放射肿瘤学/非小细胞肺癌/早期无法手术

早期无法手术的非小细胞肺癌

分期上调

• 接受放疗的患者进行临床分期
• 大约 25% 的临床 I 期患者在病理学上分期更高
• 正在对 PET 用于纵隔淋巴结分期进行评估

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- "I 期非小细胞肺癌的临床分期和病理分期之间的对应关系差：来自 CALGB 9761 的前瞻性研究结果。" (D'Cunha J, Lung Cancer. 2005 May;48(2):241-6. Epub 2005 Jan 4.)
  • 前瞻性研究。502 名疑似或经活检证实的非小细胞肺癌患者，经 CT 或纵隔镜检查确诊为临床 I 期 (T1-2N0)
  • 结果：经活检证实的非小细胞肺癌患者，病理 I 期 72%，pII 期 14%，pIII 期 13%，pIV 期 1%
  • 结论：当前临床分期技术的预测价值较差

无治疗

• 未接受手术、放疗或化疗的 I-II 期患者，中位 OS 约为 1 年，5 年 OS 约为 10%
• 他们的 5 年肺癌疾病特异性生存率对于 IA 期约为 25%，对于 IB 期约为 10%，这表明绝大多数患者死于癌症，即使他们通常有严重的合并症，无法进行手术（严重 COPD 患者的中位 5 年 OS 约为 40%）
• 即使是手术候选人但拒绝手术的患者，预后也很差。他们的中位 OS 约为 1.2 年，5 年癌症特异性生存率约为 20%

• 加州癌症登记处；2007 (1989-2003) PMID 17505036 -- "I 期非小细胞肺癌的自然史：对早期检测的影响。" (Raz DJ, Chest. 2007 Jul;132(1):193-9. Epub 2007 May 15.)
  • 登记处研究。19,702 名 I 期非小细胞肺癌患者，1432 名患者未接受手术、化疗或放疗（IA 期 40%，IB 期 60%）。32% 的患者拒绝手术
  • 结果：中位 OS 9 个月，IA 期 13 个月，IB 期 8 个月。5 年 OS 7%，IA 期 9%，IB 期 5%。肺 CSS 中位数 IA 期 2.1 年，IB 期 10 个月。5 年肺 CSS IA 期 23%，IB 期 12%。
  • “拒绝”亚组分析：中位 OS 1.2 年，5 年 OS 6%；中位 CSS 1.7 年，5 年 CSS 22%。
  • 结论：未治疗的 I 期非小细胞肺癌的长期生存并不常见，绝大多数患者死于肺癌。即使对于小肺癌患者，也不应延迟治疗

• SEER 数据；2005 (1988-2001) PMID 16162744 -- "未切除的 I-II 期非小细胞肺癌的放射治疗。" (Wisnivesky JP, Chest. 2005 Sep;128(3):1461-7.)
  • 人口分析。4,357 名未接受手术的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受放疗，27% 的患者未接受放疗（未跟踪化疗）。
  • 结果：75% 的患者死于癌症。多变量分析表明，放疗与肺癌生存率的提高显着相关
    • I 期：中位 OS 放疗 1.7 年 vs. 未放疗 1.2 年；5 年 OS 15% vs. 14% (NS)
    • II 期：中位 OS 放疗 1.2 年 vs. 未放疗 9 个月；5 年 OS 11% vs. 10% (NS)
  • 结论：放疗与未切除的 I-II 期非小细胞肺癌生存率的提高相关，获益时间为 5-7 个月。放疗不能治愈，因为 5 年 OS 相同

• 日本国立胸部疾病医院研究组；2002 (1982-1991) PMID 11891035 -- "日本未经手术治疗的临床 I 期肺癌患者的预后。" (Motohiro A, Lung Cancer. 2002 Apr;36(1):65-9.)
  • 回顾性研究。799 名未接受手术治疗的临床 I 期肺癌患者（未说明原因）。
  • 结果：5 年 OS 17%，10 年 OS 7%
  • 结论：未经手术治疗的 I 期患者中存在长期生存者，但比例很低

• 印第安纳州；2002 (1994-1999) PMID 11948046 -- "仅观察管理早期无法手术的肺癌：预后不良。" (McGarry RC, Chest. 2002 Apr;121(4):1155-8.)
  • 回顾性研究。128 名 I 期和 II 期非小细胞肺癌患者。手术 34%（主要为姑息性），放疗 28%，无癌症治疗 38%。放疗采用 20 种不同的分次方案，范围从 20/10 到 70.5/39，有些为 BID。
  • 结果：中位 OS 手术 3.8 年 vs. 放疗 1.7 年 vs. 无治疗 1.2 年。根据放疗的回顾性意图：治愈性 1.7 年 vs. 姑息性 1.3 年（样本量少，NS）。癌症作为死亡原因：放疗组 43%，无治疗组 53%，手术组未指定。
  • 结论：未治疗的肺癌预后不良

• 斯普利特；1994 (克罗地亚)(1980-1987) PMID 7988203 — "未接受抗癌治疗的非小细胞肺癌患者的生存分析。" (Vrdoljak E, Chest. 1994 Dec;106(6):1797-800.)
  • 回顾性研究。130 名未接受抗癌治疗的患者
  • 结果：中位 OS T2N0 17 个月，T2N1 11 个月，T2N2 10 个月，其他组 <8 个月。总体中位 OS 9 个月。没有患者（包括 T2N0）存活超过 3 年
  • 亚组分析：I 期 (T2N0) 生存率较好，所有其他阶段的生存率相当（更差）
  • 结论：淋巴结受累是决定生存期长度的关键因素

COPD 结果比较

• 科罗拉多州；1980 (1966-1968) PMID 7357926 -- "严重 COPD 综合康复计划的十年随访。" (Sahn SA, Chest. 1980 Feb;77(2 Suppl):311-4.)
  • 回顾性研究。182 名患者，严重 COPD（临床诊断为肺气肿/慢性支气管炎，FEV1 <50% 预计值，症状影响 ADLs），接受了科罗拉多州康复计划。平均年龄 61 岁。平均 FEV1 0.9 L，平均 FVC 2.8 L
  • 结果：5 年 OS 41%，10 年 OS 17%；与同年龄白人男性生命表相比，5 年 OS 86%，10 年 OS 69% (SS)

传统 (2D/3D) 放疗

概述

• 结果优于无治疗，但相当差
  • 中位OS：约1.5年
  • 5年OS：约20%（范围15-30%）
  • 根据SEER数据分析，RT提供5-7个月的中位生存期益处。鉴于无论是否进行RT，5年OS没有差异，传统RT并不能治愈，只能延缓进展。
• 这些结果明显逊于手术（I期60-80%，II期40-50%），但患者的合并症明显更严重。
• 在一项来自MD Anderson的回顾性研究中，尽管剂量相当，但3D适形RT改善了结果。
• 传统上，使用2D/3D计划的治愈剂量为60-66 Gy（不进行异质性校正）。
• 剂量>80 Gy的3D-CRT（MSKCC数据）表明中位OS约为3.5年，5年OS约为35%。

历史结果

• MD Anderson；2006 (1978-2003) PMID 16904517 -- "医学上不可手术的I期非小细胞肺癌患者接受二维与三维放射治疗的结果比较。" (Fang LC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):108-16.)
  • 回顾性研究。200例I期NSCLC患者，仅接受RT治疗。2D计划 (n=115) 或 3D计划 (n=85)。中位RT剂量分别为64 Gy 和 66 Gy (NS)。年龄分别为69岁 和 73岁 (SS)。中位随访时间分别为1.7年 和 1.6年 (NS)。
  • 结果：5年OS 2D 10% vs. 3D 36% (SS); 5年DSS 29% vs. 68% (SS)。5年LC 34% vs. 70% (SS)。
  • 负面预测因素：男性，年龄>=70岁，体重减轻>=5%，肿瘤>=4 cm。
  • 结论：与2D治疗相比，3D适形RT可改善结果。

• SEER 数据；2005 (1988-2001) PMID 16162744 -- "未切除的 I-II 期非小细胞肺癌的放射治疗。" (Wisnivesky JP, Chest. 2005 Sep;128(3):1461-7.)
  • 人口分析。4,357 名未接受手术的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受放疗，27% 的患者未接受放疗（未跟踪化疗）。
  • 结果：75% 的患者死于癌症。多变量分析表明，放疗与肺癌生存率的提高显着相关
    • I 期：中位 OS 放疗 1.7 年 vs. 未放疗 1.2 年；5 年 OS 15% vs. 14% (NS)
    • II 期：中位 OS 放疗 1.2 年 vs. 未放疗 9 个月；5 年 OS 11% vs. 10% (NS)
  • 结论：放疗与未切除的 I-II 期非小细胞肺癌生存率的提高相关，获益时间为 5-7 个月。放疗不能治愈，因为 5 年 OS 相同

• Karolinska；2003 PMID 12826306 -- "放射治疗在I期非小细胞肺癌治疗中的作用。" (Qiao X, Lung Cancer. 2003 Jul;41(1):1-11.)
  • 文献回顾。18项研究发表于1988-2000年。
  • 结果：LR是失败的最常见原因（中位数40%，范围6-70%）。区域复发率低 (0-3%)。5年OS 21%; DSS 25%
  • 结论：应将剂量递增作为重点，以改善局部控制和生存率。

• 慕尼黑；2003 PMID 14508859 -- "早期非小细胞肺癌的放射治疗。" (Zimmermann FB, Semin Surg Oncol. 2003;21(2):91-7.)
  • 文献回顾。中位OS高达2.5年，5年OS高达42%。剂量>=65 Gy，使用标准分次剂量才能实现长期控制。选择性淋巴结照射存在争议。
  • 结论：RT是医学上不可手术的早期NSCLC患者的有效治疗方法。

• 图宾根；2002 PMID 12182981 -- "技术上可手术，医学上不可手术的早期（I/II）非小细胞肺癌的单一放射治疗。" (Jeremic B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):119-130.)
  • 文献回顾。26项研究发表于1963-2000年。
  • 结果：中位OS>30个月，5年OS达到30%。剂量>65 Gy是必要的。局部失败是主要的（平均31%）；选择性淋巴结RT存在争议（初始淋巴结失败2%），平均远处失败17%。
  • 结论：高剂量治愈性RT（剂量65-70 Gy）是医学上不可手术的NSCLC的有效治疗方法。

• 印第安纳州；2002 (1994-1999) PMID 11948046 -- "仅观察管理早期无法手术的肺癌：预后不良。" (McGarry RC, Chest. 2002 Apr;121(4):1155-8.)
  • 回顾性研究。128 名 I 期和 II 期非小细胞肺癌患者。手术 34%（主要为姑息性），放疗 28%，无癌症治疗 38%。放疗采用 20 种不同的分次方案，范围从 20/10 到 70.5/39，有些为 BID。
  • 结果：中位 OS 手术 3.8 年 vs. 放疗 1.7 年 vs. 无治疗 1.2 年。根据放疗的回顾性意图：治愈性 1.7 年 vs. 姑息性 1.3 年（样本量少，NS）。癌症作为死亡原因：放疗组 43%，无治疗组 53%，手术组未指定。
  • 结论：未治疗的肺癌预后不良

剂量递增

• 纪念斯隆-凯特琳癌症中心
  • 2007 PMID 17762758 -- "高剂量放射治疗不可手术的非小细胞肺癌。" (Sura S, Cancer J. 2007 Jul-Aug;13(4):238-42.)
    • 回顾性研究。82例患者，不可手术的I-IIIB期NSCLC (I-II n=55; III n=27)。使用3D-CRT联合序贯化疗，剂量>= 80 Gy。
    • 5年结果
      • I/II期LC 67%，OS 36%，中位OS 3.4年
      • III期LC 39%，OS 31%，中位OS 2.7年
    • 结论：OS和LC与其他剂量递增研究相当。
  • I期，2005 (1991-2003) PMID 15830346 -- "使用三维适形放射治疗治疗不可手术的非小细胞肺癌的I期剂量递增研究结果。" (Rosenzweig KE, Cancer. 2005 May 15;103(10):2118-27.)
    • I期研究。104例患者，不可手术。I-II期28%，IIIA期33%，IIIB期32%，复发6%。3D-CRT (异质性校正) 70.2/39, 75.6/42, 81.0/45, 84.0/42, 90.0/45 Gy。使用了NTCP计划。
    • 最大耐受剂量：2 Gy/fx 84.0 Gy。如果>= 80 Gy，总体生存率显著增加。
    • 毒性：90.0 Gy时出现不可接受的肺毒性；84 Gy水平：5%的3-4级；90 Gy水平：29%的3-4级，14%的5级。
    • 结论：具有25% NTCP限制的3D-CRT的MTD为84.0 Gy，并提示生存率改善。

• RTOG 0117 (已关闭) -- 剂量递增联合同步化疗
  • I/II期研究。I-IIIB期NSCLC。RT + 同步紫杉醇 50 mg/m2 + 卡铂 AUC 2。I组 75.25/35 (8例患者) -> 剂量限制性毒性（急性5级肺炎，急性3级肺炎；还有晚期3级肺炎和4级疼痛） -> 剂量降低至74/37 (II组; 9例患者) + 同步卡铂/紫杉醇。II期在74/37剂量水平招募患者。
  • 按ICRU点处方；PTV必须由93%等剂量线覆盖。计算不进行异质性校正。
  • 2005 ASCO 摘要
    • 结论：使用3D-CRT + 同步紫杉醇/卡铂，MTD为74/37。II期部分尚未报告。
  • 2010 PMID 20368547 -- "使用三维适形放射治疗和同步化疗治疗不可手术的非小细胞肺癌患者的I/II期剂量强化研究的II期部分主要分析：RTOG 0117。" (Bradley JD, J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2475-80.)
    • 研究的I期 (9例) 和 II期 (46例) 部分共治疗了55例患者 (53例可评估)。中位随访时间为19.3个月。中位生存期为25.9个月。1年OS 75%。对于III期患者 (n=44)，MS为21.6个月，PFS为10.8个月，1年OS为72%。
    • 结论：74 Gy剂量 + 化疗的结果令人鼓舞。
  • 2010 PMID 20457350 -- "联合同步化疗的I/II期放射剂量递增研究，针对不可手术的I期至III期非小细胞肺癌患者：RTOG 0117的I期结果。" (Bradley JD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):367-72.)
    • 结论：使用同步卡铂/紫杉醇，MTD为37次分次剂量74 Gy。

• RTOG 93-11 (1995-2001) -- 剂量递增
  • I/II期剂量递增。176例患者。I-III期NSCLC，排除SCV LN+ ( 允许接受先前化疗，不允许接受同步化疗。3D治疗计划。GTV = 原发肿瘤和增大的淋巴结。没有选择性淋巴结照射。PTV = GTV + 1 cm 最小；由于呼吸运动，需在透视下验证。剂量按ICRU参考点在GTV内处方，93%等剂量线覆盖PTV，最大PTV剂量<=107%，不进行异质性校正。患者根据使用2.15 Gy/fx的V20值分组。
    • 1组 (V20 <25%): 70.9/33 -> 77.4/36 -> 83.8/39 -> 90.3/42 (I期 53%，III期 38%)
    • 2组 (V20 25-36%): 70.9/33 -> 77.4/36 -> 83.8/39 (I期 21%，III期 75%) (由于RTOG 0117开放，77.4 Gy后停止招募患者)
    • 3组 (V20 >36%): 64.5/30 -> 70.9/33 -> 77.4/36 (招募了2例患者后停止)
  • 2005 PMID 15667949 — "RTOG 9311的毒性和结果：使用三维适形放射治疗治疗不可手术的非小细胞肺癌患者的I-II期剂量递增研究。" (Bradley J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Feb 1;61(2):318-28.) 最小中位随访时间为13.4个月
    • 急性毒性：最小。1组在90.3 Gy时出现9%的3级肺炎；2组在77.4 Gy时出现8%的3级肺炎。急性剂量限制性毒性未达到
    • 晚期毒性。肺毒性的预测因子：平均肺剂量、V20
      • 1组在90.3 Gy时出现13%的3-5级肺毒性和6%的3-5级食管毒性（1例咯血死亡，1例气管食管瘘死亡）；其他方面可耐受。晚期剂量限制性毒性在90.3 Gy水平达到。
      • 2组出现16%的3-4级肺毒性，以及4%的食管毒性。晚期剂量限制性毒性未达到。
    • 结果：2年LR 50-78% (但各组样本量小)；LR单独部位18%，部分部位38%。选择性淋巴结失败<10%。
    • 结论：对于1组 (V20 <25%)，83.8 Gy是安全的；对于2组 (V20 25-36%)，使用2.15 Gy/fx，77.4 Gy是安全的。

超分割

• CALGB 39904; 2009 (2000-2005) PMID 19933904 -- "I期加速适形放射治疗肺功能障碍的I期非小细胞肺癌研究：CALGB 39904。" (Bogart JA，J Clin Oncol。2009年11月23日。[Epub 提前出版])
  • I期。39例患者，医学上不可手术的I期（<4 cm）。纳入标准：FEV1 <40%，DLCO <50%，PCO >45 mmHg，VO2max <15 mL，或氧依赖（28%）。3D-CRT，标称剂量70 Gy，加速分步：70/29 (@2.41) -> 70/26 (@2.69) -> 70/23 (@3.04) -> 70/20 (@3.5) -> 70/17 (@4.11)。中位年龄75岁，28%使用补充氧气。中位随访4.4年
  • 结果：未定义MTD。LC 92%，远端失败率26%，中位OS 3.2年。
  • 毒性：无3级以上迟发毒性
  • 结论：加速3D-CRT耐受良好，与SBRT相比，明显严重的毒性较少

• 阿姆斯特丹； 1996 (荷兰)(1988-1993) PMID 8961366 -- "早期（T1-2N0）非小细胞肺癌的局限性野照射。" (Slotman BJ，Radiother Oncol。1996年10月；41(1)：41-4.)
  • 回顾性研究。31例可手术的T1-2N0 NSCLC患者。RT 48/12至“邮票”野，无纵隔/肺门
  • 结果：3年OS 42%；DSS 76%。LF 6%
  • 结论：“邮票”局限性照射是手术的有效替代方法

立体定向放射治疗 (SBRT)

• SBRT是一个正在积极研究的领域。剂量方案尚未确定
• 日本数据表明，BED10 >100 Gy可导致更好的局部控制和总生存率，尽管最近的数据表明最佳剂量可能取决于所治疗肿瘤的组织学分类（鳞状癌与腺癌）[1]
• 印第安纳大学的剂量递增在I期肿瘤60/3 (BED10 = 180 Gy)时未达到MTD，在72/3 (BED10 = 245 Gy)时达到MTD；然而，在较低的剂量下，中央肿瘤会产生一些毒性。目前尚不清楚合适的消融剂量是多少
• 几项研究现已报告了5年OS，范围从30%到83%
• ASTRO新兴技术委员会报告 (2010)

正在进行的试验

• 可手术的
  • 荷兰ROSEL - 试验信息 概述 - III期。可手术的T1N0期。手术 vs SBRT 60/3或60/5。由于入组缓慢而终止。
  • Cyberknife STARS - 试验信息 - III期。可手术的I期 <4 cm。手术 vs SBRT 60/3或60/4。由于入组缓慢而终止。
  • RTOG 0618 - 方案 - II期。可手术的I期。剂量60/3
  • JCOG 0403 - 方案 - II期。可手术的T1N0期

• 不可手术的
  • TROG 09.02 - 试验信息 - III期。3D-CRT 60/30-66/33 vs SBRT 54/3
  • RTOG 0915 - 方案 - II期。不可手术的。剂量34/1 vs 48/4
  • 斯堪的纳维亚SPACE - 方案 - II期随机化。3D-CRT 70/35 vs. SBRT 45/3
  • RTOG 0813 - 方案 - II期。不可手术的。剂量递增50/5 -> 60/5

已发表的证据

• STARS (MD Anderson CC) 和 ROSEL (荷兰) 试验的合并分析； 2015 (2008-2013)) PMID 25981812 -- "可手术的I期非小细胞肺癌的立体定向消融放射治疗与肺叶切除术：两项随机对照试验的合并分析" (Chang J 等人，Lancet Oncology。2015年6月；16(6)：630-7)
  • 两项III期研究的合并分析，均未达到入组目标。58例患者，可手术的T1-T2a N0 M0 NSCLC，直径<4 cm，1:1随机化SBRT vs 手术。STARS：SBRT 54/3 Gy 周边，50/4 Gy 中心病灶，5天内完成；ROSEL：SBRT 54/3 Gy 周边（5-8天），60/5 Gy 中心病灶（10-14天）；. 中位随访3.4年
  • 结果：3年OAS 95% (SBRT) vs 79% (手术) (p<0.05)
  • 毒性：SBRT：3级10%，无4/5级；手术：3/4级44%；1例5级
  • 结论：SBRT的耐受性优于手术，SBRT可能导致更好的OAS；SBRT可能是可手术的I期NSCLC的治疗选择。

• RTOG 0236； 2010 (2004-2006) PMID 20233825 -- "不可手术的早期肺癌的立体定向放射治疗。" (Timmerman R，JAMA。2010年3月17日；303(11)：1070-6.)
  • II期。55例患者，周边T1-T2N0 NSCLC，直径<5 cm，不是手术候选者。SBRT 54/3，1.5-2周内完成。中位随访2.9年
  • 结果：3年肿瘤控制率98%（1例原发肿瘤失败）；3年局部（肿瘤+叶）控制率91%；3年局部区域控制率87%；3年DM 22%。中位OS 48个月
  • 毒性：3级13%，4级4%，无5级
  • 结论：不可手术的NSCLC患者具有较高的局部肿瘤控制率和适度的治疗相关发病率

• 印第安纳大学
  • II期； 2009 PMID 19251380 -- "早期非小细胞肺癌的立体定向放射治疗：一项前瞻性II期研究的四年结果。" (Fakiris AJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2009年11月1日；75(3)：677-82。Epub 2009年2月27日.)
    • II期。70例医学上不可手术的患者，cT1 (n=34) 或 cT2 (n=36)，直径<= 7 cm，经活检证实的NSCLC。剂量60-66 Gy至80%等剂量线，3次分次。中位随访4.2年
    • 结果：3年LC 88%，淋巴结转移9%，DM 13%。3年OS 43%，CSS 82%。T1和T2、肿瘤体积或周边与中央位置之间在结果方面没有差异
    • 毒性：3级以上毒性，周边10% vs. 中央27% (p=0.09)
    • 结论：SBRT在医学上不可手术的I期患者中可实现高局部控制率
  • I/II期； 2007 PMID 17353064 -- "FDG-PET和立体定向放射治疗 (SBRT) 用于I期非小细胞肺癌。" (Hoopes DJ，Lung Cancer。2007年5月；56(2)：229-34。Epub 2007年3月13日.)
    • I期和II期试验。58例患者，I期NSCLC，不可手术的。SBRT剂量24-72 Gy，3次分次。57例患者在SBRT前进行PET检查。28例患者在SBRT后进行PET检查，通常是在怀疑复发时进行。最小随访2年，中位随访3.5年
    • 结果：3年OS 49%；3年LC 75%。孤立性淋巴结转移10%，总淋巴结转移25%
    • PET：SBRT前PET不能预测OS或LC。然而，14% (4/28) 的患者表现出中等SUV活性，但没有疾病复发的证据
    • 结论：孤立性淋巴结复发罕见；治疗后2年可能仍存在中等PET活性，但没有明确的复发证据
  • II期。 70例患者。医学上不可手术的。临床T1N0用SBRT 60/3治疗；临床T2N0 (<=7 cm) 用66/3治疗。
    • 2006 PMID 17050868 -- "治疗医学上不可手术的早期肺癌的立体定向放射治疗II期研究中，治疗中央肿瘤时出现过度的毒性。" (Timmerman R，J Clin Oncol。2006年10月20日；24(30)：4833-9.) 中位随访17个月
      • 结果：2年LC 95%。中位OS 2.7年，2年OS 55%。
      • 毒性：3-5级20%；周边肿瘤17% vs. 中央肿瘤46%。中位毒性出现时间为10个月。6例死亡（4例肺炎，1例心包积液，1例气管旁局部复发后咯血）
      • 结论：局部控制率高，但也有迟发毒性。由于过度毒性，该方案不应用于靠近中央气道的肿瘤（<2 cm）
  • I期。 (2000-2003) 47例患者，临床I期和II期（分别递增），肿瘤大小<=7 cm，NSCLC。可手术的，但不是手术候选者。剂量递增：24/3 -> 30/3 -> 36/3 -> 42/3 -> 48/3 -> 54/3 -> 60/3。CTV = GTV。PTV = GTV + 0.5 cm径向和1.0 cm头尾向。剂量规定至80%等剂量线。
    • 2003 PMID 14605072 -- "颅外立体定向放射消融：医学上不可手术的I期非小细胞肺癌I期研究结果。" (Timmerman R，Chest。2003年11月；124(5)：1946-55.) 中位随访15个月
      • 结果：I期和II期均达到60/3；MTD尚未达到。LF 16% (所有剂量<=48/3)
      • 毒性：1例3级肺炎，1例3级缺氧
      • 结论：非常高的RT剂量可以耐受
    • 2005 PMID 16115740 -- "早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗：I期研究。" (McGarry RC，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005年11月15日；63（4）：1010-5。Epub 2005年8月22日。）
      • 结果：IA期 - 未达到MTD（最大=60/3）。IB期（和肿瘤>5厘米） - 在66/3时达到MTD。局部失败：T1患者4/19，T2患者6/28，但在更高剂量时仅有1次失败
      • 毒性：IB期 - 在72/3水平，3/5出现3级及以上毒性（肺炎x2，气管坏死x1）
      • 结论：SBRT安全有效。在更高剂量下局部控制效果好。较大肿瘤已达到MTD

• 克利夫兰诊所；2009（2004-2006）PMID 19765913 -- "基于强度调控放射治疗的立体定向放射治疗治疗无法手术的早期肺癌：良好的局部控制。" (Videtic GM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2009年9月16日。[Epub提前出版])
  • 回顾性研究。26名患者，28个病灶。T1占79%，T2占21%，27%无组织诊断。SBRT IMRT 50/5 异质性校正。PTV = ITV + 3-5 毫米。中位随访时间2.6年
  • 结果：3年局部控制率为94%，3年总生存率为52%
  • 毒性：1名患者（4%）出现急性3级呼吸困难，1名患者（4%）出现晚期2级胸壁疼痛
  • 结论：SBRT局部控制效果好，生存率较好

• 斯堪的纳维亚；2009（2003-2005）PMID 19414667 -- "无法手术的I期非小细胞肺癌患者接受立体定向放射治疗的II期前瞻性试验结果。" (Baumann P，J Clin Oncol。2009年7月10日；27（20）：3290-6。)
  • II期研究。57名无法手术的I期NSCLC患者（T1 70%，T2 30%）在瑞典、挪威、丹麦接受治疗。SBRT 45/3 处方剂量为67% 等剂量线。中位肿瘤直径2.5厘米。CTV = GTV + 1-2 毫米。PTV = CTV + 5-10 毫米。中位随访时间3年
  • 结果：3年无进展生存率为52%；无瘤生存率为88%，总生存率为60%。T1和T2之间无差异。局部控制率为92%，区域复发率为5%，远处转移率为16%
  • 结论：SBRT是无法手术的I期NSCLC的最新治疗方法

• 日本放射肿瘤学会 (1995-2003)
  • 2年；2004 PMID 15378503 -- "I期非小细胞肺癌立体定向少分次高剂量照射：日本多中心研究中245例患者的临床结果。" (Onishi H，Cancer。2004年10月1日；101（7）：1623-31。)
    • 回顾性研究。245名I期NSCLC患者（T1N0 n=155，T2N0 n=90），肿瘤直径<6厘米，65%无法手术/35%拒绝或选择放疗。少分次SBRT（3-12 Gy剂量/次；1-25次；总剂量18-75 Gy；中位BED10 108 Gy；BED10范围57-180 Gy）。中位随访时间2年
    • 结果：局部失败率14%，BED10<100时的局部失败率26% vs. BED10>100时的局部失败率8%（SS）。3年总生存率为69% vs. 88%（SS）
    • 毒性：3级毒性发生率2%
    • 结论：BED10<150 Gy的少分次SBRT是可行的，且具有益处；BED10>=100时局部控制和生存率更高
  • 3年；2007 PMID 17603311 -- "I期非小细胞肺癌少分次立体定向放射治疗 (HypoFXSRT)：日本多中心研究中257例患者的更新结果。" (Onishi H，J Thorac Oncol。2007年7月；2（7 Suppl 3）：S94-100。)
    • 回顾性研究。275名患者，I期NSCLC（T1N0 n=164，T2N0 n=93）。少分次SBRT，中位BED10 = 111 Gy（57-180 Gy）。中位随访时间3.2年
    • 结果：局部失败率14%，BED10<100时的局部失败率43% vs. BED10>100时的局部失败率8%（SS）；5年总生存率为30% vs. 71%（SS）
    • 可手术：BED10<100时的5年总生存率为30% vs. BED10>100时的5年总生存率为71%（SS）
    • 毒性：3级肺毒性发生率5%
    • 结论：少分次SRT可用于I期NSCLC的根治性治疗；优于传统放疗。可手术患者的疗效优异

• 京都；2005（日本）（1998-2004）PMID 16169670 -- "使用立体定向体架对原发性肺癌进行4次分次48 Gy立体定向放射治疗的I/II期研究临床结果。" (Nagata Y，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005年12月1日；63（5）：1427-31。Epub 2005年9月19日。)
  • 回顾性研究。45名I期NSCLC患者（T1N0 n=32，T2N0 n=13）。放疗48/4，共12天。中位随访时间2.5年
  • 结果：局部控制率98%；IA期5年无病生存率72%，总生存率83%。IB期5年无病生存率71%，总生存率72%
  • 毒性：无3级及以上毒性；4%的2级肺炎用类固醇治疗
  • 结论：立体定向放疗可用于治疗I期肺肿瘤

• 萨尔格伦斯卡大学医院，瑞典；2006（1998-2003）PMID 16213059 -- "I期非小细胞肺癌的立体定向少分次放射治疗 - 无法手术患者的成熟结果。" (Nyman J，Lung Cancer。2006年1月；51（1）：97-103。Epub 2005年10月4日。)
  • 回顾性研究。45名I期患者（18 T1N0，27 T2N0）。放疗45/3，持续1周（BED10 = 112 Gy）。中位随访时间3.6年
  • 结果：局部复发率20%（9/45）；5年总生存率30%
  • 晚期毒性：肋骨骨折4%，肺不张7%
  • 结论：生存率令人鼓舞，毒性相对较低。随机对照试验正在进行中

• 日本防卫医科大学；1998（1994-1997）PMID 9506350 -- "肺癌患者的局灶性高剂量分次改良立体定向放射治疗：初步经验。" (Uematsu M，Cancer。1998年3月15日；82（6）：1062-70。)
  • 回顾性研究。45名患者（23名原发性肺癌和43名肺癌转移）。放疗30-75 Gy，共5-15次，处方剂量为80% 等剂量线，有/无常规放疗。中位随访时间11个月
  • 结果：局部失败率3%
  • 毒性：最小
  • 结论：局灶性放疗与颅内SRS类似，可用于颅外部位

老年患者

• VU大学，荷兰；2009 PMID 19950125 -- "年龄>=75岁患者的I期非小细胞肺癌：立体定向放射治疗后的结果。" (Haasbeek CJ，Cancer。2009年11月30日。[Epub提前出版])
  • 回顾性研究。193名患者中203个肿瘤（T1 118个，T2 85个），年龄>=75岁，80%无法手术，20%拒绝手术。中位Charlson合并症评分为4，重度COPD为25%。风险适应性SRT剂量为60 Gy，共3次分次（33%）、5次分次（50%）或8次分次（17%）
  • 结果：总生存率为1年86%，3年45%，并与体力状态评分（SS）和肺功能相关。3年局部控制率为89%
  • 毒性：晚期3级及以上毒性发生率<10%
  • 结论：尽管存在大量的合并症，但局部控制率高，毒性小

剂量

• 目前有多种剂量方案可用
• 印第安纳大学的初始剂量递增研究确定了20 Gy x 3次分次为美国外周病灶的“标准”方案。这被RTOG采用
• 日本常用的方案往往是12 Gy x 4次分次
• RTOG目前正在进行一项II期研究，随机分配患者接受34 Gy单次分次和日本方案的12 Gy x 4次分次，作为未来一项将当前参考方案20 Gy x 3次分次与获胜者进行比较的III期研究的一个臂
• RTOG还正在进行一项针对中心病灶的剂量递增方案，从10 Gy x 5次分次增加到12 Gy x 5次分次

• 科罗拉多州；2009（1999-2005）PMID 1878678 -- "立体定向放射治疗肺和肝肿瘤后剂量控制关系的观察。" (McCammon R，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2009年1月1日；73（1）：112-8。Epub 2008年9月9日。)
  • 回顾性研究。141名患者，246个病灶，包括肺或肝肿瘤。SBRT共3次分次
  • 结果：剂量<36/3（<12 Gy/次）时的3年局部控制率为8% vs. 36/3-53.9/3（12-17.9 Gy/次）时的3年局部控制率为59% vs. >=54/3（>=18 Gy/次）时的3年局部控制率为89%
  • 毒性：3级及以上毒性发生率为6%
  • 结论：存在剂量控制关系，在>=54 Gy共3次分次的情况下，控制率很高

• 弗吉尼亚大学；2007 PMID 17513066 -- "基于螺旋断层放射治疗强度调控放射治疗的立体定向放射治疗小肺肿瘤时剂量与肺体积和计划治疗体积的关系。" (Baisden JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007年7月15日；68（4）：1229-37。Epub 2007年5月21日。)
  • 治疗计划。7名患者。螺旋断层放射治疗。最大可接受剂量与PTV和肺体积相关性的回归分析
  • 结果：最大剂量与PTV和肺体积之间存在线性关系。
  • 结论：最大剂量可以通过PTV和肺体积预测

装置

• 多伦多大学（2008-2009） - 腹式呼吸固定 vs. 体架固定
  • 随机对照研究。24名患者，25个病灶（16个上叶，2个中叶，7个下叶），无法手术的I期NSCLC或肺转移。所有患者均接受4D-CRT，包括自由呼吸、体架和腹部压缩板（ACP）。模拟后随机分配接受固定方式：组1）体架或组2）ACP。每次治疗前后均采集CBCT
  • 2010 PMID 20189669 -- "两种肺肿瘤立体定向放射治疗固定装置的比较。" (Han K，Radiother Oncol。2010年2月26日。[Epub提前出版])
    • 结果：与自由呼吸相比，体架和ACP均可减少上下方向的运动（4.6 毫米 vs. 4.0 毫米 vs. 5.3 毫米）和肿瘤整体运动（5.3 毫米 vs. 4.7 毫米 vs. 6.1 毫米）（SS）。与体架相比，ACP进一步减少了上下方向的运动（SS）和肿瘤整体运动（SS）
    • 毒性：ACP设置更快，患者更舒适（SS）
    • 结论：腹部压缩固定优于体架固定，患者舒适度更高

质子治疗

• 请参阅NSCLC质子页面

主要放疗技术比较

• 马斯特里赫特；2009 PMID 19733410 -- "非小细胞肺癌放射治疗效果比较：光子、质子和碳离子治疗的荟萃分析。"（Grutters JP，Radiother Oncol. 2009年9月3日。[Epub提前出版]）
  • 荟萃分析。41项研究（22项常规，11项SBRT，5项质子，3项碳离子）
  • 结果：合并5年OS估计值：常规RT为19%，SBRT为42%，质子为40%，碳离子为42%（SBRT与质子与碳离子之间无显著差异）。5年DSS分别为43%、63%、52%和64%（SBRT显著优于常规治疗）
  • 结论：常规RT的疗效显著低于SBRT、质子和碳离子，但患者人数有限，随访时间有限

RT和化学疗法

超分割RT+化疗

• Jeremic（南斯拉夫），2005年（1996-98） - PMID 16192579 — "早期（I/II期）非小细胞肺癌患者同步超分割放射治疗和低剂量每日卡铂/紫杉醇的应用：II期研究长期结果。"Jeremic B等人。J Clin Oncol。2005年10月1日；23（28）：6873-80。
  • 56例患者，I-II期。紫杉醇于第1天（30 mg/m2）给药，然后从第2天开始放射治疗至67.6 Gy，剂量为1.3 Gy BID，同时进行每日化学治疗，卡铂25 mg/m2，紫杉醇10 mg/m2。
  • 结论：可行，毒性低。

射频消融（RFA）

• RAPTURE（2001-2005） PMID 18565793 -- "肺肿瘤射频消融的反应：一项前瞻性、意向性治疗、多中心临床试验（RAPTURE研究）。"（Lencioni R，Lancet Oncol。2008年7月；9（7）：621-8。Epub 2008年6月17日。）
  • 多国前瞻性试验（欧洲、美国、澳大利亚）。106例患者，183个肺肿瘤，直径小于3.5厘米。不适合手术、RT或化疗。NSCLC（n=33），CRC转移（n=53），其他转移（n=20）。
  • 结果：技术成功率99%。1年CR率88%。1年OS：NSCLC为70%，CRC转移为89%，其他转移为92%。2年OS：I期NSCLC为72%
  • 毒性：气胸1%；肺功能无明显恶化
  • 结论：经皮RFA CR率高且持续时间长，不良反应可接受