放射肿瘤学/非小细胞肺癌/早期可手术

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病理学

Moffitt, 2007 PMID 17314339 -- "DNA 合成和修复基因RRM1和ERCC1在肺癌中的作用。" (Zheng Z, N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):800-8.)
- 在 187 名接受单独手术治疗的早期非小细胞肺癌患者中评估 RRM1 表达
- RRM1 表达与 ERCC1 (SS) 相关，但与 PTEN (NS) 不相关
- 结果：中位 DFS：高 RRM1 >120 个月，低 RRM1 54 个月 (SS)；中位 OS：>120 个月，60 个月。如果 RRM1+ 和 ERCC1+ 则有益
- 结论：RRM1 和 ERCC1 是生存的决定因素

Duke, 2006 PMID 16899777 -- "一种基因组策略用于改进早期非小细胞肺癌的预后。" (Potti A, N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):570-80.)
- 基因表达谱分析。89 名患者作为学习组，25 名患者来自 ACOSOG Z0030，84 名患者来自 CALGB 9761 作为验证组
- 复发预测准确率约为 75%
- 还确定了 IA 中复发风险较高的亚组
- 由于数据完整性问题，该研究已被作者撤回。

淋巴结分期

CALGB 9761 PMID 15829324 -- "I 期非小细胞肺癌的临床分期与病理分期之间的对应关系较差：来自 CALGB 9761 前瞻性试验的结果。" (D'Cunha J, Lung Cancer. 2005 May;48(2):241-6. Epub 2005 Jan 4.)
- 前瞻性研究。489 名疑似或活检证实的非小细胞肺癌患者，通过 CT 扫描或颈部纵隔镜检查确诊为临床 I 期 (T1-2N0)
- 结果：86% 的患者为病理非小细胞肺癌（其余为 2/3 良性，1/3 为非小细胞肺癌以外的恶性肿瘤）。其中，pI 期 72%，pII 期 14%，pIII 期 13%，pIV 期 1%。总体而言，只有 62% 的临床疑似 I 期非小细胞肺癌患者在病理分期上为 I 期非小细胞肺癌
- 结论：当前临床分期的预测价值较差

肺叶切除术与SBRT

STARS (NCT00840749) 和 ROSEL (NCT00687986) 试验 - 两项随机对照试验的合并分析。 (PMID 25981812) Chang JY 等人，"立体定向放射治疗与肺叶切除术治疗可手术 I 期非小细胞肺癌：两项随机对照试验的合并分析" 柳叶刀肿瘤学。2015 年 6 月；16(6):630-7
- 58 名可手术 T1-2a (<4 cm) N0 M0 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者
- 随机分配到肺叶切除术组 (共 27 名患者) 和 SABR 组 (共 31 名患者)。
  - 3 年后，SABR 与肺叶切除术相比，总体生存率 (OS) 提高 (95% 对 79%，P=0.037)
  - 3 年后，SABR 与 3 级或更高级别的毒性发生率降低 (10% 对 48%)
  - 3 年后，SABR 与肺叶切除术相比，无复发生存率没有差异 (86% 对 80%) (p=0.54)
- 结论："虽然这项研究受纳入患者人数较少的影响，需要通过更多患者来验证，但我们的研究结果有力地支持了手术和 SABR 之间的均衡状态，并为启动大型随机对照研究以比较手术与 SABR 提供了依据。"

社论 (PMID 26244136): 之前 2 项关于 III 期非小细胞肺癌的 RCT (Albain/Intergroup 柳叶刀 2009 和 van Meerbeeck/EORTC JNCI 2007) 显示，与手术相比，分次放射治疗在早期具有 OS 优势，这归因于治疗相关死亡率的差异。但在这些试验中，手术与传统 RT 相比，局部区域控制效果更好，导致生存曲线随着时间的推移而重新逼近。相比之下，SABR 提供了极佳的局部控制，这意味着治疗相关的发病率/死亡率的差异可能会产生 "先发制人效应"，使 SABR 在肿瘤学水平上与肺叶切除术相当甚至接近的情况下，在研究中获得更好的 OS。

手术与分次放射治疗

英国医学研究委员会/哈默史密斯医院 (1954-1958) -- 原发性 RT 与原发性手术
- 随机对照研究。58 名患者，无临床或影像学证据表明纵隔受累。活检证实的癌。臂 1) RT - 使用 8 MeV 直线加速器，4 周内每天 45 Gy。靶区 + 2 cm + 肺门/纵隔区域；臂 2) 手术 - 肺切除术或肺叶切除术 + 肺门/纵隔淋巴结清扫术。然而，30 名患者中有 13 名不适合手术/拒绝手术。组织学：鳞状细胞癌 64%，腺癌 3%，小细胞癌/未分化癌 33%
- 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --"支气管癌的治疗比较手术和超高压放射治疗的临床试验" (Morrison R, 柳叶刀。1963. Mar 30; 281(7283):683-684)
  - 结果：1 年 OS：RT 64% 与手术 43%；2 年 OS：14% 与 27%；4 年 OS：7% 与 23% (NS)。按组织学划分：鳞状细胞癌 6% 与 30% (SS)；小细胞癌 10% 均相同 (NS)
  - 结论：在鳞状细胞癌患者中，手术切除明显优于 RT；在小细胞癌患者中没有差异。

单独手术

手术类型

标准手术是肺叶切除术。
对于 I 期疾病，楔形切除术或节段切除术已被提倡，但在 LCSG 821 （见下文） 中，楔形切除术（保留 2 cm 边缘）显示出明显更高的复发率 (LR 6% 与 18%)，而没有功能改善
尽管如此，CALGB 正在尝试使用更现代的手术技术和更小的肿瘤再次进行更小的切除术 (CALGB 140503)
标准
- 肺切除术：FEV1 >80% 且 >2L，DLCO >50%
- 肺叶切除术：FEV1 >70% 且 >1.5L
- 楔形切除术：FEV1 >0.6L
- SBRT/RFA：FEV1 >0.2L
- 术后预测 FEV1 应为 0.7-0.8L（术前 FEV1 x 剩余节段数/总节段数，校正肺功能）

ACCP 指南

ACCP; 2007 PMID 17873167 -- "考虑切除手术的肺癌患者的生理评估：ACCP 循证临床实践指南（第二版）"（Colice GL，胸部。2007 年 9 月；132（3 补充）：161S-77S。）

患者应由多学科团队评估是否适合切除性手术。
不应以年龄为由拒绝患者的肺切除手术。
具有围手术期心血管风险主要因素的患者应进行术前心脏评估。
如果 FEV1 > 预计值的 80% 或 > 2L，且无运动时呼吸困难或间质性肺病的证据，则适合进行肺切除术。如果 FEV1 > 1.5L，且无运动时呼吸困难或间质性肺病的证据，则适合进行肺叶切除术。
如果存在过度运动时呼吸困难或间质性肺病的证据，且 FEV1 充足，则建议进行 DLCO 检查。
如果 FEV1 或 DLCO < 预计值的 80%，则应预测术后肺功能（PPO = 预计术后功能）。
FEV1 < PPO 的 40% 或 DLCO < PPO 的 40% 表明风险增加。患者应进行术前运动测试。
如果 %PPO FEV1 和 %PPO DLCO 的乘积 < PPO 的 1650% 或 FEV1 < 30%，则风险增加。应向患者说明非标准方法。
如果 VO2max < 10 ml/kg，则风险增加。应向患者说明非标准方法。
如果 VO2max < 15 ml/kg，并且 FEV1 和 DLCO 均 < PPO 的 40%，则风险增加。应向患者说明非标准方法。
如果患者在两次穿梭行走中行走少于 25 次穿梭，或走不到一阶楼梯，则风险增加。应向患者说明非标准方法。
如果 PACO2 > 45 mmHg，则不是独立的风险因素，但建议进行进一步的生理测试。
如果 SAO2 < 90%，则风险增加。患者应进行进一步的生理测试。
如果肺功能极差，并且肺癌不是上叶肺气肿，建议在 FEV1 和 DLCO 均 > 预计值的 20% 的情况下，进行联合 LVRS 和肺癌切除术。
应向所有患者说明戒烟。

荟萃分析

雅典；2009 年 PMID 18641014 -- "对于 T1N0M0 非小细胞肺癌患者，肺叶切除术是否比有限肺切除术获得更好的生存率和复发率？"（Chamogeorgakis T，交互式心血管和胸外科。2009 年 3 月；8（3）：364-72。Epub 2008 年 7 月 18 日。）
- 荟萃分析；Nakamura 进行了更新分析（PMID 15756281）。确定了 3 项额外的比较研究。
- 结论：楔形切除术与肺叶切除术不可比；然而，对于小的周围肿瘤，节段切除术与肺叶切除术可比。

静冈，日本；2005 年（1970-2004）PMID 15756281 -- "肺叶切除术与有限切除术治疗 I 期肺癌的生存情况：一项荟萃分析。"（Nakamura H，英国癌症杂志。2005 年 3 月 28 日；92（6）：1033-7。）
- 荟萃分析。14 篇文章（1 项 RCT、1 项配对研究和 12 项回顾性研究），2790 名患者（1887 例肺叶切除术，903 例有限切除术）。
- 结果：肺叶切除术减去有限切除术的生存差异，1 年为 0.7%（NS），3 年为 1.9%（NS），5 年为 3.6%（NS）。然而，研究间异质性很高。
- 结论：肺叶切除术或有限切除术后的生存率相当；然而，研究间异质性表明在解释这些结果时需要谨慎。

亚叶切除术

CALGB 140503（目前正在招募）
- "一项关于小的（≤ 2 厘米）周围非小细胞肺癌的肺叶切除术与亚叶切除术的 III 期随机对照试验"
- 目标是确定肺叶切除术对于比 30 年前 LCSG 821 中治疗的肿瘤更小的周围小肿瘤是否必要。

SEER 数据；2005 年（1992-1997）PMID 16002941 -- "在监测、流行病学和最终结果数据库中，用肺叶切除术或楔形切除术治疗的患有非小细胞肺癌的老年患者的长期生存率相似。"（Mery CM，胸部。2005 年 7 月；128（1）：237-45。）
- SEER 分析。14,555 名 I-II 期 NSCLC 患者。年龄组 < 65（35%）、65-74（42%）和 >= 75（23%）。
- 结果：根治性手术 92% vs 86% vs 70%（SS）。有限切除术 8% -> 17%（SS）。中位 OS 为 5.9 年 vs 3.9 年 vs 2.3 年（SS）。对于年轻患者，肺叶切除术带来了生存益处，但对于 >= 71 岁的患者没有区别。
- 结论：肺叶切除术对于年轻患者比有限切除术具有生存益处，但对于老年患者则没有。

北美肺癌研究小组 821（1982-88）-- 肺叶切除术与亚叶切除术
- 随机的。247/276 名患有病理学上周围 pT1N0（在 PA 和侧位胸片上定义）的患者。排除中叶肿瘤。LN 的冰冻切片（至少一个来自支气管肺、肺门和纵隔的淋巴结）必须阴性，否则在随机化之前进行完成肺叶切除术。第 1 组）肺叶切除术 vs 第 2 组）有限切除术（节段切除术或 2 厘米边缘的大楔形切除术）。局部区域复发定义为同侧肺或纵隔；非局部复发是 DM 以及 LR + DM。
- 原文；1995 年 PMID 7677489 — "T1 N0 非小细胞肺癌的肺叶切除术与有限切除术的随机试验。"（Ginsberg RJ，胸外科年鉴。1995 年 9 月；60（3）：615-22）
  - 局部区域复发：有限切除术 17% vs 肺叶切除术 6%（SS，高 3 倍）。DM 没有区别。RFS 69% vs 82%（SS，p=0.06，单侧检验，p<0.1）；OS 61% vs 70%（SS，p=0.09，单侧检验，p<0.1）；癌症导致的死亡 62% vs 55%。
  - 按肿瘤体积划分：无论肿瘤大小（<3 cm3、3-8 cm3、8-27 cm3），肺叶切除术都更好。
  - 毒性：围手术期发病率、死亡率（1%）相当。术后早期肺功能在 6 个月时，亚叶切除术明显更好，但在 1 年和 1.5 年时没有区别。
  - 结论：LR 和死亡率更高，而术后功能没有改善。
- 更新；1996 年 PMID 8823141 -- "T1 N0 肺癌的肺叶切除术与有限切除术。"（Lederle FA，胸外科年鉴。1996 年 10 月；62（4）：1249-50。）
  - 以给编辑的信件形式进一步更新数据。确定了 12 例新的复发（亚叶切除术组 7 例，肺叶切除术组 5 例）。新的生存曲线。
  - 结果：总体死亡率增加从最初报告的 47% 提高到 26%（NS）；癌症导致的死亡率增加从 47% 提高到 28%（NS）；复发率增加从 60% 提高到 39%（NS）。
  - 结论：适度修正，但总体结论仍然成立，局部复发率差异基本不变。

肺叶切除术

I 期患者的总体 5 年 OS 为 ~65%，II 期患者的总体 5 年 OS 为 ~45%。
肿瘤大小是预后因素，独立于 T 分期，较小的肿瘤具有更好的生存率。
选择性肿瘤 < 1.5 厘米的患者的 5 年 OS 可能高达 95%。

布宜诺斯艾利斯；2008 年（阿根廷）（1985-2006）PMID 18758301 -- "400 例经手术切除的非小细胞肺癌的生存率分析：重新定义 T 因子的方向。"（Lyons G，胸部肿瘤杂志。2008 年 9 月；3（9）：989-93。）
- 回顾性的。400 名患者，以根治性目的进行肺切除术。没有新辅助化疗。腺癌 61%。
- 结果：手术死亡率，肺叶切除术 2%，肺切除术 18%（SS）。完全切除率 85%。对于 pN0，如果肿瘤 < 15 毫米，5 年 OS 为 95%，而 >= 15 毫米则为 65%（SS）；年龄、性别、部位或组织学没有影响。
- 结论：肿瘤 > 15 毫米与较短的 5 年 OS 相关。

摩德纳；2006 年（意大利）PMID 16996167 -- "肿瘤大小对切除的 I 期非小细胞肺癌的预后影响：两阈值肿瘤直径分类的证据。"（Christian C，肺癌。2006 年 11 月；54（2）：185-91。Epub 2006 年 9 月 22 日。）
- 回顾性的。548 名 I 期患者，术后行完全手术切除术。
- 结果：肿瘤 > 5 厘米的死亡概率比 2-5 厘米的肿瘤高 60%，而 2-5 厘米的肿瘤比 < 2 厘米的肿瘤高 57%。
  - IA 期：5 年 OS 为 67%，DSS 为 85%。
  - IB 期：5 年 OS 为 49%，DSS 为 53%。
- 结论：肿瘤大小 < 2 厘米、2-5 厘米和 > 5 厘米的预后不同。

日本国立胸部医院研究小组；2005 年 PMID 15797041 -- "大型肿瘤大小对经手术切除的病理学上淋巴结阴性 (pN0) 非小细胞肺癌的生存率的影响。"（Takeda S，胸外科年鉴。2005 年 4 月；79（4）：1142-6。）
- 回顾性的。603 名 pN0 NSCLC 患者，术后行完全切除术。
- 结果：5 年 OS <= 2 厘米为 80%，2-3 厘米为 73%，3-5 厘米为 68%，> 5 厘米为 47%。
- 结论：肿瘤大小 > 5 厘米反向预测生存率。
MD 安德森；1995 年 PMID 7646126 -- "早期非小细胞肺癌的生存率。"（Nesbitt JC，胸外科年鉴。1995 年 8 月；60（2）：466-72。）
- 荟萃分析。10 个系列。
- 结果：5 年 OS I 期为 65%（55-72%），II 期为 41%（29-51%）。

SEER 数据；2004 年（1988-2003）PMID 15364754 -- "肿瘤大小对 I 期非小细胞肺癌治愈率的影响。"（Wisnivesky JP，胸部。2004 年 9 月；126（3）：761-5。）
- 人群研究。7620 名患者，I 期 NSCLC，根治性切除术。
- 结果：12 年 OS 肿瘤大小 0.5-1.5 厘米为 69%，1.6-2.5 厘米为 63%，2.6-3.5 厘米为 58%，3.6-4.5 厘米为 53%，> 4.5 厘米为 42%（SS）。
- 结论：较小的尺寸与治愈率的提高相关。

LCSG 821 - PMID 7677489 - （如上所述）
- T1N0 术后仅行肺叶切除术的 5 年 OS 为 ~65%。
- T1N0 术后仅行楔形切除术的 5 年 OS 为 ~45%。

华盛顿大学；1933 年 PMID 18591561 -- "Evarts A. Graham 和首例肺癌肺切除术。"（Horn L，临床肿瘤学杂志。2008 年 7 月 1 日；26（19）：3268-75。）
- 描述了 1933 年 4 月 5 日进行的首例成功的单期肺癌肺切除术。

术前 EBRT

奈梅亨（荷兰）（1971-1976）-- 术前纵隔 RT 与单独手术
- 随机的，先导的。33 名患者，临床 T1-2N0 NSCLC，纵隔镜 LN-。第 1 组）术前 RT 20/5 到肺门、气管 carina、气管支气管和食管旁淋巴结，然后在周一之后进行手术 vs 第 2 组）单独手术。肺叶切除术或肺切除术。
- 1984 年 PMID 6378851 -- "评估短程术前照射治疗可切除性支气管癌的效果：一项随机先导研究的长期分析。"（Kazem I，国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。1984 年 7 月；10（7）：981-5。）最小随访时间为 7 年。
  - 结果：5 年 OS 手术前放疗 58% vs. 单纯手术 43%；5 年 DSS 78% vs. 67%（NS）；OS 中位数 6 年 vs. 2.5 年。手术前 R0 切除率 57% vs. 单纯手术 28%
  - 亚组分析：如果为肺叶切除术，放疗仅在第一年有效，之后无差异。如果为全肺切除术，放疗在整个随访期间都有益（5 年 OS 66% vs. 42%）。
  - 毒性：9% 的手术死亡率（所有患者均在单纯手术组）；延迟伤口愈合相当
  - 结论：术前放疗耐受性良好，结果令人鼓舞

柏林（东德）（1963-1971）-- 术前放疗 vs. 单纯手术
- 随机。196 例可手术患者。第 1 组）术前放疗 5500 RHD（Co-60）vs. 第 2 组）单纯手术
- 1975 PMID 173257 -- "[可手术支气管癌强化术前放疗疗效评价的随机对照临床试验结果（作者翻译）] - [德语文章]"（Eichhorn HJ，Arch Geschwulstforsch. 1975;45(4):376-84。）
  - 结果：年生存率无差异。LR 率显着降低
  - 毒性：术后死亡率和并发症“略微更理想”
  - 结论：无差异

NCI 试验（1963-1966）-- 术前放疗 vs. 单纯手术
- 随机。17 家机构。568 例可手术患者（无气管，无纵隔/SCV，无胸壁侵犯）。第 1 组）立即手术 vs. 第 2 组）术前放疗，以超过 40 Gy 的超高压进行
- 1975 PMID 171057 -- "肺癌术前放疗：治疗试验的最终报告。合作研究。"（Warram J，Cancer. 1975 Sep;36(3):914-25。）
  - 结果：5 年 OS 术前放疗 13% vs. 手术 16%（NS）；5 年 RFS 11% vs. 14%（NS）
  - 毒性：单纯手术的术后死亡率为 11%，术前放疗组未估计
  - 结论：无差异

术后 EBRT

肺癌研究组试验 (LCSG 773) 证实了放疗在局部控制方面有益，但对生存没有影响
1998 年的 PORT 荟萃分析分析了来自 9 项前瞻性试验的个体数据。结论是放疗对生存有不利影响，尤其是在 N0 和 N1 阶段。 III 阶段和 N2 病的結果有利于放疗，但没有统计学意义
因此，术后放疗的临床应用大幅减少
然而，放射肿瘤学家对荟萃分析的结论持批评态度，原因包括分期、患者选择、旧技术以及不适当的剂量/分割方案。
使用现代放疗技术的回顾性证据表明，术后放疗对 N2 患者有生存益处，但随机证据尚未得到证实；回顾性 SEER 数据支持对 N2 患者的益处，也表明 N0-1 患者的生存率更差。
同样，对前瞻性试验（ANITA）数据的回顾性分析表明，PORT 对接受化疗的 pN1 患者有害，但对仅观察的 pN1 患者有利。无论是否接受辅助化疗，PORT 对 pN2 患者都有益处
证据更强有力地表明，局部区域控制有显著益处。是否最终能够转化为生存率（如乳腺癌）在 N2 患者的随机设置中似乎不太可能。
这种情况因辅助化疗的广泛应用而变得更加复杂，因为 3 项阳性试验的发表（见下文）
根据现有数据，最新指南（例如 ASCO 2021）不推荐对 pN2 患者进行常规 PORT。

荟萃分析

PORT 荟萃分析
- 2005 PMID 15846628 -- "非小细胞肺癌术后放疗。"（PORT 荟萃分析试验组，Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002142。）
  - 10 项试验（1965 年后），2232 例患者。（在之前的分析中添加了 1 项试验）。中位随访 4.25 年
  - PORT 对生存率有显著不利影响；3 年 OS 从 58% 降至 52%（死亡风险相对增加 18%）
  - 亚组分析：I-II 阶段，N0-1 病的影响。没有证据表明 III 阶段，N2 患者有不利影响
  - 结论：PORT 有害。N2 肿瘤中的作用可能需要进一步研究
  - 评论：1998 年分析的大部分批评仍然有效
- 1998 PMID 9690404 — "非小细胞肺癌术后放疗：对来自 9 项随机对照试验的个体患者数据的系统评价和荟萃分析。" PORT 荟萃分析试验组。柳叶刀。1998 年 7 月 25 日；352(9124):257-63。
  - 9 项随机试验中的 2128 例患者。I-III 阶段。
  - 局部控制：局部复发率降低 24%
  - 生存：死亡相对风险增加 21%，对应于 PORT 使用后 2 年 OS 绝对降低 7%。不利影响局限于 I-II 阶段。III 阶段的生存率没有差异。
  - 结论：PORT 有害，不应使用。
  - 批评：约 25% 的患者患有 T1N0 病；根据今天的标准，初始分期不足；4 项试验中使用 Co-60（钴的 5 年 OS 为 8% vs. MeV 的 30%）；旧技术，包括侧向束；高剂量（60 Gy）和分割（高达 3.0 Gy/fx）

手术 +/- EBRT

肺 ART（法国、英国、德国、瑞士、比利时）（2007-18）
- 随机。501 例患者，肺叶切除术或更大范围切除术后 pIIIAN2。大多数接受了辅助化疗。几乎所有 R0 切除术；每组约 25% 患者出现 ECE。大多数采用 3DCRT（89%），部分采用 IMRT（11%）；91% 的患者在术前进行 PET 分期。严格的治疗体积标准；随机分配到 PORT（54 Gy，27-30 次分割）或不进行 PORT。中位随访 4.8 年。
- 2022 PMID 34919827 – “完全切除非小细胞肺癌且经证实存在纵隔 N2 受累的患者术后放疗与不进行术后放疗的比较（肺 ART）：一项开放标签、随机、3 期试验”（Le Pechoux C 等人，柳叶刀。2022 年 1 月；23(1):104-14。）
  - 3 年 DFS（主要终点）：放疗 47% vs. 44%（p=0.18）；DFS 中位数 31 vs 23 个月。在 296 例 DFS 事件中，25% 的放疗患者在纵隔复发，而对照组为 46%；颅外转移，放疗组为 49%，对照组为 47%。
  - 3 年 OS：放疗 67% vs. 对照组 69%（p=NS）。
  - 早期不良事件：放疗组为 89% vs. 对照组为 74%。晚期：放疗组为 78% vs. 对照组为 62%。
  - 结论：3D 适形 PORT 并非切除 IIIAN2 NSCLC 患者的标准治疗方法。
罗马（意大利）（1989-1997）
- 随机。104 例仅 I 阶段患者。无亚段切除术，进行根治性肺门纵隔淋巴结清扫术（平均 20 个淋巴结）。如果 pN0，随机分配到第 1 组）观察 vs. 第 2 组）放疗校正 50.4/28 到支气管残端和同侧肺门，仅此而已；平均治疗面积 50 cm2
- 2002 PMID 11830308 -- "病理分期为 I 期的非小细胞肺癌的辅助放疗：一项 III 期随机试验的最终结果。"（Trodella L，Radiother Oncol. 2002 Jan;62(1):11-9。）
  - 5 年结果：OS：放疗 67% vs. 观察 58%（p=0.048）；LR：2% vs. 23%
  - 毒性：急性毒性 1 级为 11%；无长期临床毒性，37% 放射影像学显示纤维化
  - 结论：放疗在 LC 中取得了良好的效果，OS 和 DFS 有希望
- 评论：在 2005 年的 PORT 荟萃分析更新中（PMID 15603857），指出荟萃分析中的更新结果不再具有统计学意义（p=0.2）。这归因于随访时间更长以及原始数据集中存在异常，这些异常后来得到纠正

斯洛文尼亚 (1988-1992)
- 随机。74 例患者接受根治性手术，N2 病。+/- 放疗至肺门/纵隔 30/10
- 5 年，1996 PMID 8696724 -- "根治性切除 N2 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的术后放疗：1988-1992 年随机临床研究。"（Debevec M，肺癌。1996 年 2 月；14(1):99-107。）
  - 5 年结果：OS 无差异；唯一的预后因素是淋巴结数量
  - 结论：无差异

北京（中国）（1982-95）
- 随机。366 例患者，手术后 N1 或 N2 淋巴结阳性。随机分配到放疗 60 Gy vs. 不进行进一步治疗。野包括支气管残端、同侧肺门和大部分纵隔；对于患有上纵隔淋巴结受累的患者，包括 SCLV；对于下叶原发灶，纵隔一直延伸至隔肌。AP/PA 40/20，然后斜位 20/10。SCV 50/25
- 2000 PMID 10863061 — "非小细胞肺癌术后放疗研究：一项随机试验。" Feng QF 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 1 日；47(4):925-9。
  - 结果：5 年 OS 放疗 43% vs. 对照组 40%（NS）。T3-4N1 放疗组 OS 有所改善的趋势，58% vs. 对照组 40%（p=0.09）。N2 放疗组无差异，23% vs. 对照组 26%（NS）
  - 失败：局部 13% vs. 33%（SS），SCLV LN 13% vs. 12%，DM 48% vs. 51%
  - 结论：对局部控制有显著益处，但对 OS 无益。T3-4N1 有生存益处的趋势
- 评论：放疗组的 N2 病患者更多（45% vs. 27%）

GETCB（法国/欧洲）（1986-94）
- 随机。728 例患者（I-III 阶段）在切除术后随机分配到放疗 60 Gy 或观察。40% N0，33% N1，27% N2；I 阶段 30%，II 阶段 25%，III 阶段 45%
- 放疗：AP/PA 40 Gy（40/20 或 40/16 @2.5/fx）到支气管残端、同侧肺门、上/中纵隔、SCV；然后在斜位/侧位照射 20 Gy 到支气管残端、同侧肺门、纵隔。SCV 剂量 40-45 Gy
- 1999 PMID 10421262 — "完全切除非小细胞肺癌患者的术后放疗对照研究。支气管癌研究和治疗组。" Dautzenberg B 等人。癌症。1999 年 7 月 15 日；86(2):265-73。中位随访 5.7 年
  - 5 年随访结果：OS RT 组 30% vs 对照组 43%。过量死亡率由于间期死亡率增加（31% vs 8%）。间期死亡率更高，每分数剂量更高。在亚组分析中，RT 的有害影响在 I-II 期显著，但在 III 期不显著。对局部复发或远处转移没有影响。
- 批判：包括 N0 患者，大多数患者接受 Co-60 治疗，分数高达 2.5 Gy/fx

格拉茨（奥地利）（1985-1995）
- 随机。155 例患者，pT1-3 pN0-2。随机分为 RT 50 Gy（如果 pN0）或 56 Gy（如果 pN1-2）组和不进行进一步治疗组。治疗包括支气管断端 + 2cm 边缘、同侧肺门和纵隔；对顶端肿瘤包括 SCLV。2F AP/PA 或 3F，在 42 Gy 后脱靶。
- 1997 PMID 9377958 全文——“根治性切除非小细胞肺癌后的术后放射治疗”。Mayer R 等人。胸部。1997 年 10 月；112(4):954-9。
  - 5 年随访结果：OS：RT 组 30% vs 观察组 20%（NS）。DFS：20% vs 16%（NS）。LR 6% vs 24%（SS）
  - 结论：局部复发明显减少，有 OS 受益趋势

英国医学研究委员会 (1986-93)
- 随机。308 例患者。pN1 或 pN2。手术后随机分为 +/- RT 40 Gy（15 分数）组。
- 1996 PMID 8761382——“非小细胞肺癌术后放射治疗的作用：对病理分期为 T1-2、N1-2、M0 的患者进行的多中心随机试验。英国医学研究委员会肺癌工作组”。Stephens RJ 等人。Br J Cancer。1996 年 8 月；74(4):632-9。
  - 总体而言，生存率没有差异。在亚组分析中，N2 患者的生存率有上升趋势（3 年时分别为 21% vs 36%，p=0.18）。N1 患者没有获益。

法国 (1985-91)
- 随机。163 例患者，T2N0。随机分为 RT 60 Gy 组和不进行进一步治疗组。
- 1996 PMID 8784014——“T2 N0 M0 非小细胞癌切除术后照射：一项前瞻性随机研究”。Lafitte JJ 等人。Ann Thorac Surg。1996 年 9 月；62(3):830-4。
  - 生存率没有差异，OS 44.2%（每组的生存数据未给出）。局部或远处转移没有差异。

肺癌研究组 773
- 随机。230 例患者。切除鳞状细胞癌，II 期或 III 期。随机分为 +/- RT 50 Gy 到纵隔组。
- 1986 PMID 2877397——“术后纵隔放射治疗对完全切除的 II 期和 III 期肺鳞状细胞癌的影响”。肺癌研究组。N Engl J Med。1986 年 11 月 27 日；315(22):1377-81。
  - 局部复发减少：20% vs 1% 局部失败，但总体治疗失败率相同。
  - 结论：LR 改善，但对生存率没有影响。

Van Houtte (1966-1975)
- 224 例患者。N0。手术后随机分为 RT（60 Gy）组和观察组。
  - 1980 PMID 6998936——“肺癌术后放射治疗：一项针对根治性治疗设计进行的对照试验”。Van Houtte P 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1980 年 8 月；6(8):983-6。
  - RT 组的生存率较差：5 年 OS 24% vs 43%（NS）。

手术 + EBRT 非随机

SEER 研究 (1988-2002)
- 2007 PMID 17620279——“接受术后放射治疗的非小细胞肺癌患者因心脏病死亡的风险：对生存、流行病学和最终结果数据库的分析”。（Lally BE，Cancer。2007 年 7 月 9 日；[Epub ahead of print]）
  - SEER 数据库回顾。6148 例患者，接受肺切除术/叶切除术，同侧 N+，术后 PORT
  - 结果：1983-1988 年 PORT 使用率，心脏死亡 HR 为 1.5（SS），与 PORT 荟萃分析报告的生存率下降相当；1989-1993 年心脏死亡 HR 为 1.08（NS）
  - 结论：PORT 导致的心脏死亡风险下降，不再显著
- 2006 PMID 16769986——“使用生存、流行病学和最终结果数据库的 II 期或 III 期非小细胞肺癌术后放射治疗”。（Lally BE 等人。J Clin Oncol 2006 年 7 月 1 日；24(19):2998-3006。）
  - SEER 回顾。7456 例患者，II-III 期，N0-N2，生存期至少 4 个月
  - 总体而言，PORT 的使用对生存率没有影响。
  - 淋巴结亚组分析：N2 患者的生存率显著改善（HR = 0.855）；N0 患者（HR=1.17）和 N1 患者（HR=1.097）的生存率显著恶化
  - 结论：N2 患者有明显获益，N0-1 患者有劣势
  - 社论（PMID 16769984）：建议风险分组分层，并进一步探索术后 RT
  - 反驳（PMID 17264348）：社论作者过于乐观，术后化疗现在是标准治疗，迫切需要进行随机 CRT 试验
  - 欧洲视角（PMID 17327597）：设计一项多国随机前瞻性试验（Lung ART），目标是 700 例 N2 患者，手术 +/- 3D-CRT，化疗新辅助或辅助

ANITA
- 对前瞻性数据的回顾性分析。完整试验将在下面的 #辅助化疗部分讨论。患者随机分为手术 +/- 化疗组，建议 pN+ 患者接受 PORT（但不是必须）。232/840（28%）接受 RT 45-60 Gy（N0 患者 8%，N1 患者 35%，N2 患者 52%）。
- 2008 PMID 18439766——“接受辅助化疗并完全切除 I 期、II 期或 IIIA 期非小细胞肺癌患者的术后放射治疗对生存率的影响：辅助长春瑞滨国际试验协会 (ANITA) 随机试验”。（Douillard JY，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2008 年 4 月 24 日 [Epub ahead of print]）
  - pN1：如果无化疗组，PORT 有获益（中位 OS 2.2 年 vs 4.2 年），如果化疗组，PORT 有劣势（7.8 年 vs 3.9 年）
  - pN2：无论化疗组如何，PORT 都有获益；如果无化疗组（1.1 年 vs 1.9 年），如果化疗组（2.0 年 vs 3.9 年）
  - 结论：PORT 对 pN2 患者有积极影响，对接受化疗的 pN1 患者有负面影响

CALGB 9335 / ECOG (1994-99)
- 2000 ASCO 摘要：“对高风险患者进行 T1N0 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的胸腔镜楔形切除术和放射治疗：癌症和白血病小组 B 和东部合作肿瘤学小组 II 期试验的初步分析” Bogart JA 等人。Proc ASCO 19:488a-1907，2000 年。
- 2005 PMID 15821648，2005 年更新：“对高风险患者进行周围型肺癌的视频辅助楔形切除术和局部放射治疗：癌症和白血病小组 B (CALGB) 9335，一项 II 期多机构合作组研究”。Shennib H 等人。J Thorac Cardiovas Surg，129(4):813-8，2005 年
  - T1N0 患者的 + 边缘发生率为 6%，T2N0 患者为 23%。
  - 局部控制率 > 90%，但放射性肺炎发生率为 25%。

宾夕法尼亚大学，2001 PMID 11579111——“对接受根治性切除的高风险非小细胞肺癌患者进行现代术后放射治疗不会过分增加因间期疾病死亡的风险”。（Machtay M，J Clin Oncol。2001 年 10 月 1 日；19(19):3912-7。）
- 回顾性。202 例患者，大多数为 II-III 期，41% 为阳性/接近 SM。中位 RT 为 55 Gy。中位 F/U 为 2 年，幸存者为 5.2 年
- 4 年随访结果：OS 34%；LC 84%；FDM 37%
- 间期疾病死亡率：12%（与匹配人群的 10% 相当）。剂量反应：如果 <54 Gy，间期死亡风险为 2%；如果 >=54 Gy，则为 17%
- 结论：现代术后 RT 不会增加死亡风险

梅奥（1987-93） - N2 疾病
- 回顾性。224 例患者。IIIA-N2 完全切除。88 例患者（40%）接受术后 RT，中位剂量为 50.4 Gy。存活患者的中位 F/U 为 3.5 年
- 1997 PMID 9338463——“对接受同侧纵隔淋巴结受累的非小细胞肺癌患者进行手术辅助胸部放射治疗的影响”。Sawyer TE 等人。癌症。1997 年 10 月 15 日；80(8):1399-408。
  - 4 年随访结果：OS RT 组 43% vs 无 RT 组 22%（SS）；LR 60% vs 17%（SS）
  - 结论：辅助 RT 可能会改善局部控制和 OS
- 1997 PMID 9386711——“根据 LR 和死亡复发风险的回归树分析，术后照射对 III 期非小细胞肺癌的有效性”。Sawyer TE 等人。Ann Thorac Surg。1997 年 11 月；64(5):1402-7。
  - 回归树分析将患者分层为 LR 和死亡的高/中/低风险
  - 风险组：高风险（上纵隔（1-6 站）和下纵隔（7-9 站）均受累），中风险（上纵隔或下纵隔 N2 阳性，且 N1 结节阳性），低风险（其他所有患者）
  - 结论：LR 和死亡高风险或中风险患者可能会从术后 RT 中获益

术后 RT 技术

上海，2014（2005-11）PMID 24529715——“完全切除的 III 期 A（N2）非小细胞肺癌病例的局部区域性失败模式：对术后放射治疗临床靶区体积设计的启示”。（冯 W，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2014 年 4 月 1 日；88(5):1100-7。）
- 250 例 pN2 疾病患者，术后切除，未接受 PORT。250 例中的 173 例（69%）发生疾病复发。54 例患者的首发事件为 LRF；其中 48 例患者在建议的 PORT CTV 内复发。
- 结论：“对右侧肿瘤而言，同侧上纵隔复发占主导地位，而左侧肿瘤常累及双侧上纵隔。大多数 LRF 位点将被建议的 PORT CTV 覆盖。目前正在进行一项关于 PORT 后失败模式的前瞻性调查（遵循我们建议的 CTV 描绘指南），并将另行分析报告。”

肺辅助放射治疗试验 (Lung ART)，2012 PMID 19560881——“III 期非小细胞肺癌术后放射治疗靶区体积定义的差异：一项国际轮廓研究的分析”。（Spoelstra FO，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 3 月 15 日；76(4):1106-13。）
- 轮廓研究。
- 结论：“即使在专家之间，在 PORT 区域也观察到明显的医生间差异。由于轮廓差异会混淆 PORT 结果的解释，因此在当前的 Lung ART 研究中已纳入强制性质量保证程序。”

荟萃分析，2007 PMID 17507176——“估计非小细胞肺癌术后放射治疗后放射治疗诱导死亡率和肿瘤控制的幅度和区域大小依赖性：来自临床试验的计算”。（Miles EF，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 5 月 14 日）
- 开发了一个模型来描述区域大小对 OS 的影响。上述不包括化疗的试验数据
- 结果：RT 诱导的死亡率与场大小的立方成正比。
- 结论：较小的 RT 区域，针对高风险区域进行治疗，可提供最高的治疗比。

杜克大学，2006 年 PMID 16682136 -- "非小细胞肺癌切除术后失败模式：对术后放射治疗体积的影响。" (Kelsey CR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 7 月 15 日；65(4)：1097-105。Epub 2006 年 5 月 6 日。)
- 回顾性研究，61 例患者术后切除，边缘阴性，未进行 RT，首次复发发生在局部区域（+/- 远处转移）。手术为 69% 的肺叶切除术，23% 的楔形切除术，8% 的肺切除术。大多数患者没有接受新辅助/辅助化疗 (13%)。
  - 大多数患者出现病理分期 I 期疾病（即不是 PORT 候选者）。
- 44% 的患者出现 LRR 无 DM。失败部位为臂丛/钉线 (44%)，楔形切除术后更常见 (79% vs 34%)。纵隔 70%，同侧肺门 23%，锁骨上 8%。锁骨上受累在 pN1-2 患者中比 pN0 患者更常见，而纵隔和肺门受累与 pN 状态无关。
- 失败模式表明，根据受累肺叶，存在一个相当可预测的模式。
- 左侧肿瘤：对侧纵隔受累更频繁。
- 覆盖手术残端、同侧肺门和下同侧纵隔的小 RT 区域将包含至少 60% 的失败部位。
- 结论："这些数据可能有助于临床医生构建比传统使用的更小的术后 RT 体积，这可能会提高治疗比。"

有限手术 + 放射治疗

辅助性近距离放射治疗

请参阅肺近距离放射治疗页面

辅助性外照射

CALGB 9335 (1995-1999) PMID 15821648 -- "对高危患者进行视频辅助楔形切除术和局部放射治疗：癌症和白血病小组 B (CALGB) 9335，一项 II 期多中心合作组研究。" (Shennib H, J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 年 4 月；129(4)：813-8。)
- II 期研究。58 例患者，临床分期 T1，心肺功能差 (FEV1 <40%，DLCO <50%，最大 O2 摄入量 <45 mmHg)。接受 VAR + 辅助性 RT 56/28。如果切除不完全，RT 66/33。靶体积为钉线或夹标记 + 2 cm 边缘（最大区域大小 7x7 cm）。
- 手术：病理良性 17%，上调至 T2+ 28%。17% 的患者转换为开胸手术。9% 的患者 SM+。手术失败率 29%。
- 手术并发症：手术死亡率 4%，长时间气胸 10%。
- RT 结果：32 例病理分期 T1，28 例接受 RT。中位 OS 为 27 个月。
- RT 并发症：严重呼吸困难 11%，中度肺炎 4%，中度神经系统并发症 4%。
- 结论：临床分期在 45% 的患者中不准确，VAR 失败率高。
- 评论：辅助性 RT 被认为有太高的持续严重呼吸困难发生率，在临床上不值得。

手术 +/- 辅助性化疗

历史上，许多前瞻性试验结果为阴性。
1995 年的一项荟萃分析显示，5 年生存率略微提高 (5%)，但无统计学意义。
2000 年代初发表的 5 项试验中有 3 项结果为阳性，对临床实践产生了显着影响；然而，大多数患者为 II-III 期。
CALGB 试验 9633 特别针对 IB 期 (T2N0) 患者进行，由于初始分析显示存在生存获益，该试验提前终止，但最终结果无统计学意义。相反，一项日本试验和一项意大利试验在 I 期患者中显示出生存获益。
目前尚不清楚是否应在 IB 期患者中使用辅助性化疗；数据有些模糊，CALGB 9633 论文中的讨论表明，虽然不应在 IB 期患者中常规使用辅助性化疗，但它可以作为肿瘤 >= 4 cm 的一种治疗选择。
使用个体患者数据 (不包括 CALGB 试验) 对铂类药物试验进行的荟萃分析显示，5 年复合 OS 获益为 5%，与先前荟萃分析一致。然而，IA 和 IB 期的风险比没有显著改善。
大多数阳性试验中使用的是顺铂-长春瑞滨联合方案，因此在没有明确等效数据的情况下，该方案是首选。

荟萃分析

NSCLC 合作组；2010 年 PMID 20338627 -- "可切除的非小细胞肺癌的辅助性化疗，伴随或不伴随术后放射治疗：两项个体患者数据荟萃分析。" ([无作者]，Lancet. 2010 年 4 月 10 日；375(9722)：1267-77。)
- 荟萃分析。34 项试验，8447 例患者，个体数据。
- 结果：在手术后添加化疗 (HR 0.86，SS) 有益，5 年 OS 绝对获益为 4% (60% 到 64%)。在手术后 + PORT 添加化疗 (HR 0.88，SS) 有益，5 年 OS 绝对获益为 4% (29% 到 33%)。
- 结论：无论是否使用术后 RT，在手术后添加辅助性化疗都可以提高生存率。
LACE 合作组；2008 年 PMID 18506026 -- "肺辅助性顺铂评价：LACE 合作组的汇总分析。" (Pignon JP, J Clin Oncol. 2008 年 7 月 20 日；26(21)：3552-9。Epub 2008 年 5 月 27 日。)
- 自上次荟萃分析以来，来自 5 项试验的个体患者数据。4584 例患者，接受基于顺铂的化疗。中位随访时间为 5.2 年。
- 结果：5 年 OS 化疗获益 5.4% (HR 0.89，p=0.005)。
- 按分期：IA 期风险比为 1.4 (NS)，IB 期风险比为 0.93 (NS)，II 期风险比为 0.83 (SS)，III 期风险比为 0.83 (SS)。
- 结论：辅助性基于顺铂的化疗显着提高了非小细胞肺癌患者的生存率。

MRC；1995 年 PMID 7580546 — "非小细胞肺癌的化疗：一项使用来自 52 项随机临床试验的个体患者更新数据的荟萃分析。非小细胞肺癌合作组。" BMJ. 1995 年 10 月 7 日；311(7010)：899-909。
- 单独使用烷化剂或与 RT 联合使用可降低 OS。顺铂/RT 不比单独使用 RT 好。
- 不使用 RT 的顺铂 (与观察组相比) 导致死亡率降低 13%，5 年 OS 提高 5%，但统计学上无意义 (p=0.08)。

随机证据

CHEST (早期化疗试验) (2000-2004) -- 术前吉西他滨 + 顺铂
- III 期研究。270 例患者。分期为 I 期 (不包括 T1N0)，II 期或 IIIA 期 (仅限 T3N1)。随机分配到以下两组：1) 术前吉西他滨 + 顺铂 3 个疗程，然后手术，或 2) 单独手术。
- 2012 年 PMID 22124104 -- "IB 期至 IIIA 期非小细胞肺癌单独手术或手术加术前顺铂和吉西他滨的随机 III 期研究。" (Scagliotti GV, J Clin Oncol. 2012 年 1 月 10 日；30(2)：128-131。)
  - 该试验提前终止（在 2004 年发布辅助性化疗的 3 项随机试验的结果后终止）。
  - 中位随访时间为 3.3 年。PFS 风险比为 0.70，OS 风险比为 0.63，两者均为 SS。
  - PFS：3 年 PFS 为 52.9% vs 47.9%。IB/IIA 期患者没有显着获益。IIB/IIIA 期患者 PFS 获益 (HR 0.51)，中位 PFS 为 4.0 年 vs 1.1 年；3 年 PFS 为 55.4% vs 36.1%。
  - OS：MS 为 7.8 年 vs 3.8 年。3 年 OS 为 67.6% vs 59.8%。IB/IIA 期患者没有获益。IIB/IIIA 期患者 OS 获益 (HR 0.42)。
- 结论：尽管该研究提前终止，但术前化疗改善了 IIB 期和 IIIA 期患者的 OS。

NATCH；西班牙 -- 3 组：1) 单独手术 vs 2) 术前化疗 + 手术 vs 3) 手术 + 辅助性化疗
- 624 例患者，分期为 IA 期 (>2 cm)，IB 期，II 期或 T3N1 (IIIA 期)。手术前随机分配。化疗 (新辅助或辅助) 为卡铂 + 紫杉醇 3 个疗程。
- 2010 年 PMID 20516435 -- "早期非小细胞肺癌术前化疗加手术与手术加辅助性化疗与单独手术的比较" (Felip E, J Clin Oncol. 2010 年 7 月 1 日；28(19)：3138-45。)
  - 术前：97% 的患者接受化疗，中位疗程数为 3 个。应答率为 53.3%。辅助性：66% 的患者接受化疗。
  - 总体而言，94% 的患者完成了手术。各组之间手术方法或术后死亡率无差异。
  - 术前化疗组与单独手术组相比，DFS 改善趋势无统计学意义 (5 年 DFS 为 38.3% vs 34.1%；HR 为 0.92)。辅助性化疗组与单独手术组相比，DFS 为 36.6% vs 34.1%。
  - 结论：在手术中添加术前或辅助性化疗没有发现无病生存期方面的统计学显着差异。在术前治疗环境中，更多患者能够接受化疗。
- 2007 年 ASCO 摘要
  - 15% pN2。

Intergroup MRC LU22/NVALT/EORTC 08012 -- 1) 单独手术 vs 2) 术前化疗 + 手术
- 519 例患者（I 期 - 61%，II 期 - 31%，III 期 - 7%）。化疗为铂类药物 (6 种方案中的一种)，共 3 个疗程。
- 2007 年 PMID 17544497 -- "可切除的非小细胞肺癌患者的术前化疗：MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 多中心随机试验的结果和系统综述的更新。" (Gilligan D, Lancet. 2007 年 6 月 9 日；369(9577)：1929-37。)
  - 75% 的患者接受了全部 3 个疗程的化疗。应答率为 49%，降期率为 31%。各组之间手术方法或术后死亡率无差异。OS 无差异 (HR 1.02)。
  - 荟萃分析更新：1507 例患者。在添加术前化疗后，相对生存率提高了 12% (HR 0.88，p=0.07)，5 年生存率绝对获益为 5%。
- 2007 年 ASCO 摘要
- 结论：在手术中添加术前化疗没有证据表明总体生存率存在差异。然而，荟萃分析表明 5 年生存率提高了 5%。

CALGB 9633 (1996-2003) -- 手术 +/- 紫杉醇和卡铂
- 随机分组。在中期分析显示生存获益后提早停止。 344 名患者（目标 500 人）。非小细胞肺癌，T2，pN0 经纵隔镜检查，行肺叶切除术/全肺切除术。组 1）辅助化疗方案：紫杉醇 200 毫克/平方米 + 卡铂 AUC 6 每 3 周 1 次，共 4 个周期，组 2）观察。主要终点：总生存期
- 2008 PMID 18809614 -- “辅助化疗方案：紫杉醇联合卡铂与观察治疗在 IB 期非小细胞肺癌中的比较：CALGB 9633，由美国癌症与白血病研究组、放射治疗肿瘤学组和中北部癌症治疗组研究小组合作完成。”（Strauss GM, J Clin Oncol. 2008 年 9 月 22 日。[提前在线发表]）中位随访 6.2 年
  - 结果：化疗组中位总生存期 7.9 年，观察组 6.5 年（无显著差异）；5 年总生存率 60% 对 58%（无显著差异）；5 年无病生存率 52% 对 48%（无显著差异）。亚组分析：肿瘤大小 ≥ 4 厘米的患者存在生存差异
  - 毒性：3 级/4 级中性粒细胞减少症发生率为 35%
  - 结论：试验结果为阴性，辅助化疗不应成为 IB 期标准治疗方案。亚组分析显示，肿瘤较大的患者存在生存优势

国际辅助肺癌试验（IALT）（1995-2000）-- 手术 ± 顺铂联合长春碱类药物
- 随机分组。由于入组速度缓慢，试验提前终止。 1867 名患者（目标 3300 人）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。组 1）辅助化疗方案：顺铂联合依托泊苷（56%）或长春碱类药物（长春瑞滨、长春碱、长春新碱）x 3-4 个周期。约 25% 的患者根据机构偏好还接受了放疗。
- 2004 PMID 14736927 — “顺铂为基础的辅助化疗在完全切除的非小细胞肺癌患者中的应用。” Arriagada R 等人。N Engl J Med. 2004 年 1 月 22 日；350（4）：351-60。中位随访 4.7 年
  - 结果：5 年总生存率化疗组为 44%，对照组为 40%（有显著差异）；无病生存率 39% 对 34%（有显著差异）。化疗组在局部控制和远处控制方面也存在优势。然而，在 I 期亚组分析中，总生存期没有获益（HR 0.95，无显著差异）
  - 毒性：1% 的患者死于化疗相关原因
  - 结论：顺铂为基础的辅助化疗可以改善生存期
- 2006 PMID 16957145 -- “ERCC1 在非小细胞肺癌中的 DNA 修复作用和顺铂为基础的辅助化疗。”（Olaussen KA, N Engl J Med. 2006 年 9 月 7 日；355（10）：983-91。）
  - ERCC1 表达。分析了 761 例肿瘤。44% 为阳性，56% 为阴性
  - ERCC1 阴性：5 年总生存率化疗组为 47%，对照组为 39%（有显著差异）。化疗组中位总生存期 56 个月，对照组 40 个月（获益 14 个月）
  - ERCC1 阳性：5 年总生存率化疗组为 40%，对照组为 46%（无显著差异）。化疗组中位总生存期 50 个月，对照组 55 个月（无显著差异）
  - 结论：在完全切除的非小细胞肺癌患者中，ERCC1- 肿瘤患者可以从顺铂治疗中获益，而 ERCC1+ 肿瘤患者则没有获益。ERCC1+ 肿瘤的总体总生存期更好

NCI-加拿大 JBR.10 / INT（1994-2001）-- 手术 ± 顺铂联合长春瑞滨
- 随机分组。482 名 IB-II 期（除外 T3）患者，完全切除。组 1）辅助化疗方案：顺铂 50 毫克/平方米 + 长春瑞滨 25 毫克/平方米，每 4 周 1 次，共 4 个周期，组 2）观察。未进行放疗。
- 5 年；2005 PMID 15972865 — “长春瑞滨联合顺铂与观察治疗在切除的非小细胞肺癌患者中的比较。” Winton T 等人。N Engl J Med. 2005 年 6 月 23 日；352（25）：2589-2597。中位随访 5 年。
  - 结果：化疗组中位总生存期 7.8 年，观察组 6.1 年（有显著差异）；5 年总生存率 69% 对 54%。化疗组中位无病生存期 61% 对 49%（有显著差异）。亚组分析显示，化疗对 IB 期患者没有获益。
- 结论：总体生存期得到改善

辅助化疗方案：长春瑞滨国际试验协会（ANITA）（1994-2000）-- 手术 ± 顺铂联合长春瑞滨
- 随机分组。840 名患者。IB-IIIA 期（IB 期 36%，II 期 24%，IIIA 期 39%），完全切除。组 1）辅助化疗方案：顺铂 100 毫克/平方米 + 长春瑞滨 30 毫克/平方米，共 4 个周期，组 2）观察。术后放疗并非强制性，并根据每个中心的方案进行（28% 的患者接受了放疗）
- 6 年；2006 PMID 16945766 -- “长春瑞滨联合顺铂与观察治疗在完全切除的 IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者中的比较（辅助化疗方案：长春瑞滨国际试验协会 [ANITA]）：一项随机对照试验。”（Douillard JY, Lancet Oncol. 2006 年 9 月；7（9）：719-27。）中位随访 6.3 年
  - 结果：5 年总生存率化疗组为 51%，观察组为 43%（有显著差异）；死亡率降低了 21%。化疗组中位总生存期 5.5 年，观察组 3.6 年（有显著差异）。化疗组中位无病生存期 3.0 年，观察组 1.7 年（有显著差异）。在 IB 期亚组分析中，没有获益（5 年总生存率 62% 对 64%，无显著差异）。在 II 期，52% 对 39%；在 IIIA 期，42% 对 26%。如果 N0，则为 58% 对 61%（无显著差异）；如果 N1，则为 52% 对 36%；如果 N2，则为 40% 对 19%
  - 毒性：中性粒细胞减少症发生率为 92%，发热性中性粒细胞减少症发生率为 9%，治疗相关死亡率为 2%
  - 结论：辅助化疗方案：长春瑞滨/顺铂可以延长生存期
- 另请参见：ANITA 试验中的放射治疗（在 PORT 部分讨论）

意大利辅助肺癌项目（ALPI）（1994-1999）-- 手术 ± MVP
- 随机分组，多中心。1209 名 I-IIIA 期患者。1）手术 + 辅助化疗方案：丝裂霉素 C/长春新碱/顺铂（MVP），2）仅手术治疗。43% 的患者还接受了放疗。
- 2003 PMID 14519751 — “完全切除的 I、II 或 IIIA 期非小细胞肺癌的辅助化疗随机研究。” Scagliotti GV 等人。J Natl Cancer Inst. 2003 年 10 月 1 日；95（19）：1453-61。中位随访 5.4 年
  - 中位总生存期：无差异；无进展生存期无差异。选择性放疗：组 1 为 65%，组 2 为 82%
  - 毒性：只有 69% 的患者接受了 MVP x 3 个周期
  - 结论：结果没有差异
- 评论：MVP 不是一个好的方案，丝裂霉素 C 会产生肺部毒性

日本 JLCRG（1994-1997）-- 手术 ± 尿嘧啶-替加氟（UFT）
- 随机分组。999 名患者，病理学 I 期腺癌。组 1）辅助化疗方案：口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 毫克/平方米）x 2 年，组 2）观察。主要终点：总生存期
- 2004 PMID 15102997 -- “辅助化疗方案：尿嘧啶-替加氟治疗肺腺癌的随机试验。”（Kato H, N Engl J Med. 2004 年 4 月 22 日；350（17）：1713-21。）中位随访 6.1 年
  - 结果：5 年总生存率 UFT 组为 88%，观察组为 85%（p=0.047）。IA 期为 89% 对 90%（无显著差异），IB 期为 85% 对 74%（有显著差异）。
  - 毒性：3 级发生率为 2%
  - 结论：辅助化疗可以改善生存期

罗马托尔·维加塔（1988-1994）-- 手术 ± 顺铂联合依托泊苷
- 随机分组。140 名患者，IB 期（pT2N0），亚肺叶切除术（34%）或大范围切除术。组 1）辅助化疗方案：顺铂 100 毫克/平方米 + 依托泊苷 120 毫克/平方米，每 4 周 1 次，共 6 个周期，组 2）观察。主要终点：总生存期
- 2006 PMID 16550600 -- “IB 期非小细胞肺癌的术后化疗：一项随机研究中的长期生存情况。”（Roselli M, Int J Cancer. 2006 年 8 月 15 日；119（4）：955-60。）平均随访 3.4 年
  - 结果：5 年总生存率化疗组为 62%，观察组为 42%（有显著差异）。如果为解剖学切除术，则为 75% 对 50%（有显著差异）；如果为亚肺叶切除术，则为 40% 对 39%（无显著差异）
  - 毒性：3 级发生率为 18%
  - 结论：辅助化疗可能可以改善 IB 期的长期生存期

大肺癌试验（手术组）
- 2004 PMID 15200998 — “非小细胞肺癌患者的化疗：大肺癌试验中的手术环境。” Waller D 等人。Eur J Cardiothorac Surg. 2004 年 7 月；26（1）：173-82。
- 随机分组至化疗组或观察组。化疗方案：3 个周期，每 3 周 1 次。多种顺铂为基础的方案。
- 没有生存获益。

辅助化疗 vs. 辅助化疗-放疗

CALGB 9734 - 术后化疗 ± 放疗
- 随机分组。37/44 名患者。完全切除的 IIIA 期。辅助化疗方案：紫杉醇 x 4 个周期，然后在 2-4 周后 ± 放疗。由于入组速度缓慢，试验提前终止
- 2007 PMID 17311692 -- “切除的 III 期非小细胞肺癌的辅助化疗方案：紫杉醇/卡铂联合放疗或单独紫杉醇/卡铂治疗的 III 期研究：美国癌症与白血病研究组 9734。”（Perry MC, Clin Lung Cancer. 2007 年 1 月；8（4）：268-72。）
  - 结果：无放疗组中位无病生存期 1.4 年，放疗组 2.8 年（无显著差异）；1 年总生存率 72% 对 74%（无显著差异）
  - 结论：研究样本量较小，结果没有改善

INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化疗/放疗 vs 放疗
- 随机分组。488 名患者。II-IIIA 期。顺铂/依托泊苷 x 4 个周期 + 同期放疗 vs 单独放疗。顺铂 60 毫克/平方米，依托泊苷 120 毫克/平方米。放疗剂量为 50.4/28
- 2000 PMID 11071672 — “完全切除的 II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗的随机试验。” Keller SM 等人。N Engl J Med. 2000 年 10 月 26 日；343（17）：1217-22。
  - 结果：中位总生存期 3.2 年 vs. 3.2 年（无显著差异）。原发灶内复发率 13% vs. 12%（无显著差异）
  - 毒性：治疗相关死亡率放疗组为 1.2%，化疗-放疗组为 1.6%
  - 结论：复发率和生存期没有差异。

非随机

RTOG 97-05，2005 PMID 15908657 -- “切除的 II 和 IIIA 期非小细胞肺癌的术后辅助化疗方案：紫杉醇/卡铂联合胸部放疗的 II 期研究：放射治疗肿瘤学组-RTOG 9705 的有希望的长期结果。”（Bradley JD, J Clin Oncol. 2005 年 5 月 20 日；23（15）：3480-7。）
- II 期。88 名 II-IIIA 期患者，手术 + 辅助化疗方案：紫杉醇/卡铂 + 同期放疗，剂量为 50.4/28。ECE 或 T3 病灶增强剂量为 10.8 戈瑞。中位随访 4.7 年
- 结果：中位总生存期 4.7 年；3 年总生存率 61%；LF 发生率为 15%
- 毒性：可接受
- 结论：与 ECOG 3590（见上文 INT 0115）相比，生存率有利；建议进行 III 期研究

SBRT

STARS（MD 安德森癌症中心）和 ROSEL（荷兰）试验的汇总分析；2015（2008-2013））PMID 25981812 -- “立体定向放射外科治疗 vs 手术治疗可手术切除的 I 期非小细胞肺癌：两项随机试验的汇总分析”（Chang J 等人，Lancet Oncology. 2015 年 6 月；16（6）：630-7）
- 两项 III 期研究的汇总分析，两项研究均未达到入组目标。58 名患者，可手术切除的 T1-T2a N0 M0 非小细胞肺癌，直径 < 4 厘米，1:1 随机分组至 SBRT 组或手术组。STARS：SBRT 54/3 戈瑞（周围病灶），50/4 戈瑞（中央病灶），共 5 天；ROSEL：SBRT 54/3 戈瑞（周围病灶）（5-8 天），60/5 戈瑞（中央病灶）（10-14 天）；。中位随访 3.4 年
- 结果：3 年总体生存率 SBRT 组为 95%，手术组为 79%（p < 0.05）
- 毒性：SBRT：3 级发生率为 10%，无 4 级/5 级；手术：3 级/4 级发生率为 44%；1 例 5 级
- 结论：SBRT 比手术耐受性更好，SBRT 可能可以带来更好的总体生存率；SBRT 可以作为可手术切除的 I 期非小细胞肺癌的一种选择。

华盛顿大学；2010（2000-2007）PMID 20400121 -- “立体定向放射外科治疗 vs 手术治疗 I 期非小细胞肺癌。”（Crabtree TD, J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 年 4 月 16 日。[提前在线发表]）
- 回顾性研究。462 名接受手术治疗的患者（2000-2006）和 76 名接受 SBRT 治疗的患者（2004-2007），临床 I 期-IB 期非小细胞肺癌，通过 CT 和 PET 确定分期。手术组患者更年轻（有显著差异），合并症更少（有显著差异），肺功能更好（有显著差异），但分期更高（IA 期 63% vs 79%）。最终病理学分期上调发生率为 35%
- 结果：未匹配的总生存期，手术组 5 年总生存率为 55%，SBRT 组 3 年总生存率为 32%。3 年局部控制率，IA 期手术组为 96%，SBRT 组为 89%（有显著差异）；IB 期局部控制率没有差异。疾病特异性生存率没有差异。倾向性得分分析显示，3 年局部控制率没有差异，分别为 88% vs 90%（无显著差异）
- 结论：倾向性得分分析显示，手术和 SBRT 之间局部复发率和疾病特异性生存率相似

威廉·比蒙特；2010 (2003-2008) PMID 20065181 -- "立体定向肺放射治疗或楔形切除治疗I期非小细胞肺癌的结果。" (Grills IS, J Clin Oncol. 2010 年 1 月 11 日。[提前发表])
- 回顾性研究。127 例 T1-T2N0 NSCLC 患者接受楔形切除术（54%）或 SBRT（46%）治疗；所有患者均不适合行肺叶切除术。SBRT 95% 不适合手术，5% 拒绝手术。楔形切除术组平均 FEV1 为 1.4，SBRT 组为 1.3（NS）；查尔斯森合并症评分分别为 3 和 4（SS）；年龄分别为 74 岁和 78 岁（SS）。SBRT 组 T1 48/4，T2 60/5。中位随访时间为 2.5 年。
- 结果：楔形切除术组局部复发率为 20%，SBRT 组为 4%（p=0.07），LRR、DM 或 FFF 无显著差异。楔形切除术组 CSS 为 94%，SBRT 组为 93%（NS）。OS 分别为 87% 和 72%（SS）。VATS 和开胸手术之间无显著差异。
- 结论：SBRT 和楔形切除术对于不适合行肺叶切除术的 I 期患者来说都是合理的选择，两者在癌症特异性生存方面相当。

比较手术治疗可手术早期 NSCLC 的 RCT。
- ROSEL（荷兰）：由于入组率低而终止。
- STARS（Cyberknife）：由于入组率低而终止。
- RTOG 1021/ACOSOG Z4099：由于入组率低而终止。

综述

2005 PMID 16000604 -- "局部非小细胞肺癌：有效全身治疗时代中的辅助放疗。" (Bogart JA, Clin Cancer Res. 2005 年 7 月 1 日；11(13 Pt 2)：5004s-5010s.)

指南

2007 PMID 17954710 -- "安大略省癌症护理中心和美国临床肿瘤学会可切除 I-IIIA 期非小细胞肺癌的辅助化疗和辅助放疗指南。" (Pisters KM,J Clin Oncol. 2007 年 12 月 1 日；25(34)：5506-18.)