放射肿瘤学/小细胞肺癌/局限期

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局限期小细胞肺癌

治疗概述

早期阶段最初采用手术治疗；然而，一项 MRC 试验表明，在可手术患者中，根治性放射治疗比手术提供更好的生存率。同时，全身化疗也相当有效。
两项独立的荟萃分析，使用两种不同的技术，均于 1992 年发表，表明将胸部放射治疗添加到全身化疗中可以提高生存率。死亡风险降低了 17%，2 年时的绝对获益约为 5%。联合治疗成为标准治疗方法。然而，放射治疗剂量、持续时间和时机尚未确定。
放射治疗剂量演变
- 大多数历史试验（以及荟萃分析中审查的那些试验）中使用的剂量为 40-50 Gy QD，基于显示小细胞放射敏感性的放射生物学数据。
- 一项组间试验 (INT-0096) 显示超分割有显著益处，比较了标准的 5 周 45 Gy QD 与 3 周 45 Gy BID。5 年时的生存优势为 10%，局部控制率提高。然而，3 级食管炎很显著（27%）。
- RTOG 97-12 是一项超分割剂量递增研究，在 5 周内 QD/BID 给药的情况下，MTD 达到 61.2 Gy。RTOG 02-39 证实了其可行性。该方案是当前 III 期 CALGB 试验的一个分支。
- CALGB 评估了 QD 剂量递增，在 70/35 时未达到 MTD。CALGB 39808 证实了同步 70 Gy QD 的可行性。该方案是当前 III 期 CALGB 试验的另一个分支。
- 正在进行的 CALGB 30610 试验正在评估 45 Gy BID（INT-0096）的对照组与超分割 61.2/25 组（RTOG 97-12）和高剂量 70/35 组（CALGB 39808）的疗效，所有组均同步使用顺铂/依托泊苷。

共识指南

美国放射学会™ 局限期小细胞肺癌放射治疗适宜性使用标准 2020
- 2020 PMID 33166720 -- Chun SG 等人，J Thorac Oncol
- 多学科专家小组对特定局限期小细胞肺癌变异的循证指南进行评分
- 结论
- 不可切除的 LS-SCLC 应接受同步化疗，放射治疗每天一次或两次。
- 对于无法手术的 T1-T2N0 LS-SCLC，同步放化疗或立体定向放射治疗 (SBRT) 后辅助化疗都是合理的治疗选择。
- LS-SCLC 放化疗反应后，脑部预防性全脑照射 (PCI) 仍然推荐。
- 目前，不应在临床试验之外常规使用海马体回避和 PD-1/PD-L1 导向免疫治疗的 PCI。

手术 vs 放射治疗

LCSG 832 -- 诱导 + 手术 + 放射治疗 vs 诱导 + 放射治疗
- 随机。328 人注册，146 人随机分组。小细胞肺癌，局限期（不包括 SCV+ 和阳性胸腔积液），诱导后可切除的疾病。诱导化疗环磷酰胺、阿霉素、长春新碱 x5 个疗程。如果 CR/PR（66%），随机分组到第 1 组）手术 vs 第 2 组）不手术。所有患者随后接受胸部放射治疗 50/25 和 PCI 30/15。
- 1994 PMID 7988254 -- “一项前瞻性随机试验，旨在确定在小细胞肺癌对联合化疗反应后，残余病灶手术切除的益处。”（Lad T，Chest。1994 年 12 月；106（6 补充）：320S-323S。）
  - 结果：pCR 19%。2 年 OS 20% vs 20%（NS）。所有患者的中位 OS 为 12 个月，随机分组患者为 16 个月。
  - 结论：结果不支持在多模式治疗中增加肺切除术。

MRC -- 手术 vs 初始放射治疗
- 随机。144 例支气管小细胞或燕麦细胞癌患者。在支气管活检中诊断，并认为可手术。第 1 组）手术 vs 第 2 组）初始放射治疗。48% 的患者完全切除；85% 的患者接受根治性放射治疗。
- 5 年；1969 PMID 4184834 -- “支气管小细胞或燕麦细胞癌原发治疗中手术和放射治疗比较试验的 5 年随访。”（Miller AB，Lancet。1969 年 9 月 6 日；2（7619）：501-5。）
  - 结果：手术组中位 OS 为 6 个月，放射治疗组为 9 个月（SS）；手术组 2 年 OS 为 4%，放射治疗组为 10%，5 年为 1% vs 4%（手术组的 1 位幸存者未接受手术，但接受了放射治疗）。
  - 结论：对于可手术患者，根治性放射治疗比手术具有更好的生存率。
- 10 年；1973 PMID 4123619 -- “支气管原发治疗中手术和放射治疗比较试验的 10 年随访。”（Fox W，Lancet。1973 年 7 月 14 日；2（7820）：63-5。）
  - 结果：手术组中位 OS 为 6 个月，放射治疗组为 10 个月（SS）；10 年 OS 为 0% vs 4%。
  - 结论：对于可手术患者，根治性放射治疗比手术提供更好的生存率。

化疗 +/- 放射治疗

荟萃分析

Pignon；1992 PMID 1331787 — “小细胞肺癌胸部放射治疗的荟萃分析。”（Pignon JP，N Engl J Med。1992 年 12 月 3 日；327（23）：1618-24。）
- 13 项试验。2103 名局限期患者。排除广泛期患者。比较了单独化疗 vs 化疗 + 胸部放射治疗。幸存者中位随访时间为 3.6 年。
- 结果：化疗 + 放射治疗组的死亡风险为 0.86（SS），对应于死亡率降低 14%。单独化疗组的 3 年 OS 为 9%，化疗-放射治疗组为 14%（SS），绝对获益为 5.4%。没有显示出早期和晚期胸部放射治疗之间的差异。
- 结论：胸部放射治疗可以适度提高接受化疗的 LS-SCLC 患者的生存率。
- 评论：化疗方案为环磷酰胺为基础或阿霉素为基础；未使用顺铂 + 依托泊苷，而顺铂 + 依托泊苷是现代的标准治疗方案。

Warde；1992 - PMID 1316951 — “胸部照射是否能改善局限期小细胞肺癌的生存率和局部控制？一项荟萃分析。”Warde P 等人。J Clin Oncol。1992 年 6 月；10（6）：890-5。
- 在局限性小细胞肺癌中，将放射治疗添加到化疗中是否能改善生存率和局部控制？
- 荟萃分析。11 项随机试验。2 年 OS 的优势比为 1.53（RT 有益）；2 年生存率提高了 5.4%。LC 的 OR 为 3.02，提高了 25.3%。治疗相关死亡率增加了 1.2%。

同步化疗 +/- RT

单纯化疗不进行 RT 会导致 75-90% 的患者出现肺部复发。添加 XRT 可将肺部复发率降至 30-60%。
顺铂 + 依托泊苷 (PE) 是现代的标准治疗方案。它在 1970 年代被引入，并在 1980 年代初成为主要治疗方法。优点是 PE 可以与全剂量胸部 RT 同步进行，毒性低于旧的阿霉素或环磷酰胺方案。

CALGB，1987 - PMID 3029592 — "化疗与或不与放射治疗联合治疗局限性小细胞肺癌。 "Perry MC 等人。新英格兰医学杂志。1987 年 4 月 9 日；316(15):912-8。
- 随机。改善了总体生存率。

SWOG 8269 (1985-1986)
- II 期，非随机。114 例患者。3 个周期的 PEV 诱导化疗（顺铂、依托泊苷、长春新碱）。随后进行 45 Gy 的 RT（1.8 Gy/次）与 2 个周期的 VCR、MTX、依托泊苷、阿霉素和环磷酰胺同步进行。在第 3 个诱导化疗周期进行 PCI - 15 次治疗 30 Gy。
- 3 年；1990 年 PMID 2159055 — "局限性小细胞肺癌同步化疗/放射治疗：西南肿瘤组研究。" （McCracken JD 等人。J Clin Oncol。1990 年 5 月；8(5):892-8。）
- 13 年；2001 年 PMID 11551416 — "西南肿瘤组 8269 的 10 年随访：局限性小细胞肺癌同步顺铂-依托泊苷和每日胸部放射治疗的 II 期试验。" （Thomas CR Jr，肺癌。2001 年 8-9 月；33(2-3):213-9。）最小 F/U 13 年
  - 结果：5 例患者存活且无进展。在死于疾病的患者中，肺部复发占 24%，远处转移占 35%，肺部复发 + 远处转移占 25%。肺部复发作为任何原因的失败占 49%。5 年 OS 为 26%，10 年为 11%。
  - 结论：长期存活者很少。即使在 10 年后，复发也持续存在。

NCDB 分析 2018 年（2004-2013 年）PMID 29302695 PMID 30073269 -- "局限性小细胞肺癌联合治疗的障碍。" （Pezzi TA 等人，JAMA Oncology 2018）
- 分析了 NCDB 中 70,247 例患有 IASLC 定义的局限性小细胞肺癌的患者。
- 初始治疗：55.5% 化疗 + 放射治疗，20.5% 单纯化疗，3.5% 单纯放射治疗，以及 20.0% 未进行化疗/放射治疗。
- 中位生存期：化疗 + 放射治疗 18.2 个月，单纯化疗 10.5 个月，单纯放射治疗 8.3 个月，未进行化疗/放射治疗 3.7 个月。
- 美国政府保险（医疗保险/医疗补助）与生存率较差和放射治疗可能性较低相关。
- 学术中心比其他实践环境中的生存率更高。
- 结论：NCDB 中记录的大部分患者在局限性小细胞肺癌的初始治疗中没有接受放射治疗或化疗，这与生存率差相关。

诱导化疗 +/- RT

SWOG 7924 (1979-1982)
- 随机，2 次随机。466 例患有 LS-SCLC 的患者。诱导化疗（VMV-VAC），然后
  - 如果为 CR（33%）：随机分配到第 1 组）胸部 RT 或第 2 组）环磷酰胺。RT 分为两阶段 18/10 大视野（包括 SCV）+ 30/12 小视野（2 厘米边缘），进行诱导前或诱导后照射。
  - 如果为 PR/SD（58%）：随机分配到第 1 组）大范围（诱导前）RT 或第 2 组）小范围（诱导后）RT。RT 分为两阶段 18/10 + 30/12。根据胸片进行计划。
- 1987 年 PMID 3031226 -- "局限性小细胞肺癌的多模式治疗：一项随机研究，研究了诱导联合化疗与或不与胸部放射治疗联合治疗完全缓解患者；以及在部分缓解患者中研究了广视野与小视野放射治疗：一项西南肿瘤组研究。" （Kies MS，J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4):592-600。）
  - CR 结果：胸部 RT 的 OS 为 17%，而无 RT 为 24%（NS）；LR 为 56%，而无 RT 为 90%（SS）。
  - PR/SD 结果：广视野 RT 的中位 OS 为 12 个月，而小视野 RT 为 11 个月（NS）。
  - 毒性：广视野严重/致命性骨髓抑制 18%，而小视野为 8%。
  - 结论：如果诱导后为 CR，RT 可改善局部控制，但对生存率没有影响。如果诱导后为 PR，视野大小没有区别。

RT 和化疗的时间安排

荟萃分析

2007 年 PMID 17513057 -- "局限性小细胞肺癌患者胸部放射治疗时间：一项随机对照试验的系统综述和荟萃分析。" （Pijls-Johannesma M，癌症治疗综述。2007 年 8 月；33(5):461-73。2007 年 5 月 21 日在线发表。）
- 7 项随机试验：2 年 OS 无差异，5 年 OS 无差异。
- 5 项随机试验（同步顺铂方案化疗）：如果早期 RT，2 年 OS 更好（HR 0.73，SS），5 年 OS 也更好（HR 0.65，SS）。如果 RT 在化疗开始后 30 天内开始，则有益。如果 RT 总时间 < 30 天，则有额外益处。
- 结论：在铂类方案化疗中，化疗开始后 30 天内进行 RT 更好，RT 持续时间 < 30 天更好。

2006 年 PMID 16344277，2006 年 — "局限性小细胞肺癌患者胸部放射治疗时间安排的随机对照试验的系统综述和荟萃分析。" （De Ruysscher D 等人。Ann Oncol。2006 年 4 月；17(4):543-52。）以及 Cochrane 综述；2005 年 PMID 15674960 — "局限性小细胞肺癌的早期胸部放射治疗与晚期胸部放射治疗。" Pijls-Johannesma MC 等人。Cochrane 数据库系统综述。2005 年 1 月 25 日；(1):CD004700。
- 7 项随机试验：早期 RT 和晚期 RT 之间没有区别。
- 6 项铂类方案随机试验：2 年生存率无差异（OR 0.73，NS），5 年时早期 RT 优于晚期 RT（OR 0.64，SS）。在 RT 时间短的试验中（< 30 天治疗时间），2 年生存率无差异，但 5 年 OS 更好（OR 0.56，SS）。
- 结论：早期胸部 RT 与晚期胸部 RT 的生存率没有显著差异。早期 RT（从化疗开始到 RT 开始 < 30 天）可能存在改善生存率的趋势。

2004 年 PMID 15561810 全文，2004 年 — "局限性小细胞肺癌联合治疗中胸部照射时间的荟萃分析。" Huncharek M 等人。肿瘤学家。2004；9(6):665-72。
- 8 项随机试验；2 项为分阶段照射，3 项为同步顺铂/依托泊苷和 RT。
- 结果（1 年）：1 年 OS 对早期 RT 有益，OR 为 1.11（NS），不包括分阶段照射 RT，1 年 OS 有益，OR 为 1.34（SS），仅包括 3 项同步顺铂/依托泊苷-RT，OR 为 1.95（SS）。
- 结果（2 年）：2 年 OS 对早期 RT 有益，OR 为 1.60（SS），不包括分阶段照射 RT，2 年 OS 有益，OR 为 1.78（SS），同步顺铂/依托泊苷-RT，OR 为 1.81（SS）。
- 结论：早期 RT 可将 2 年生存率提高约 80%。

2001 年 PMID 16505424 2006 年 — "化疗第一天到胸部放射治疗最后一天之间的时间是局限性小细胞肺癌患者生存率最重要的预测指标。" De Ruysscher D 等人。J Clin Oncol。2006 年 3 月 1 日；24(7):1057-63。
- 4 项 III 期研究（Murray、Jeremic、Turrisi、Takada）；评估“治疗开始 - RT 结束”时间间隔 (SER)。
- SER 是结果最重要的预测指标；如果 SER < 30 天，5 年 OS +20%。

随机证据

伦敦肺癌组（1993-1999 年）-- 第 3 周 RT 与第 15 周 RT。
- 随机。325 例患者。尝试复制 NCIC 研究。环磷酰胺 + 阿霉素 + 长春新碱交替使用顺铂 + 依托泊苷，每个疗程 3 个周期。RT 剂量为 40 Gy/15 分次，在 3 周内完成。第 1 组）第 3 周胸部 RT 40/15 与第 2 组）第 15 周胸部 RT 40/15。如果治疗后头部 CT 阴性，则进行 25/10 的 PCI。
- 2006 年 PMID 16921033 — "局限性小细胞肺癌联合治疗中早期放射治疗与晚期放射治疗的比较：一项伦敦肺癌组多中心随机临床试验和荟萃分析。" （Spiro SG 等人，J Clin Oncol。2006 年 8 月 20 日；24(24):3823-30。）
  - 结果：早期 TRT 的中位 OS 为 14 个月，而晚期 TRT 为 15 个月（NS）。早期 TRT 完成所有化疗周期的比例为 69%，而晚期 TRT 为 80%（NS）。
  - 结论：早期胸部 RT 没有生存优势。

日本 JCOG 9104（1991-1995 年）-- 第 1 周 RT 与第 10 周 RT。
- 随机。231 例患者。所有患者接受 4 个周期的顺铂 80 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 化疗。随机分配到：第 1 组）同步 RT 45/30 BID，从第 2 天开始，第 2 组）顺序 RT 45/30 BID，基于治疗前体积。如果为 CR/近 CR，则进行 24/16 BID 的 PCI。
- 2002 年 PMID 12118018 — "局限性小细胞肺癌同步胸部放射治疗与顺序胸部放射治疗联合顺铂和依托泊苷的 III 期研究：日本临床肿瘤组 9104 研究结果。" （Takada M 等人。J Clin Oncol。2002 年 7 月 15 日；20(14):3054-60。）
  - 结果：3 年 OS，同步组为 30%，顺序组为 20%（NS）；5 年 OS，同步组为 24%，顺序组为 18%（NS）。调整后，同步组死亡的危险比为 0.7（SS）。脑转移，同步组为 19%，顺序组为 27%（无 p 值）。
  - 结论：提示同步化疗-RT 比顺序化疗-RT 有益。

克鲁舍瓦茨，南斯拉夫（南斯拉夫）（1988-1992 年）-- 第 1 周 RT 与第 6 周 RT。
- 随机。107 例患者接受 ACC Hfx RT 治疗（54 Gy，1.5 Gy/次 BID），同步进行卡铂/依托泊苷 (C/E) 治疗，随机分配到：
  - (1) 初始 ACC Hfx RT：同步化疗-RT（第 1-4 周）-->巩固顺铂/依托泊苷 (P/E) x 4，或
  - (2) 延迟 ACC Hfx RT：诱导 P/E x 2 -->同步化疗-RT（第 6-9 周）-->巩固 P/E x 2
- 1997 PMID 9060525 -- "初始与延迟加速超分割放射治疗联合同步化疗治疗局限性小细胞肺癌：一项随机研究。"（Jeremic B，J Clin Oncol。1997 年 3 月；15(3)：893-900。）
  - 中位生存期：34 个月 vs. 26 个月 (p=0.052)，5 年 OS 30% vs. 15% (p=0.03)。第 1 组 LRFS 显着更高。毒性相当
  - 结论：初始胸部同步 ACC HFX RT 与化疗比延迟 RT 具有更好的 LC 和生存率
- 2007 PMID 17306936 -- "间歇时间对局限性小细胞肺癌放射化疗患者局部肿瘤控制的影响。"（Jeremic B，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 6 月 1 日；68(2)：426-32。）
  - 非随机化；亚组分析。比较短 (4.5-5.0) vs. 长 (5.5-6.0) 间歇时间
  - 无差异。无差异在“早期 RT”组；在“晚期 RT”组中显示出显着性趋势

加拿大国家癌症研究所 (1985-1988) -- RT 第 3 周 vs 第 15 周
- 随机化。308 名局限期 SCLC 患者。所有患者均接受 CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）x 3 与 EP（依托泊苷、顺铂）x 3 交替，每 3 周一次。第 1 组）早期胸部 RT 至 40/15 与化疗第 2 个周期（EP 的第一个周期；第 3 周）同步 vs 第 2 组）晚期胸部 RT 与 EP 的最后一个周期（第 15 周）同步。无进展疾病患者的 PCI。
- 1993 PMID 8381164 — "胸部照射时间对局限期小细胞肺癌综合治疗重要性的意义。加拿大国家癌症研究所临床试验组。"（Murray N 等人。J Clin Oncol。1993 年 2 月；11(2)：336-44。）中位 F/U 5 年
  - 结果：早期 TRT 3 年 PFS 26% vs 晚期 TRT 19% (SS)。3 年 OS 30% vs 21% (SS)，5 年 OS 20% vs 11%。孤立性胸部复发 19% vs 15% (NS)，胸部复发（孤立性 + 其他部位）30% vs 30%。
  - 脑转移：PCI 之前早期 TRT 4% vs 晚期 RT 9% (NS)，PCI 之后 13% vs 19% (NS)，总体脑转移 18% vs 28% (SS)
  - 结论：早期胸部 RT 比晚期胸部 RT 优越

丹麦 (1981-1989) -- RT 第 1 周 vs RT 第 18 周
- 随机化。199 名局限期 SCLC 患者。顺铂/依托泊苷化疗 x3 个周期和环磷酰胺、阿霉素和长春新碱 x6 个周期。第 1 组）初始胸部 RT 第 1 周 vs 第 2 组）晚期胸部 RT 第 18 周。RT 分割疗程 22.5/11 - 21 天化疗 - 22.5/11。1984 年开始为所有患者添加 PCI 25/11
- 1997 PMID 9294465 -- "局限期小细胞肺癌初始与晚期胸部照射联合化疗的随机研究。奥胡斯肺癌组。"（Work E，J Clin Oncol。1997 年 9 月；15(9)：3030-7。）
  - 结果：初始 TRT 2 年 OS 20% vs 晚期 TRT 19% (NS)。2 年局部控制 72% vs. 68% (NS)。2 年脑转移 19% vs 13% (NS)
  - 结论：胸部放射治疗的时间安排对野内复发、CNS 复发或总生存率没有影响

CALGB 8083 -- RT 第 1 周 vs 第 9 周 vs 仅化疗
- 随机化。399 名局限期 SCLC 患者。化疗环磷酰胺 + 依托泊苷 + 长春新碱（后来用阿霉素代替依托泊苷）。第 1 组）胸部 RT 第 1 天 vs 第 2 组）胸部 RT 第 64 天），或 3）仅化疗。RT剂量 40 Gy + 10 Gy 加量。PCI 至 30 Gy。
- 1998 PMID 9667265 — "胸部放射治疗添加到小细胞肺癌的化疗中：癌症和白血病组 B 研究 8083 的更新。"（Perry MC 等人。J Clin Oncol。1998 年 7 月；16(7)：2466-7。）
  - 结果：早期 TRT 中位 OS 13 个月 vs 晚期 TRT 15 个月 vs 仅化疗 14 个月 (NS)。临床失败时间在两个 RT 组之间没有差异。
- 结论：早期和晚期胸部 RT 之间没有差异
- 1987 PMID 3029592 -- "局限性小细胞肺癌的化疗伴或不伴放射治疗。"（Perry MC，N Engl J Med。1987 年 4 月 9 日；316(15)：912-8。）
  - 结果：两种 RT 方案在胸部控制、PFS 和 OS 方面均有显着益处
  - 结论：添加 RT 可改善生存率

治疗技术

野设计

INT-0096 中的野：大体肿瘤、双侧纵隔淋巴结、同侧肺门。无锁骨上结。向下延伸至 carina 下方至少 5 cm，或至肺门。1-1.5 cm 边缘脊髓限制为 36 Gy。在第 2 周和第 3 周的下午治疗期间使用斜向远离脊髓的野。

诱导前 vs. 诱导后体积

NCCTG；1999 (1990-1996) PMID 10561342 — "局限期小细胞肺癌患者双次/日分割照射与单次/日照射的 III 期比较。"（Bonner JA，J Clin Oncol。1999 年 9 月；17(9)：2681-91。）
- 请参阅以下内容以获取完整的试验详细信息。随机化 RT 50.4/28 vs. 分割疗程 RT 24/16 BID + 24/16 BID。化疗后体积 RT 目标
- 结果：尽管化疗后体积，92% 的胸部失败仍位于野内

梅奥；1994 (1982-1990) - PMID 8120547 — "局限期小细胞肺癌：胸腔内复发模式及其对胸部放射治疗的意义。"（Liengswangwong V，J Clin Oncol。1994 年 3 月；12(3)：496-502。）
- 回顾性研究。59 名患者。比较 28 名患者（诱导后体积）vs 31 名患者（诱导前）。相同的化疗和 RT 顺序。
- 边缘失败或治疗野外的失败没有差异。

SWOG 7924 (1979-1982)
- 随机，2 次随机。466 例患有 LS-SCLC 的患者。诱导化疗（VMV-VAC），然后
  - 如果为 CR（33%）：随机分配到第 1 组）胸部 RT 或第 2 组）环磷酰胺。RT 分为两阶段 18/10 大视野（包括 SCV）+ 30/12 小视野（2 厘米边缘），进行诱导前或诱导后照射。
  - 如果为 PR/SD（58%）：随机分配到第 1 组）大范围（诱导前）RT 或第 2 组）小范围（诱导后）RT。RT 分为两阶段 18/10 + 30/12。根据胸片进行计划。
- 1987 年 PMID 3031226 -- "局限性小细胞肺癌的多模式治疗：一项随机研究，研究了诱导联合化疗与或不与胸部放射治疗联合治疗完全缓解患者；以及在部分缓解患者中研究了广视野与小视野放射治疗：一项西南肿瘤组研究。" （Kies MS，J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4):592-600。）
  - CR 结果：胸部 RT 的 OS 为 17%，而无 RT 为 24%（NS）；LR 为 56%，而无 RT 为 90%（SS）。
  - PR/SD 结果：广视野 RT 的中位 OS 为 12 个月，而小视野 RT 为 11 个月（NS）。
  - 毒性：广视野严重/致命性骨髓抑制 18%，而小视野为 8%。
  - 结论：如果诱导后为 CR，RT 可改善局部控制，但对生存率没有影响。如果诱导后为 PR，视野大小没有区别。

选择性淋巴结照射

马斯特里赫特；2010 (荷兰) (2004-2006) PMID 19782478 --"局限性小细胞肺癌基于 (18)FDG-PET 扫描的选择性淋巴结照射：一项前瞻性研究。"（van Loon J 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 6 月 1 日；77(2)：329-36。）
- 前瞻性研究，60 名 LS-SCLC 患者，接受过治疗性化疗（卡铂/依托泊苷）、胸部 RT（45 Gy BID 次数）和 PCI。
- 原发性 GTV 仅基于 CT 发现；如果进行诱导化疗，则使用化疗后体积。基于化疗前 PET 的淋巴结 GTV。无 ENI。
- PET 与仅 CT 淋巴结分期差异 30%；15% 患者通过 PET 识别出更多淋巴结分期，13% 患者通过 PET 识别出更少淋巴结分期。
- 2 名患者 (3%) 出现孤立性区域性失败。中位 OS 19 个月。
- 结论：基于 PET 的选择性淋巴结 RT 导致孤立性淋巴结失败率低 (3%)，与该组基于 CT 的选择性淋巴结 RT 的经验形成对比 (11%，见下文)。

马斯特里赫特；2006 (荷兰) (2002-2004) PMID 16949169 -- "局限性小细胞肺癌患者基于 CT 扫描的省略选择性淋巴结照射：II 期试验。"（De Ruysscher D，Radiother Oncol。2006 年 9 月；80(3)：307-12。Epub 2006 年 9 月 1 日。）
- II 期。27 名 LS-SCLC 患者。CT 分期。IFRT 45/30 BID（校正）与卡铂 AUC 5/依托泊苷 120 mg/m2 同步（在第一个周期开始）。靶点：原发肿瘤 (PTV = GTV + 1.5 cm) 和 LN+ (PTV = GTV + 1.0 cm) 在治疗前 CT 上，未评估肿瘤运动。PCI 25/10 或 26/18。中位 F/U 1.5 年
- 结果：中位 OS 21 个月，中位 PFS 16 个月。LR 26%，孤立性淋巴结失败 11% (所有同侧 SCV)
- 毒性：急性 G3 食管炎 30%
- 结论：孤立性淋巴结失败率高于预期，急性食管炎相当。IFRT 应该只在方案中使用

荷兰国家癌症研究所；2006 (荷兰) (1999-2001) -- "局限期小细胞肺癌同步化疗（卡铂、紫杉醇、依托泊苷）和受累野放射治疗：荷兰多中心 II 期研究。"（Baas P，Br J Cancer。2006 年 3 月 13 日；94(5)：625-30。）
- II 期。由于积极的经验，提前结束。37 名 LS-SCLS 患者。CT 分期。化疗紫杉醇 200 mg/m2，卡铂 AUC 5，依托泊苷 100 mg。IFRT 45/25 QD。靶点：原发肿瘤、LN+ 短轴 >=1 cm 在化疗 1 个周期后的计划扫描中。RT 在化疗第 2 个周期后开始。PCI 30/12 或 20/15
- 结果：中位 OS 19 个月，5 年 OS 27%。野内复发 16%，远处复发 51%，区域性（选择性淋巴结）失败子集未报道
- 严重毒性：血液学 57%，食管炎 27%，肺炎 6%，呼吸困难 19%，嗜睡 22%
- 结论：化疗联合同步 IFRT 有效
- 评论 PMID 17595661 (更新数据，2007)：选择性淋巴结失败 5% (1 个同侧 SCV，1 个肺门)。野内失败 24%。与 De Ruyscher 以上 (PMID 16949169) 的差异是 RT 强度较低，因此野内失败可能发生在淋巴结失败之前。目前尚不清楚为什么他们的失败仅发生在 SCV 区域

超分割

原理：小细胞肺癌对放射敏感，在剂量反应曲线中具有较小的肩部。剂量限制毒性为 3 周内 45 Gy BID，或 5 周内 61.2 Gy QD/BID 联合顺铂/依托泊苷。

CONVERT (2008-2013) -- BID 45 Gy 或 QD RT 66 Gy
- 缩写：Concurrent ONce-daily VErsus twice-daily RadioTherapy
- 方案：PMID 26792218 (补充 4 中的放射技术和约束条件)
- 547 名 LS-SCLC 患者。化疗 RT 使用 45 Gy (1.5 BID) 或 66 Gy (2 Gy QD)。从 cis/依托泊苷的第 2 个周期开始。无 ENI。+PCI 由医生决定。优效性试验。
- 2017 PMID 28642008 — "有限期小细胞肺癌患者同步化疗放疗每日一次与每日两次方案比较 (CONVERT)：一项开放标签、III 期、随机、优效性试验。" (Faivre-Finn C, Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-25.)
  - 中位随访 45 个月。中位 OS 每日两次方案 30 个月 vs 每日一次方案 25 个月，无显著性差异。2 年 OS 每日两次方案 56% vs 每日一次方案 51% (无显著性差异)。
  - 毒性：大多数毒性相似。每日两次方案出现更严重的 4 级中性粒细胞减少症。食管炎或肺炎无差异。
  - 结论："每日两次和每日一次同步化疗放疗的生存结局没有差异......由于该试验旨在证明每日一次放疗的优越性，并且没有为证明等效性而设计，因此这意味着每日两次放疗应继续被认为是这种情况下的标准治疗方法。"
- 2024 PMID 38521132 -- "有限期小细胞肺癌同步化疗放疗每日一次或每日两次方案的长期结局：CONVERT 试验的简短报告" (Walls GM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024 Aug 1;119(5):1386-1390. doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.02.063. Epub 2024 Mar 21.) 中位随访 6.7 年
  - 结局：中位 OS 每日一次方案 25 个月 vs 每日两次方案 30 个月（无显著性差异）。PS 和体积状况改善了 MVA 上的生存。
  - 毒性：每日两次方案更严重，但两个组均较低。完成率每日一次方案 98% vs 每日两次方案 83%。
  - 结局：每日一次方案不优于每日两次方案，因此每日两次方案 45 次应仍然是标准治疗方法。

RTOG 97-12 (1998-2002) 方案 PMID 15890573 -- "有限期小细胞肺癌患者胸部放疗剂量递增与同步化疗的 I 期研究：放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 方案 97-12 报告。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):342-50.)
- I 期。64 名患者。同步化疗放疗剂量递增。放疗从第 1 天开始，最初每天一次，然后每天两次，以将治疗时间控制在 5 周内。剂量 50.4 -> 54.0 -> 57.6 -> 61.2 -> 64.8 Gy。化疗顺铂/依托泊苷。
- 结局：MTD 61.2 Gy；64.8 Gy 组的 3/5 名患者出现急性 3 级食管炎。18 个月生存率 50.4 Gy 组 25% vs 61.2 Gy 组 82%。
- 结论：这种加速放疗与同步 PE 的 MTD 为 5 周内 61.2 Gy。

NCCTG (1990-96) -- 迟期 50.4 每天一次 vs 48/32 分次每天两次。
- 随机化。262 名有限期小细胞肺癌患者。诱导化疗顺铂/依托泊苷 x3 个疗程，放疗从第 4 个疗程开始。方案 1) 常规放疗 50.4/28 vs 方案 2) 分次每天两次 48/32（Mayo 方案），均在 5.5 周内完成。PCI 至 30 Gy/15 次。
- 1999 PMID 10561342 — "有限期小细胞肺癌患者分次每天两次放疗与每天一次放疗的 III 期比较。" (Bonner JA 等人，J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2681-91.)
  - 局部进展、总进展或生存率无差异。分次每天两次组食管炎发生率更高。
- 2004 PMID 15234027 — "有限期小细胞肺癌患者每天一次放疗与分次每天两次放疗的 III 期试验长期结果。" (Schild SE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):943-51.) 中位随访 7.4 年
  - 结局：中位 OS 每天一次方案 1.7 年 vs 分次每天两次方案 1.7 年 (无显著性差异)；3 年 OS 每天一次方案 29% vs 分次每天两次方案 34% (无显著性差异)。进展、胸内失败、野内失败 (每天一次方案 41% vs 分次每天两次方案 42%) 或远处失败无差异。
  - 毒性：3 级及以上食管炎每天一次方案 5% vs 分次每天两次方案 12%；其他方面可比。
  - 结论：当放疗与第 4 个疗程化疗同时进行时，分次每天两次放疗不会改善生存率。
- 注意：分次每天两次方案 (5.5 周) 与 Turrisi 分次每天两次方案 (3 周) 不同。每天一次/50.4 Gy 组的中位 OS 和 5 年 OS 分别为 20.6 个月/21%，而 Turrisi 随机试验中的分次每天两次组 (45 Gy，3 周内分次每天两次) 为 23 个月/26% -- 但这些试验无法直接比较。

ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815 (1989-1992) -- 早期 45 Gy 每天一次 vs 45 Gy 每天两次。
- 随机化。417 名有限期小细胞肺癌患者 (排除胸腔积液、对侧肺门/锁骨上淋巴结)。方案 1) 放疗 45/25 @1.8 Gy 每天一次，持续 5 周 vs 方案 2) 放疗 45/30 @1.5 Gy 每天两次，持续 3 周。放疗从化疗第 1 天开始；顺铂 60 mg/m2 和依托泊苷 120 mg/m2 (EP) 4 个疗程，每 3 周一次。放疗区域包括双侧纵隔、同侧肺门。下缘距隆突下方 5 厘米或包括肺门。禁止同侧锁骨上淋巴结预防性照射。CR 患者化疗后进行 PCI 25/10。
- 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "有限期小细胞肺癌患者同步顺铂和依托泊苷治疗中，胸部放疗每天两次方案与每天一次方案比较。" (Turrisi AT 等人，N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.) 中位随访 8 年
  - 结局：中位 OS 每天一次方案 1.6 年 vs 每天两次方案 1.9 年 (无显著性差异)；2 年 OS 每天一次方案 41% vs 每天两次方案 47%；5 年 OS 每天一次方案 16% vs 每天两次方案 26%。局部失败每天一次方案 52% vs 每天两次方案 36% (p=0.06)。
  - 毒性：3 级食管炎每天一次方案 11% vs 每天两次方案 27%，4 级食管炎无差异。
  - 结论：生存率超过了以往任何随机试验。每天一次方案和每天两次方案在 2 年时存在细微差异，但在 5 年时提高了 10%。
- 评论：这不是每天一次方案与每天两次方案的比较，因为生物有效剂量并不等效。45 Gy 每天两次方案更接近约 60 Gy 每天一次方案，而 60-66 Gy 是目前每天一次放疗的“标准”剂量。然而，在该试验进行时，40-50 Gy 每天一次方案是标准剂量。

Mayo；1996 PMID 8610649 — "小细胞肺癌的输注顺铂化疗和超分割胸部放疗。" (Frytak S, Am J Clin Oncol. 1996 Apr;19(2):193-8.)
- II 期。60 名患者，29 名有限期小细胞肺癌患者。输注环磷酰胺、依托泊苷和顺铂 (CEPi)。超分割分次放疗 48/32，在化疗第 4-5 个疗程开始时以 1.5 Gy 每天两次的频率进行 24/16 次，间隔 2 周 (修改后的 MGH 头颈部方案)。放疗区域为化疗后体积，GTV + 2 厘米 + 区域淋巴结。
- 结局：中位 OS 2.2 年，2 年 OS 55%。
- 结论：小细胞肺癌治疗的安全有效方案。

连续 vs 交叉分次放疗

EORTC LCCG (1989-1995) -- 连续放疗 50/20 vs 交叉分次放疗 12.5/5 x4。
- 随机化。349 名患者。化疗环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷 (CDE)。方案 1) 连续放疗 50/20，从第 13-19 周开始 vs 方案 2) 交叉分次放疗 50/20，在第 5、9、13 和 17 周进行，每次 12.5/5。
- 1997 PMID 9256127 -- "有限期小细胞肺癌患者交替 vs 顺序放疗/化疗的随机试验：欧洲肿瘤研究与治疗组织肺癌协作组研究。" (Gregor A, J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2840-9.)
  - 结局：3 年 OS 连续方案 15% vs 交叉分次方案 12% (无显著性差异)。局部复发无差异。
  - 毒性：3-4 级中性粒细胞减少症连续方案 77% vs 交叉分次方案 90% (无显著性差异)；毒性影响了治疗剂量的递送，导致连续方案中完全放疗的递送率为 93%，而交叉分次方案为 77% (无显著性差异)。
  - 结论：交叉分次方案并不优于连续方案；血液学毒性影响了治疗剂量的递送。

Wake Forest (1987-1992) -- 连续放疗 50/25 vs 分次放疗 25/10 + 25/10。
- 随机化。114 名患者。方案 1) 放疗连续进行 50/25，在化疗第 1-2 个疗程期间 vs 方案 2) 放疗分次进行 25/10 + 25/10，在化疗第 1-3 个疗程期间。化疗顺铂/依托泊苷第 1、2 和 5 个疗程 + 环磷酰胺/长春新碱/阿霉素第 3、4 和 6 个疗程。CR 后进行 PCI。
- 2005 PMID 15845179 -- "有限期小细胞肺癌患者分次放疗与连续胸部放疗的比较：一项随机 III 期试验的最终报告。" (Blackstock AW, Clin Lung Cancer. 2005 Mar;6(5):287-92.) 中位随访 1.2 年
  - 结局：5 年 OS 连续方案 18% vs 分次方案 17% (无显著性差异)；失败模式无差异。
  - 毒性：3 级及以上食管炎连续方案 9% vs 分次方案 4%。
  - 结论：交叉分次放疗不优于连续放疗。

剂量递增

CALGB 39808 (1999-2000) PMID 15145163 -- "有限期小细胞肺癌患者同步化疗下 70 Gy 胸部放疗的可行性：癌症和白血病组 B 研究 39808 分析。" (Bogart JA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jun 1;59(2):460-8.)
- II 期。63 名患者。诱导化疗 (紫杉醇 + 托泊替康) x2 个疗程，随后进行同步化疗放疗。放疗 70/35 (未校正，指向等中心)。区域包括 3、4、7 站和左侧的 5、6 站至 44 Gy，然后 PTV = GTV + 肺门淋巴结 + 1 厘米。化疗卡铂 AUC 5，依托泊苷。CR/PR 患者提供 PCI。
- 结局：中位 OS 1.9 年。
- 毒性：90% 的患者进行了 TRT。3 级及以上吞咽困难 16%。1 例治疗相关死亡。
- 结论：可以安全地进行 70 Gy 每天一次放疗；初步疗效令人鼓舞。

CALGB；1998 (1989-1994) PMID 9817271 -- "确定有限期小细胞肺癌患者同步化疗下标准每天一次和超分割加速每天两次放疗方案的最大耐受剂量 (MTD) 的 I 期研究。" (Choi NC, J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3528-36.)
- I 期，剂量递增。50 名患者。放疗初始体积 40 Gy，递增强化，每天一次或每天两次。化疗顺铂/环磷酰胺/依托泊苷 (PCE) x3 + 顺铂/依托泊苷 x2。放疗从第 4 个疗程开始。
- 递增：每天两次放疗的 MTD 为 3 周内 30 次 45 Gy。每天一次放疗的 MTD 为 7 周内 35 次 >70 Gy。
- 结局：2 年 OS 每天两次方案 52%，每天一次方案 54%。
- 结论：确定了 BID 和 QD 同时放疗的 MTD

当前试验

CALGB 30610 / RTOG 0538 NCI 链接方案
- 随机分组，3 个组。组 1) 45/30 BID vs. 组 2) 70/35 QD vs. 组 3) 61.2/34 QD->BID。同时使用顺铂/依托泊苷

RTOG 06-23 - II 期试验。与 RTOG 02-39 相同的方案（RT 61.2 Gy/5 周 + 顺铂/依托泊苷）并提供生长因子支持。在招募到目标患者的 5/44 后，该试验已终止。

RTOG 02-39 (2003-2006) 方案 (PDF) - 用于有限期小细胞肺癌患者的加速高剂量胸部照射与同步化疗的 II 期研究
- RT: 5 周内 61.2 Gy（伴随增强）。同步化疗：从第一天开始。顺铂 + 依托泊苷 q3 周 x 2 个周期。第二个周期在 BID RT 开始前一天开始。辅助化疗：2 个周期顺铂 + 依托泊苷。如果达到 CR，则根据 RTOG 02-12 进行 PCI
- 初步结果（来自 RTOG 0623 方案）：72 名患者。3 级食道炎 16%，3-4 级血液学毒性 90%，2 人死亡。因此，开放了 RTOG 06-23 并提供生长因子支持

上腔静脉综合征

更多信息，请参阅上腔静脉综合征页面

伦敦，1983 年（英国）PMID 6310812 -- “小细胞肺癌上腔静脉阻塞的联合化疗与放疗的治疗。（Spiro SG, Thorax. 1983 Jul;38(7):501-5.)
- 随机分组。366 名小细胞肺癌患者参加了试验，其中 37 名出现了上腔静脉阻塞。9 名患者在化疗期间复发，未被随机分组。接受化疗 x4 个周期，然后随机分组进行 +/- RT，随后进行 8 个周期的化疗。
- 结果：在化疗 x4 个周期后，21/37 (57%) 上腔静脉症状达到 CR。中位 OS 相同
- 结论：单独化疗对上腔静脉有效；如果在 12 周的化疗后进行 RT，则没有益处