放射肿瘤学/子宫内膜/局部晚期

局部晚期子宫内膜癌 (III-IV)

概述

• III 期和 IV 期疾病约占子宫内膜癌的 16%
• 根据 GOG 122，全身化疗优于全腹放射。但是，单纯化疗的盆腔复发率为 20-40%，5 年 OS 仅为 50%
• 在两个欧洲随机试验 (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 和 MaNGO ILIADE-III) 中，向盆腔放疗添加化疗改善了无进展生存期，并有改善总生存期的趋势
• GOG 184 评估了将紫杉醇纳入化疗方案，使用术后放疗作为标准组成部分
• 回顾性多中心数据表明，联合化疗和放疗，以“三明治”方式 (化疗 -> 放疗 -> 化疗) 递送，可改善 OS

放射治疗序贯化疗

• 爱因斯坦；2012 PMID 22035806 -- “在接受紫杉醇和卡铂联合治疗的子宫乳头状浆液癌女性中，辅助盆腔放疗在化疗之间的‘三明治’方式。” (Einstein MH, Gynecol Oncol. 2012 Jan;124(1):21-5. Epub 2011 Oct 27.)
  • II 期。81 例患者（89% 完成了化疗 -> 放疗，并在此处报告），术后分期的 UPSC，无可见残留。I/II 期 82%，III/IV 期 18%。辅助紫杉醇 175 mg/m2 和卡铂 AUC 6 Q3 周 x 3 个周期，随后进行放疗（盆腔 45/25，如果 2 个或更多盆腔淋巴结或有记录的腹主动脉疾病，则进行腹主动脉放疗，HDR 阴道近距离治疗 5 Gy x 3 在 0.5 cm 处），随后进行化疗 x 3 个周期
  • 结果：I/II 期 OS 6.3 年，III/IV 期 OS 3.0 年。3 年 OS 84% 和 50%。PFS 5.4 年和 2.1 年
  • 毒性：3/4 级非血液学毒性 2.5%
  • 结论：放疗 - 化疗“三明治”方式耐受性良好，并且在完全切除的 UPSC 中疗效很高

• NSGO-EC-9501/EORTC-55991 和 MaNGO ILIADE-III
  • NSGO-9501/EORTC-5591 (1996-2007)：子宫内膜癌，术后，I 期 (高风险)，II 期，IIIA 期 (仅阳性细胞学) 和 IIIC 期 (仅阳性盆腔淋巴结)。方案 1) 辅助放疗仅 vs 方案 2) 辅助化疗和放疗。治疗顺序可选。盆腔放疗。阴道近距离治疗约 40%。化疗几种替代方案。累计 383 例患者。
  • MaNGO ILIADE-III (1998-2007)：内膜样癌，IIB 期，IIIA-IIIC 期 (排除 IIIA 期仅细胞学)，排除浆液性/透明细胞。方案 1) 辅助放疗仅 vs 方案 2) 辅助化疗和放疗。盆腔放疗 45/25，如需至 L1/L2，进行腹主动脉放疗。如果存在宫颈间质浸润，进行阴道近距离治疗。化疗多柔比星 60 mg/m2 和顺铂 50 mg/m2 Q3W x 3 个周期。累计 157 例患者
  • 合并结果；2010 PMID 20619634 -- “子宫内膜癌的序贯辅助化疗和放疗 - 来自两项随机研究的结果。” (Hogberg T, Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.)
    • 结果：5 年 PFS 放疗 69% vs 放疗 - 化疗 78% (HR 0.6，SS)，5 年 OS 放疗 75% vs 放疗 - 化疗 82% (HR 0.7，p=0.07)。亚组分析表明，浆液性/透明细胞化疗无效，而内膜样癌化疗效果显着
    • 结论：向放疗添加辅助化疗可改善无进展生存期，并有改善总生存期的趋势

• 西安大略大学
  • 前瞻性。III-IV 期 (IIIA 21%，IIIC 70%，IVB 9%) 子宫内膜癌。子宫切除术。辅助紫杉醇 (175 mg/m2) 和卡铂 (350 mg/m2) Q3 周 x 4 个周期，随后依次进行盆腔放疗 45 Gy (3D-CRT 58% vs IMRT 42%，EFRT 30%)，随后进行紫杉醇/卡铂 x 2 个周期。根据情况进行腹主动脉放疗和 HDR 阴道近距离治疗 (5-7.5 Gy x 3 在 0.5 cm 深度)
  • 更新；2009 (2002 - 2006) PMID 19406459 -- “局部放疗间隔卡铂和紫杉醇化疗治疗晚期子宫内膜癌。” (Lupe K, Gynecol Oncol. 2009 Jul;114(1):94-8. Epub 2009 Apr 29.)
    • 43 例患者。最常见的 IIIC 期 (63%)，浆液性癌 (49%)。中位 F/U 2.5 年
    • 结果：局部复发 3% (2 例盆腔，1 例阴道/外阴)。总复发率在中位 1.5 年时为 49%。3 年 DFS 53%，3 年 OS 68%
    • 结论：局部复发率低，生存率良好
  • 初步；2007 (2002-2005) PMID 17084542 -- “间隔放疗的辅助紫杉醇和卡铂化疗治疗晚期子宫内膜癌：序贯方法。” (Lupe K, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jan 1;67(1):110-6. Epub 2006 Nov 2.)
    • 33 例患者。中位 F/U 1.75 年
    • 结果：2 年 DFS 55%，2 年 OS 55%。1 例盆腔复发 (3%)
    • 毒性：化疗急性 3/4 级毒性 27%；放疗 12%。放疗迟发毒性 18%
    • 结论：间隔放疗的辅助化疗耐受性良好
• 多中心；2009 (1993-2007) PMID 19560193 -- “对晚期子宫内膜癌治疗的序贯多模式治疗和临床结果的多中心评估。” (Secord AA, Gynecol Oncol. 2009 Sep;114(3):442-7. Epub 2009 Jun 26.)
  • 回顾性。三个机构 (杜克大学，北卡罗来纳大学，俄亥俄州立大学)。109 例患者。III-IV 期疾病，术后。内膜样癌 48%，最佳细胞减少术 90%，化疗 -> 放疗 -> 化疗 (CRC) 41%，化疗 -> 放疗 (CR) 42%，放疗 -> 化疗 (RC) 17%。
  • 结果：3 年 OS CRC 88% vs CR 57% vs RC 54% (SS)，OS CR 2.6 (SS) 和 RC 5.7 (SS) 的调整 HR
  • 毒性：各组之间无差异
  • 结论：与其他排序相比，序贯化疗 -> 放疗 -> 化疗与改善的生存率相关，并且副作用概况相似

化疗同步放射治疗

• RTOG 99-05 (1999-2003)
  • 随机。高风险子宫内膜 CA (I 期 C2-3，II 期，III 期)。方案 1) 辅助 EBRT 50.4/28 (可选 BT) vs 方案 2) 同步顺铂 50 mg/m2 + EBRT 50.4/28，随后进行顺铂 50 mg/m2 + 紫杉醇 160 mg/m2 (基于 RTOG 97-08)
  • 由于未达到招募人数而关闭。

• RTOG 97-08 (1997-99)
  • II 期。术后化疗+放疗治疗“高风险”子宫内膜腺癌 (I 期 C2-3，II 期，III 期)。45 Gy 盆腔放疗，在第 1 周和第 5 周同步顺铂，以及阴道近距离治疗，随后进行 4 个周期的顺铂 + 紫杉醇。
  • 最终；2006 PMID 16545437，2006 — “RTOG 9708 的最终分析：接受高风险子宫内膜癌手术的患者术后辅助放疗联合顺铂/紫杉醇化疗。” Greven K 等。Gynecol Oncol. 2006 Oct;103(1):155-9.
    • 中位 f/u 4 年。局部控制良好。方案耐受性良好。
  • 初步；2004 PMID 15093913，2004 — “RTOG 9708 的初步分析：接受高风险子宫内膜癌手术的患者术后辅助放疗联合顺铂/紫杉醇化疗。” Greven K 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 May 1;59(1):168-73.

盆腔放疗与辅助化疗

• JGOG 2033 (1994-2000) -- 辅助 CAP 与辅助盆腔放射治疗
  • 随机对照。103 家机构。385 例患者，病理分期为 IC-IIIC，肌层浸润≥50%（分期 II-III，肌层浸润＜50% 不合格）。IC 61%，II 14%，IIIA 13%，IIIC 12%。年龄＜75 岁。术后 TAH/BSO 和手术分期（96% PLND，29% PALND）。组 1）放射治疗 AP/PA 45-50 Gy。仅 6 例患者（3%）进行 BT 加强。组 2）CAP（环磷酰胺（333 mg/m2）、阿霉素（40 mg/m2）和顺铂（50 mg/m2）× 3 个疗程）
  • 5 年；2007 PMID 17996926 -- "盆腔放射治疗与铂类联合化疗治疗中高危子宫内膜癌的随机 III 期临床试验：日本妇科肿瘤学组研究。"（Susumu N，Gynecol Oncol. 2007 年 11 月 8 日）。中位随访时间
    • 结果：5 年 PFS 为 83% 对 82%（NS）；OS 为 85% 对 87%（NS）
    • 按风险分层：低/中危患者无差异。高危（IC 且年龄＞70 岁，IC G3，II，IIIA）PFS 为放射治疗 66% 对 化疗 84%（SS），OS 为 74% 对 90%（SS）
    • 毒性：无差异
    • 结论：辅助化疗是一种有用的替代方案，特别是在高危患者中

• 意大利 (1990-1007) -- 辅助 CAP 与辅助盆腔放射治疗
  • 随机对照。345 例患者，高危子宫内膜癌（26% 为 ICG3，约 10% 为 IIG3 且肌层浸润＞50%，65% 为 III 级），排除透明细胞癌或 UPSC。进行 TAH/BSO 以及选择性盆腔/PA LN 取样。组 1）辅助化疗（环磷酰胺 600 mg/m2，阿霉素 40 mg/m2，顺铂 50 mg/m2）× 5 个疗程，组 2）盆腔放射治疗 45-50 Gy，上缘为 L5，若 PA LN+ 则进行 PA 野 45/25，上缘为 L1。主要终点为 PFS 和 OS
  • 7 年；2006 PMID 16868539 -- "辅助化疗与放射治疗治疗高危子宫内膜癌：一项随机对照试验的结果。"（Maggi R，Br J Cancer. 2006 年 8 月 7 日；95(3)：266-71. Epub 2006 年 7 月 25 日。）中位随访时间为 8 年
    • 结果：5 年 OS 为化疗 66% 对 放射治疗 69%（NS），7 年 OS 为 62% 对 62%（NS）。PFS 无差异。放射治疗延迟了局部复发，化疗延迟了转移，但两者均无统计学意义（SS）。
    • 结论：辅助化疗与辅助放射治疗之间无差异。失败模式不同

全腹放射治疗与辅助化疗

• GOG 122 (1992-2000)
  • 388 例患者。病理分期为 III-IV 级，包括所有组织学类型。要求进行 TAH/BSO，手术分期，残余肿瘤＜2 厘米。允许进行腹主动脉旁 LN 取样，但不能转移至胸腔或锁骨上淋巴结。随机分组进行 WAI（30 Gy，20 次照射，AP/PA 以及盆腔+/-腹主动脉旁 LN 加强 15 Gy，8 次照射）与化疗（AP；阿霉素+顺铂，每 3 周 1 个疗程，共 8 个疗程）。
  • 2006 PMID 16330675 — "晚期子宫内膜癌全腹照射与阿霉素和顺铂化疗的随机 III 期临床试验：妇科肿瘤学组研究。" Randall ME 等人。J Clin Oncol. 2006 年 1 月 1 日；24(1)。中位随访时间为 6.2 年
    • 5 年结果：PFS 原始数据为放射治疗 38% 对 化疗 42%（p 未给出），分期调整后为 38% 对 50%（SS）；OS 原始数据为放射治疗 42% 对 化疗 53%（p 未给出），分期调整后（尽管这是一项随机对照试验）为 42% 对 52%（SS）
    • 复发部位：WAI：54% 复发（盆腔 13%，腹部 16%，远处 22%）。化疗：50% 复发（18%，14%，18%）
    • 3-4 级毒性：放射治疗组血液学毒性为 14% 对 化疗组 88%，胃肠道毒性为 13% 对 20%，心脏毒性为 0% 对 15%，神经毒性为 1% 对 7%
    • 结论：与全腹放射治疗相比，化疗可提高晚期疾病的 PFS 和 OS，但毒性很大
  • 评论：尽管这是一项随机对照试验，但在分析过程中对化疗组进行了分期调整。理由是化疗组的预后较差（可能是 III 级，但是，LN+ 在研究本身中不是预后变量）。全腹组也存在预后较差的患者（IIIA 级，有浆膜/附件转移）。化疗组的 OS 原始数据仍然明显优于放射治疗组，但 PFS 原始数据在两组之间可比（38% 对 42%）。统计学依据缺乏合理性，因此存在争议

全腹照射 + 化疗

• GOG 9001 (1990-92) - PMID 8946862, 1996 — "每周顺铂和全腹放射治疗治疗 III 和 IV 级子宫内膜癌的 I 期临床试验：妇科肿瘤学组试点研究。" Reisinger SA 等人。Gynecol Oncol. 1996 年 12 月；63(3)：299-303。
  • I 期。10 例患者。病理分期为 III-IV 级，最大限度地进行肿瘤切除。接受全腹放射治疗 + 盆腔/PA 加强 + 每周顺铂 15 mg/m2
  • 结论：耐受性与单独全腹照射相当

全腹照射

• GOG 94 (1986-94) - 全腹放射治疗用于治疗 III 和 IV 级子宫内膜癌患者的辅助治疗。还包括 I-II 级乳头状浆液性癌或透明细胞癌。
  • II 期。
  • PMID 15913742, 2005 — "全腹放射治疗用于治疗 III 和 IV 级子宫内膜癌患者的辅助治疗：妇科肿瘤学组研究。" Sutton G 等人。Gynecol Oncol. 2005 年 6 月；97(3)：755-63。
  • PMID 16213007, 2006 — "临床 I 和 II 级乳头状浆液性癌或透明细胞癌子宫内膜癌的辅助全腹照射：妇科肿瘤学组 II 期研究。" Sutton G 等人。Gynecol Oncol. 2006 年 2 月；100(2)：349-54。

• MD 安德森；1983 (1961-1978) PMID 6654180 -- "全腹移动条技术和盆腔加强照射治疗腹膜转移性子宫内膜腺癌。"（Greer GE，Gynecol Oncol. 1983 年 12 月；16(3)：365-73。）
  • 回顾性研究。31 例患者，腹膜转移性子宫内膜癌，残余疾病＜2 厘米，接受全腹移动条技术和盆腔加强放射治疗
  • 结果：5 年绝对 OS 为 63%，校正 OS 为 80%
  • 结论：可行，毒性耐受

放射性磷 (P³²)

• 1985 (1977-1983) PMID 4037013 -- "子宫内膜癌恶性腹膜细胞学检查的腹腔内磷酸铬 P 32 悬液治疗。"（Soper JT，Am J Obstet Gynecol. 1985 年 9 月 15 日；153(2)：191-6。）
  • 前瞻性研究。65 名女性，冲洗液检查阳性（临床分期 I 级 80%，II 级 14%，III 级 7%）。辅助 P-32
  • 结果：2 年 PFS 临床分期 I 级为 89%，手术分期 I 级为 94%；复发：腹腔内复发 9%，腹腔内/远处复发 36%，远处复发 55%
  • 毒性：若单独使用 P-32 则 4 级胃肠道毒性为 0%，若与 EBRT 联合使用则为 29%
  • 结论：P-32 有效，但若与 EBRT 联合使用需谨慎

• 1981 PMID 7315922 -- "子宫内膜癌患者腹膜细胞学的预后意义以及腹腔内放射性药物治疗的初步数据。"（Creasman WT，Am J Obstet Gynecol. 1981 年 12 月 15 日；141(8)：921-9。）
  • 前瞻性研究。23 例患者，临床分期 I 级，但在 TAH/BSO 术中冲洗液检查阳性（IIIA 级），接受腹腔内 P-32 治疗
  • 结果：3 例复发，均未发生在腹腔内
  • 结论：若冲洗液检查阳性，腹腔内 P-32 治疗有效