-IV 期 (29.3%)。分级不能预测腹主动脉淋巴结+的数量。对于腺癌，33% 的患者腹主动脉淋巴结+（尽管大多数患者为 IB 期）。
- 结论：对标准放射治疗范围以外有病变的患者具有意义。手术分期的重要性。

PET 在分期中的应用

台湾长庚大学（2002-2006）-- 治疗前 PET vs 无 PET
- 随机对照。129 例患者，I-IVA 期宫颈癌，盆腔淋巴结阳性，但 MRI 评估腹主动脉淋巴结阴性。组别 1) 治疗前 PET vs 组别 2) 无 PET。接受化疗-放疗，标准盆腔照射范围。如果 PET+，则扩展至包括腹主动脉淋巴结。
- 2010 PMID 19464824 -- "一项前瞻性随机试验，研究治疗前 FDG-PET 对 MRI 检出盆腔淋巴结阳性但腹主动脉淋巴结阴性的宫颈癌患者的影响。"（蔡长寿，国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。2010 年 2 月 1 日；76(2)：477-84。2009 年 5 月 21 日电子出版。）
  - 结果：PET 识别出 11% 的盆腔外转移；其中 57% 在修改照射范围后保持无病。4 年 DFS PET+ 75% vs PET- 77%（无显著性差异）；4 年 OS 79% vs 85%（无显著性差异）。
  - 结论：治疗前 PET 可以提高盆腔转移的检出率，但可能不会转化为生存获益。

华盛顿大学
- 2001 PMID 11533097 — "宫颈癌患者的正电子发射断层扫描淋巴结分期。" Grigsby PW 等人。临床肿瘤学杂志。2001 年 9 月 1 日；19(17)：3745-9。
  - 回顾性研究，101 例患者。患者接受 CT 和 PET 检查。盆腔淋巴结+ 20%（CT）vs 67%（PET），腹主动脉淋巴结+ 7% vs 21%。2 年无进展生存期（CT-/PET-）：64% ，（CT-/PET+）：18% ，（CT+/PET+）：14% 。
  - 结论：PET 比 CT 更擅长检测异常淋巴结，并且是生存预后的更好预测指标。
- SUV；2010（2003-2008）PMID 20108309 -- "新诊断的局部晚期宫颈癌患者盆腔淋巴结 F-18 氟脱氧葡萄糖摄取作为预后生物标志物。"（Kidd EA，癌症。2010 年 3 月 15 日；116(6)：1469-75。）
  - 回顾性研究。83 例患者，IB1-IIIB 期宫颈癌。宫颈平均 SVU 14.0（3.2-38.4），盆腔淋巴结平均 SUV 5.9（2.1-33），盆腔淋巴结平均大小 2.1 cm（0.6-7.9）。
  - 结果：盆腔淋巴结 SUV 与持续性疾病（SS）风险增加、盆腔复发（SS）、DSS（SS）和 OS（SS）相关。
  - 结论：盆腔淋巴结 SUV 可以预测预后。
- 2010（2000-2009）PMID 20308664 -- "宫颈癌的正电子发射断层扫描淋巴结分期：与预后的关系。"（Kidd EA，临床肿瘤学杂志。2010 年 4 月 20 日；28(12)：2108-13。2010 年 3 月 22 日电子出版。）
  - 回顾性研究。560 例患者，IA1-IVB 期，治疗前 PET 分期。
  - 结果：淋巴结+ 47%，随着分期增加。复发按无、盆腔+（HR 2.4）、腹主动脉+（HR 5.9）或 SCV+（HR 30.3）分层。如果 P+，则 35% 的患者腹主动脉+，12% 的患者 SCV+。所有腹主动脉+的患者均为 P+，所有 SCV+ 的患者均为 PA+。
  - 结论：PET 评估的淋巴结受累情况可以分层患者复发和生存情况。

FIGO	# 患者	阴性	盆腔+	腹主动脉+	SCV+
IA1	1	100%	0%	0%	0%
IA2	11	91%	9%	0%	0%
IB1	146	81%	19%	2%	0%
IB2	81	49%	51%	9%	1%
IIA	14	50%	50%	21%	7%
IIB	161	46%	54%	17%	4%
IIIA	4	50%	50%	25%	25%
IIIB	111	32%	68%	33%	11%
IVA	11	45%	55%	27%	0%
IVB	20	15%	85%	60%	50%
全部	560	34%	47%	17%	6%

预后分子标志物

PMID 15936552 -- 环氧合酶-2 和胸腺嘧啶磷酸化酶的共表达作为接受放射治疗和同步化疗的 FIGO IIB 期子宫颈鳞状细胞癌患者的预后指标。（Pyo H，国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。2005）
- 结论："胸腺嘧啶磷酸化酶表达或 COX-2/TP 共表达可用作子宫颈鳞状细胞癌的分子预后标志物。TP 似乎是血管生成过程中 COX-2 的重要下游分子，可能成为治疗子宫颈癌的新靶点。"

手术治疗

根治性宫颈切除术 - 切除所有癌组织并留有边缘，但保留内口。将其缝合，留一个小孔供月经流出。这种安排可以支持妊娠，婴儿通过剖腹产出生。

子宫切除术分类

Piver 分类，1974 - PMID 4417035 — "五类扩展性子宫切除术用于患有宫颈癌的女性。" Piver MS 等人。妇产科。1974 年 8 月；44(2)：265-72。
- 所有类别 (I-V) 扩展超出标准子宫切除术的切除边界，因此所有宫颈组织均被切除。
- I 类 - 单纯宫外筋膜切除子宫切除术 - 仅切除子宫和一小部分阴道残端。
- II 类 - 改良根治性子宫切除术 - 切除子宫、1-2 cm 的阴道残端、宫旁和阴道旁组织的广泛切除（主韧带和子宫骶骨韧带的中部）。输尿管和子宫动脉仅部分游离（与 III 类相同）。在输尿管处结扎子宫动脉。（仅限于浸润深度达 5 mm 的宫颈癌）。
- III 类 - 根治性子宫切除术（Wertheim-Meigs 手术） - 经典手术。切除子宫和阴道上 2/3。将宫旁和阴道旁组织分离至盆腔侧壁。在内髂动脉起始处结扎子宫动脉。盆腔淋巴结切除术。
- IV 类 - 扩展根治性子宫切除术 - 与 III 类相同，但额外添加输尿管完全游离至膀胱以外（这是 II 类和 III 类手术中输尿管游离到的位置）。切除更多的宫旁组织，位于输尿管内侧。
- V 类 - 盆腔脏器切除术 - 前盆腔脏器切除术 切除子宫、输卵管、卵巢、阴道和膀胱。后盆腔脏器切除术 切除子宫、输卵管、卵巢和直肠乙状结肠。全盆腔脏器切除术 切除所有盆腔器官。

妊娠患者的治疗和生育保存治疗

摘要全文 — Dargent 等人。"腹腔镜辅助阴式根治性宫颈切除术：一种保留宫颈癌患者生育能力的治疗方法" 癌症。2000 年 4 月 15 日；88(8)：1877-82。
宫颈切除术是一种保守手术，旨在保留器官功能。采用腹腔镜 (用于淋巴结切除) 和经阴道途径。用于年龄小于 40 岁的患者，其患有 IA 期病变，淋巴结受累风险低或 IB1-IIA 期病变体积小。

摘要全文（病例报告）— Ben-Arie 等人。"妊娠期间 IA2 期子宫颈鳞状细胞癌的保守治疗。" 妇产科。2004 年 11 月；104(5 第 2 部分)：1129-31。

非手术治疗

化疗的益处

荟萃分析表明有益处

荟萃分析

MRC 英国 PMID 19001332 -- "减少宫颈癌化疗放射治疗效果的不确定性：来自 18 项随机试验的个体患者数据的系统评价和荟萃分析。"（Vale C，临床肿瘤学杂志。2008 年 12 月 10 日；26(35)：5802-12。2008 年 11 月 10 日电子出版。）
- 个体患者数据分析。15 项试验，3,452 例患者。
- 2 项化疗-放疗 + 化疗 vs 放疗试验：5 年 OS 79% vs 60%（HR 0.46，SS）：19% 的绝对改善。
- 13 项化疗-放疗 vs 放疗试验：5 年 OS 66% vs 60%（HR 0.81，SS）：6% 的绝对改善。
- 基于铂类 (HR 0.83) 和非铂类 (HR 0.77) 化疗之间没有差异。I-IIA 期获益 10%，IIB 期获益 7%，III-IVA 期获益 3%。
- 结论：化疗-放疗比单独放疗具有生存优势。

加拿大，2002 - PMID 12109823 — “同时使用铂类化疗和放疗治疗宫颈癌——一项荟萃分析”。Lukka H 等人。Clin Oncol (R Coll Radiol)。2002 年 6 月；14(3):203-12。
- 化疗死亡的相对风险为 0.74；晚期疾病为 0.78；高危早期疾病为 0.56。

利物浦，2001（英国） - PMID 11564482 — “宫颈癌同时化疗和放疗后的生存率和复发率：系统综述和荟萃分析”。Green JA 等人。柳叶刀。2001 年 9 月 8 日；358(9284):781-6。
- 来自随机研究的 4580 名患者。
- 最有可能从同时化疗中受益的患者是：盆腔淋巴结阳性、宫颈病变较大。同时化疗降低了远处转移的发生率。

人群研究

安大略省，2007（1992-2001）PMID 17557951 -- “采用化疗放疗对安大略省宫颈癌患者预后的影响：一项基于人群的队列研究的结果”。（Pearcey R，J Clin Oncol。2007 年 6 月 10 日；25(17):2383-8。）
- 回顾性研究。4069 名女性。42% 的患者使用原发性 RT。在 1992-1998 年，<10% 的患者使用同时 RT，在 1999-2001 年，>60% 的患者使用同时 RT。
- 3 年 OS：单独 RT 为 59%，CRT 为 70%（SS）；仅手术治疗的患者随时间推移没有变化。
- 结论：在人群水平上，采用 CRT 显着提高了 OS，这与随机试验的结果一致。

失败模式

对于单独 RT

PMID 1129485（1964-69） - “完整子宫颈浸润性鳞状细胞癌放疗失败部位和原因分析”。

94% 的失败发生在头 3 年内。I-IIA 期：6% 的 LRF，IIB 期：18%，III 期：33%。疾病范围是失败的主要预测因子。

预后因素

PMID 2025841，1991 - “用放疗治疗宫颈癌。I.妇科肿瘤学组预后变量的多变量分析”。癌症。1991 年 6 月 1 日；67(11):2776-85。

护理模式

ACR 护理模式研究

护理模式研究（1978）：
- PMID 2249184，1990 — “宫颈癌护理模式结果研究。第二次全国实践调查结果”。Coia L 等人。癌症。1990 年 12 月 15 日；66(12):2451-6。

护理模式研究（1988-89）, 1996
- PMID 12118541，1996 — “宫颈癌的治疗计划：护理模式研究报告”。Ling CC 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1996 年 1 月 1 日；34(1):13-9。
- 记录了治疗计划信息。

护理模式研究（1992-94）, 1999
- PMID 10030261，1999 — “宫颈鳞状细胞癌患者放疗实践模式：护理模式研究”。Eifel PJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1999 年 1 月 15 日；43(2):351-8。

护理模式研究（1996-1999）, 2004
- PMID 15519786，2004 — “宫颈癌患者放疗实践模式：护理模式研究”。Eifel PJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 11 月 15 日；60(4):1144-53。
- PMID 16099599，2005 — “宫颈癌患者近距离放射治疗实践模式（1996-1999）：护理模式研究”。Erickson B 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 11 月 15 日；63(4):1083-92。

综合分析

1973 年和 1978 年的护理模式
- PMID 2004942，1991 — “与宫颈鳞状细胞癌预后改善相关的治疗前和治疗因素：1973 年和 1978 年护理模式研究的最终报告”。Lanciano RM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1991 年 4 月；20(4):667-76。

1973 年、1978 年和 1983 年的护理模式
- PMID 7860414，1995 — “美国 1973 年、1978 年和 1983 年宫颈癌治疗的长期结果：护理模式研究 (PCS)”。Komaki R 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 2 月 15 日；31(4):973-82。

腺癌

治疗结果

MDACC，1990（1965-85） - PMID 2337867 — “子宫颈腺癌。367 例病例的预后和失败模式”。Eifel PJ 等人。癌症。1990 年 6 月 1 日；65(11):2507-14。
- RT 或 RT + 手术。367 名患者。
- 5 年 RFS：I 期为 73%，II 期为 32%。原发性 RT 与 RT + 阔筋膜外子宫切除术之间没有显着差异。
- 结论：II 期腺癌的生存率低于鳞状细胞癌。

预后诺模图

GOG/NRG 数据；2015PMID 25732170 -- “基于对 NRG 肿瘤学/妇科肿瘤学组化疗放疗随机试验患者可识别预后因素的分析，开发出预测局部晚期宫颈癌无进展生存率、总生存率和盆腔复发的诺模图。（Rose，PG，J Clin Oncol。2015 年 7 月 1 日；33(19):2136-42。doi：10.1200/JCO.2014.57.7122。Epub 2015 年 3 月 2 日）
- 回顾性研究。2042 名局部晚期宫颈癌患者，参与了 GOG 临床试验。
- 开发了诺模图。变量：组织学、种族、PS、肿瘤大小、肿瘤分级、FIGO 分期、LN 状态、同时使用顺铂治疗。
- 结论：诺模图可用于更好地估计个体预后。

按分期划分放疗使用率

金斯敦，2005（加拿大）PMID 15936156 -- “宫颈癌放疗合理使用率的循证估计”。（Usmani N，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 11 月 1 日；63(3):812-27。Epub 2005 年 6 月 2 日。）
- 回顾文献，了解宫颈癌 RT 的合理性。
- 北美人群：在某些时候，65% 的宫颈癌患者需要进行 RT；63% 作为初始治疗，2% 用于进展期/复发性疾病。
  - IA 期：11%
  - IB 期：75%
  - II/III 期：100%
  - IV 期：97%

其他资源