放射肿瘤学/非小细胞肺癌/早期可手术

病理学

• Moffitt, 2007 PMID 17314339 -- "DNA 合成和修复基因 RRM1 和 ERCC1 在肺癌中的作用。" (Zheng Z, N Engl J Med. 2007 年 2 月 22 日;356(8):800-8.)
  • 在 187 例早期非小细胞肺癌患者中评估 RRM1 表达，这些患者仅接受手术治疗
  • RRM1 表达与 ERCC1 (SS) 相关，但与 PTEN (NS) 不相关
  • 结果：中位无进展生存期：高 RRM1 >120 个月，低 RRM1 54 个月 (SS)；中位总生存期：>120 个月，60 个月。如果 RRM1+ 和 ERCC1+，则有益
  • 结论：RRM1 和 ERCC1 是生存的决定因素

• Duke, 2006 PMID 16899777 -- "一种基因组策略，用于细化早期非小细胞肺癌的预后。" (Potti A, N Engl J Med. 2006 年 8 月 10 日;355(6):570-80.)
  • 基因表达谱分析。89 例患者学习组，25 例来自 ACOSOG Z0030，84 例来自 CALGB 9761 作为验证组
  • 复发预测准确率约为 75%
  • 还确定了 IA 亚组，这些亚组具有很高的复发风险
  • 由于对数据完整性的质疑，作者已撤回该研究。

淋巴结分期

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- "I 期非小细胞肺癌的临床分期与病理分期之间的对应关系不佳：来自 CALGB 9761 前瞻性试验的结果。" (D'Cunha J, Lung Cancer. 2005 年 5 月;48(2):241-6. Epub 2005 年 1 月 4 日.)
  • 前瞻性研究。489 例疑似或经活检证实的非小细胞肺癌患者，经 CT 扫描或颈部纵隔镜检查确诊为临床 I 期 (T1-2N0)
  • 结果：86% 的患者为病理非小细胞肺癌（其他患者为 2/3 良性，1/3 为非小细胞肺癌以外的恶性肿瘤）。其中，p I 期 72%，p II 期 14%，p III 期 13%，p IV 期 1%。总的来说，只有 62% 的临床疑似 I 期非小细胞肺癌患者的病理分期为 I 期非小细胞肺癌
  • 结论：目前临床分期的预测价值较差

肺叶切除术与SBRT

• STARS (NCT00840749) 和 ROSEL (NCT00687986) 试验 - 2 项随机试验的合并分析。(PMID 25981812) Chang JY 等人，"立体定向消融放射治疗与可手术 I 期非小细胞肺癌肺叶切除术：2 项随机试验的合并分析"《柳叶刀肿瘤学》。2015 年 6 月；16(6):630-7
  • 共 58 例可手术 T1-2a (<4 cm) N0 M0 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者
  • 随机分配到肺叶切除术组 (共 27 例) 或 SABR 组 (共 31 例)。
    • 3 年时，SABR 与肺叶切除术相比，总生存期 (OS) 改善 (95% 对 79%，P=0.037)
    • 3 年时，SABR 与 3 级或更高级别毒性的降低相关 (10% 对 48%)
    • 3 年时，SABR 与肺叶切除术相比，无进展生存期无差异 (86% 对 80%) (p=0.54)
  • 结论："虽然这项研究受纳入患者人数较少的影响，需要在更多患者中进行验证，但我们的发现强烈支持手术与 SABR 之间的均衡，并证明了启动更大规模的随机对比手术与 SABR 的研究的必要性。"

• 社论 (PMID 26244136): 在 2 项之前针对 III 期非小细胞肺癌的 RCT 中，分次放疗相对于手术在早期 OS 方面显示出优势 (Albain/Intergroup 《柳叶刀》2009 年和 van Meerbeeck/EORTC 《美国国立癌症研究所杂志》2007 年)，这归因于治疗相关死亡率的差异。但在这些试验中，手术与传统放疗相比，局部区域控制更好，导致生存曲线随着时间的推移重新趋于一致。相比之下，SABR 提供出色的局部控制，这意味着治疗相关发病率/死亡率的差异可能会产生“领先效应”，从而在 SABR 的肿瘤学水平与肺叶切除术相当甚至接近的情况下，改善研究中的 OS。

手术与分次放疗

• 英国医学研究理事会/哈默史密斯医院 (1954-1958) -- 原发放疗与原发手术
  • 随机研究。58 例患者，无纵隔受累的临床或影像学证据。经活检证实的癌。组 1) 放疗 - 使用 8 MeV 直线加速器，4 周内每天 45 Gy。靶区 + 2 cm + 肺门/纵隔区域；组 2) 手术 - 肺切除术或肺叶切除术 + 肺门/纵隔淋巴结清扫。然而，30 例中有 13 例无法手术或拒绝手术。组织学结果：鳞癌 64%，腺癌 3%，小细胞/未分化癌 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --"支气管癌的治疗 比较手术和超高压放射治疗的临床试验" (Morrison R, Lancet. 1963. 3 月 30 日;281(7283):683-684)
    • 结果：1 年 OS 放疗 64% 对手术 43%；2 年 OS 14% 对 27%；4 年 7% 对 23% (NS)。按组织学分：鳞癌 6% 对 30% (SS)；小细胞癌 10% 两种 (NS)
    • 结论：在鳞癌中，手术切除明显优于放疗；小细胞癌无差异。

单纯手术

手术类型

• 标准手术是肺叶切除术。
• 对于 I 期疾病，楔形切除术或节段切除术已被提倡，但在 LCSG 821 (见下文) 中，楔形切除术（边缘 2 cm）显示出明显更高的复发率 (LR 6% 对 18%)，而功能上没有改善
• 尽管如此，CALGB 正在尝试使用更现代的手术技术和更小的肿瘤再次进行更小的切除术 (CALGB 140503)
• 标准
  • 肺切除术：FEV1 >80% 且 >2L，DLCO >50%
  • 肺叶切除术：FEV1 >70% 且 >1.5L
  • 楔形切除术：FEV1 >0.6L
  • SBRT/RFA：FEV1 >0.2L
  • 术后预测 FEV1 应为 0.7-0.8L (术前 FEV1 x 剩余肺段数/总肺段数，经肺功能校正)

ACCP 指南

• ACCP; 2007 PMID 17873167 -- "肺癌患者进行切除手术的生理学评估：ACCP 基于证据的临床实践指南（第二版）。" (Colice GL, Chest. 2007 年 9 月;132(3 Suppl):161S-77S.)

1. 患者应由多学科团队评估是否适合进行根治性切除术
2. 患者不应因年龄而被拒绝进行肺切除手术
3. 存在围手术期心血管风险主要因素的患者应进行术前心脏病学评估
4. 如果 FEV1 >80% 预测值或 >2L，且无用力呼吸困难或间质性肺病的证据，则适合进行肺切除术。如果 FEV1 >1.5L，且无 DOE 或 ILD 的证据，则适合进行肺叶切除术
5. 如果发现过度劳累呼吸困难或间质性肺病的证据，且FEV1足够，建议进行DLCO测试。
6. 如果FEV1或DLCO小于预测值的80%，则预测术后肺功能（PPO=预测术后功能）。
7. FEV1小于PPO的40%或DLCO小于PPO的40%表明风险增加。患者应进行术前运动测试。
8. 如果FEV1的%PPO和DLCO的%PPO的乘积小于PPO的1650%或FEV1小于30%，则风险增加。患者应咨询非标准方案。
9. 如果VO2max小于10 ml/kg，风险增加。患者应咨询非标准方案。
10. 如果VO2max小于15 ml/kg且FEV1和DLCO均小于PPO的40%，风险增加。患者应咨询非标准方案。
11. 如果患者在两次穿梭行走中行走次数小于25次或爬楼梯次数少于一层，风险增加。患者应咨询非标准方案。
12. 如果PACO2大于45 mmHg，这不是独立的风险因素，但建议进行进一步的生理测试。
13. 如果SaO2小于90%，风险增加。患者应进行进一步的生理测试。
14. 如果肺功能非常差，且肺癌不是上叶肺气肿，建议在FEV1和DLCO均大于预测值的20%的情况下，联合进行LVRS和肺癌切除术。
15. 所有患者都应接受吸烟戒断咨询。

Meta分析

• 雅典；2009 PMID 18641014 -- "对于T1N0M0非小细胞肺癌患者，肺叶切除术与有限肺切除术相比，是否可以获得更好的生存率和复发率？"（Chamogeorgakis T，Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009 Mar;8(3):364-72. Epub 2008 Jul 18。）
  • Meta分析；Nakamura在下面进行了更新分析（PMID 15756281）。发现了3项额外的比较研究。
  • 结论：楔形切除术不可与肺叶切除术相媲美；然而，对于小的周围肿瘤，段切除术可与肺叶切除术相媲美。

• 静冈，日本；2005（1970-2004）PMID 15756281 -- "肺叶切除术与有限切除术治疗I期肺癌的生存情况：Meta分析。"（Nakamura H，Br J Cancer. 2005 Mar 28;92(6):1033-7。）
  • Meta分析。14篇文章（1项RCT，1项匹配对照研究，12项回顾性研究），共2790名患者（1887例肺叶切除术，903例有限切除术）。
  • 结果：肺叶切除术与有限切除术的生存差异，1年时为0.7%（NS），3年时为1.9%（NS），5年时为3.6%（NS）。然而，研究间异质性很高。
  • 结论：肺叶切除术或有限切除术后的生存率相当；然而，研究间异质性表明，在解释这些结果时需要谨慎。

亚叶切除术

• CALGB 140503（目前正在招募）
  • "一项关于肺叶切除术与亚叶切除术治疗小（≤ 2 cm）周围型非小细胞肺癌的III期随机对照试验"
  • 目标是确定对于比30年前LCSG 821中治疗的肿瘤更小的周围型小肿瘤是否需要进行肺叶切除术。

• SEER数据；2005（1992-1997）PMID 16002941 -- "使用生存、流行病学和最终结果数据库治疗的非小细胞肺癌老年患者接受肺叶切除术或楔形切除术的长期生存率相似。"（Mery CM，Chest. 2005 Jul;128(1):237-45。）
  • SEER分析。14,555名患有I-II期NSCLC的患者。年龄组<65岁（35%）、65-74岁（42%）和≥75岁（23%）。
  • 结果：治愈性手术92% vs. 86% vs. 70%（SS）。有限切除术8% -> 17%（SS）。中位OS为5.9年vs. 3.9年vs. 2.3年（SS）。对于年轻患者，肺叶切除术带来了生存优势，但对于≥71岁的患者没有区别。
  • 结论：肺叶切除术在年轻患者中比有限切除术具有生存优势，但在老年患者中则没有。

• 北美肺癌研究组821（1982-88）-- 肺叶切除术与亚叶切除术
  • 随机对照研究。247/276名患者，病理学上周围型pT1N0（在PA和侧位胸片上定义）。排除中叶肿瘤。淋巴结冷冻切片（至少一个来自支气管肺、肺门和纵隔的淋巴结）必须为阴性，否则在随机化之前进行肺叶切除术。方案1）肺叶切除术与方案2）有限切除术（段切除术或切缘为2cm的大楔形切除术）。局部区域复发定义为同侧肺或纵隔；非局部复发为DM以及LR + DM。
  • 原始；1995 PMID 7677489 — "T1 N0非小细胞肺癌肺叶切除术与有限切除术的随机对照试验。"（Ginsberg RJ，Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22）
    • 局部区域复发：有限切除术17% vs. 肺叶切除术6%（SS，高出3倍）。DM没有差异。RFS为69% vs. 82%（SS，p=0.06，单侧检验，p<0.1）；OS为61% vs. 70%（SS，p=0.09，单侧检验，p<0.1）；癌症导致的死亡率为62% vs. 55%。
    • 按肿瘤体积分类：无论肿瘤大小（<3 cm3、3-8 cm3、8-27 cm3），肺叶切除术的效果更好。
    • 毒性：围手术期发病率和死亡率（1%）相当。术后早期肺功能在6个月时亚叶切除术明显更好，但在1年和1.5年时没有差异。
    • 结论：LR和死亡率更高，但术后功能没有改善。
  • 更新；1996 PMID 8823141 -- "T1 N0肺癌的肺叶切除术与有限切除术。"（Lederle FA，Ann Thorac Surg. 1996 Oct;62(4):1249-50。）
    • 以给编辑的信函形式进一步更新数据。发现了12例新的复发（亚叶切除术组7例，肺叶切除术组5例）。新的生存曲线。
    • 结果：总死亡率从原始报告中的47%提高到26%（NS）；癌症导致的死亡率从47%提高到28%（NS）；复发率从60%提高到39%（NS）。
    • 结论：适度的修正，但总的结论仍然成立，局部复发率差异基本没有变化。

肺叶切除术

• I期的总体5年OS约为65%，II期约为45%。
• 肿瘤大小是预后因素，与T分期无关，肿瘤越小，生存率越高。
• 肿瘤<1.5 cm的精选患者的5年OS可能高达95%。

• 布宜诺斯艾利斯；2008（阿根廷）（1985-2006）PMID 18758301 -- "400例手术切除的非小细胞肺癌的生存率分析：对T分期的重新定义。"（Lyons G，J Thorac Oncol. 2008 Sep;3(9):989-93。）
  • 回顾性研究。400名患者，以治愈为目的的肺切除术。没有新辅助化疗。腺癌占61%。
  • 结果：肺叶切除术的手术死亡率为2%，肺切除术为18%（SS）。完全切除率为85%。对于pN0，如果肿瘤<15mm，5年OS为95%，而≥15mm，5年OS为65%（SS）；年龄、性别、侧别或组织学类型没有影响。
  • 结论：肿瘤>15 mm与更短的5年OS相关。

• 摩德纳；2006（意大利）PMID 16996167 -- "切除的I期非小细胞肺癌中肿瘤大小的预后影响：支持双阈值肿瘤直径分类的证据。"（Christian C，Lung Cancer. 2006 Nov;54(2):185-91. Epub 2006 Sep 22。）
  • 回顾性研究。548例患有I期，术后完全切除的患者。
  • 结果：肿瘤>5cm的死亡概率比2-5cm的肿瘤高60%，而2-5cm的肿瘤的死亡概率比<2cm的肿瘤高57%。
    • IA期：5年OS为67%，DSS为85%。
    • IB期：5年OS为49%，DSS为53%。
  • 结论：肿瘤大小<2cm、2-5cm和>5cm的预后不同。

• 日本国立胸部病院研究组；2005 PMID 15797041 -- "切除病理学阴性淋巴结（pN0）非小细胞肺癌后，大型肿瘤大小的影响。"（Takeda S，Ann Thorac Surg. 2005 Apr;79(4):1142-6。）
  • 回顾性研究。603名患有pN0 NSCLC，术后完全切除的患者。
  • 结果：5年OS≤2 cm为80%，2-3 cm为73%，3-5 cm为68%，>5 cm为47%。
  • 结论：肿瘤大小>5cm与生存率成反比。
• MD安德森；1995 PMID 7646126 -- "早期非小细胞肺癌的生存率。"（Nesbitt JC，Ann Thorac Surg. 1995 Aug;60(2):466-72。）
  • Meta分析。10个系列。
  • 结果：I期的5年OS为65%（55-72%），II期为41%（29-51%）。

• SEER数据；2004（1988-2003）PMID 15364754 -- "肿瘤大小对I期非小细胞肺癌可治愈性的影响。"（Wisnivesky JP，Chest. 2004 Sep;126(3):761-5。）
  • 人群研究。7620名患者，I期NSCLC，治愈性切除。
  • 结果：12年OS肿瘤大小为0.5-1.5cm为69%，1.6-2.5 cm为63%，2.6-3.5 cm为58%，3.6-4.5 cm为53%，>4.5 cm为42%（SS）。
  • 结论：肿瘤越小，可治愈性越好。

• LCSG 821 - PMID 7677489 - (如上所述)
  • T1N0术后仅进行肺叶切除术的5年OS约为65%。
  • T1N0术后仅进行楔形切除术的5年OS约为45%。

• 华盛顿大学；1933 PMID 18591561 -- "Evarts A. Graham和首次肺癌根治性肺切除术。"（Horn L，J Clin Oncol. 2008 Jul 1;26(19):3268-75。）
  • 描述了1933年4月5日进行的首次成功的一次性肺癌根治性肺切除术。

术前EBRT

• 奈梅亨（荷兰）（1971-1976）-- 术前纵隔放射治疗与单独手术。
  • 随机化，试点研究。33 例患者，临床 T1-2N0 非小细胞肺癌，纵隔镜淋巴结阴性。第 1 组）术前放疗 20/5 到肺门、气管 carina、气管支气管和食管旁淋巴结，术后周一随访；第 2 组）单纯手术。要么肺叶切除术，要么全肺切除术。
  • 1984 PMID 6378851 -- "可切除支气管癌术前短疗程照射的评估：随机试点研究的长期分析。"（Kazem I, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 年 7 月；10(7):981-5。）最短随访 7 年
    • 结果：术前放疗组 5 年 OS 为 58%，单纯手术组为 43%；5 年 DSS 为 78%，而 67%（NS）；中位 OS 为 6 年，而 2.5 年。术前放疗组 R0 切除率为 57%，单纯手术组为 28%。
    • 亚组分析：如果进行肺叶切除术，放疗仅在第一年有效，之后无差异。如果进行全肺切除术，放疗在整个随访期间都有益（5 年 OS 为 66%，而 42%）。
    • 毒性：9% 的手术死亡率（所有患者均为单纯手术组）；延迟伤口愈合相当。
    • 结论：术前放疗耐受性良好，结果令人鼓舞。

• 柏林（东德）（1963-1971）-- 术前放疗与单纯手术
  • 随机化。196 例可手术患者。第 1 组）术前放疗 5500 RHD（Co-60）与第 2 组）单纯手术。
  • 1975 PMID 173257 -- "[可手术支气管癌强化术前照射的临床对照试验结果（作者翻译）] - [德语文章]"（Eichhorn HJ, Arch Geschwulstforsch. 1975；45(4):376-84。）
    • 结果：年生存率无差异。显着降低了 LR 率。
    • 毒性：术后死亡率和并发症“略好”。
    • 结论：无差异。

• NCI 试验（1963-1966）-- 术前放疗与单纯手术
  • 随机化。17 家机构。568 例可手术患者（无 carina、无纵隔/SCV、无胸壁侵犯）。第 1 组）立即手术与第 2 组）术前放疗，以 >40 Gy 超高压照射。
  • 1975 PMID 171057 -- "肺癌的术前照射：治疗试验的最终报告。一项协作研究。"（Warram J, Cancer. 1975 年 9 月；36(3):914-25。）
    • 结果：术前放疗组 5 年 OS 为 13%，手术组为 16%（NS）；5 年 RFS 为 11%，而 14%（NS）。
    • 毒性：单纯手术组术后死亡率为 11%，术前放疗组未估计。
    • 结论：无差异。

术后 EBRT

• 肺癌研究组试验（LCSG 773）证实了放疗在局部控制方面的益处，但对生存率没有影响。
• 1998 年的 PORT 荟萃分析分析了 9 项前瞻性试验的个体数据。结论是放疗对生存率有负面影响，特别是在 N0 和 N1 阶段。III 阶段和 N2 病的治疗结果有利于放疗，但没有统计学意义。
• 因此，术后放疗的临床应用显著减少。
• 然而，放射肿瘤学家出于以下几个原因对荟萃分析的结论持批评态度，包括分期、患者选择、旧技术以及不合适的剂量/分次方案。
• 使用现代放疗技术的回顾性证据表明，术后放疗对 N2 患者有生存益处，但随机证据没有；回顾性 SEER 数据支持 N2 患者有益，也表明 N0-1 患者生存率更差。
• 类似地，对前瞻性试验（ANITA）数据的回顾性分析表明，PORT 对接受化疗的 pN1 患者有害，但对仅观察的 pN1 患者有益。无论是否接受辅助化疗，PORT 对 pN2 患者都有益。
• 在局部区域控制方面，证据更强，有显著益处。在随机环境下，这种益处是否最终能转化为生存率（如 乳腺癌），在 N2 患者中不太可能。
• 情况因辅助化疗的广泛应用而变得复杂，该疗法在 3 项阳性试验发表后出现 (见下文)
• 根据现有数据，最新指南（例如 ASCO 2021）不建议对 pN2 患者常规进行 PORT。

Meta分析

• PORT 荟萃分析
  • 2005 PMID 15846628 -- "非小细胞肺癌的术后放疗。"（PORT 荟萃分析试验组，Cochrane Database Syst Rev. 2005 年 4 月 18 日；(2):CD002142。）
    • 10 项试验（1965 年后），2232 例患者。（在之前的分析中增加了一项试验）。中位随访 4.25 年。
    • PORT 对生存率有显着负面影响；3 年 OS 从 58% 降至 52%（死亡风险相对增加 18%）。
    • 亚组分析：I-II 阶段、N0-1 病的影响。没有证据表明 III 阶段、N2 患者有负面影响。
    • 结论：PORT 有害。在 N2 肿瘤中，其作用可能需要进一步研究。
    • 评论：1998 年分析的大多数批评仍然有效。
  • 1998 PMID 9690404 — "非小细胞肺癌的术后放疗：对来自 9 项随机对照试验的个体患者数据的系统综述和荟萃分析。" PORT 荟萃分析试验组。柳叶刀。1998 年 7 月 25 日；352(9124):257-63。
    • 9 项随机试验中的 2128 例患者。I-III 阶段。
    • 局部控制：局部复发率降低了 24%。
    • 生存率：死亡风险相对增加 21%，这对应于使用 PORT 后 2 年 OS 绝对降低 7%。有害影响仅限于 I-II 阶段。III 阶段的生存率没有差异。
    • 结论：PORT 有害，不应使用。
    • 批评：约 25% 的患者患有 T1N0 病；按照今天的标准，初始分期不足；4 项试验中使用 Co-60（钴的 5 年 OS 为 8%，而 MeV 为 30%）；旧技术，包括侧向束；高剂量（60 Gy）和分次（高达 3.0 Gy/fx）。

手术 +/- EBRT

• 肺 ART（法国、英国、德国、瑞士、比利时）（2007-18）
  • 随机化。501 例患者，肺叶切除术或更大手术后 pIIIAN2。大多数患者接受了辅助化疗。几乎所有患者均为 R0 切除术；每组约 25% 的患者接受了 ECE。大多数患者接受 3DCRT（89%），部分患者接受 IMRT（11%）；91% 的患者术前进行 PET 分期。严格的治疗体积标准；随机分组进行 PORT（54 Gy，27-30 次分次）或不进行 PORT。中位随访 4.8 年。
  • 2022 PMID 34919827 – “完全切除非小细胞肺癌且经证实为纵隔 N2 累及的患者的术后放疗与不进行术后放疗（肺 ART）：一项开放标签、随机、III 期试验” (Le Pechoux C 等人，柳叶刀。2022 年 1 月；23(1):104-14.)
    • 3 年 DFS（主要终点）：放疗组为 47%，对照组为 44%（p=0.18）；中位 DFS 为 31 个月，而 23 个月。在 296 例 DFS 事件中，25% 的放疗组患者在纵隔复发，而对照组为 46%；颅外转移，放疗组为 49%，对照组为 47%。
    • 3 年 OS：放疗组为 67%，对照组为 69%（p=NS）。
    • 早期不良事件：放疗组为 89%，对照组为 74%。晚期：放疗组为 78%，对照组为 62%。
    • 结论：3D 适形 PORT 不是切除 IIIAN2 NSCLC 患者的标准治疗方法。
• 罗马（意大利）（1989-1997）
  • 随机化。104 例仅 I 阶段患者。无亚肺叶切除术，进行肺门-纵隔根治性淋巴结清扫术（平均 20 个淋巴结）。如果 pN0，随机分组为第 1 组）观察与第 2 组）放疗校正 50.4/28 到支气管断端和同侧肺门；平均治疗区域为 50 平方厘米。
  • 2002 PMID 11830308 -- "病理分期为 I 期的非小细胞肺癌的辅助放疗：一项 III 期随机试验的最终结果。" (Trodella L, Radiother Oncol. 2002 年 1 月；62(1):11-9.)
    • 5 年结果：OS：放疗组为 67%，观察组为 58%（p=0.048）；LR：2% 与 23%。
    • 毒性：急性毒性 1 级为 11%；无长期临床毒性，37% 的患者发生放射性纤维化。
    • 结论：放疗在 LC 中取得了良好的效果，具有希望的 OS 和 DFS。
  • 评论：在 2005 年的 PORT 荟萃分析更新中 (PMID 15603857)，它指出荟萃分析中的更新结果不再显着 (p=0.2)。这归因于更长的随访时间和原始数据集中的异常现象，这些异常现象随后得到纠正。

• 斯洛文尼亚 (1988-1992)
  • 随机化。74 例患者术后根治性手术，患有 N2 病。+/- 放疗到肺门/纵隔 30/10。
  • 5 年，1996 PMID 8696724 -- "根治性切除 N2 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的术后放疗：1988-1992 年的随机临床研究。" (Debevec M, Lung Cancer. 1996 年 2 月；14(1):99-107.)
    • 5 年结果：OS 无差异；唯一预后因素是淋巴结数量。
    • 结论：无差异。

• 北京（中国）（1982-95）
  • 随机化。366 例患者，术后淋巴结 N1 或 N2 阳性。随机分组进行放疗 60 Gy 或不进行进一步治疗。放疗区域包括支气管断端、同侧肺门和大部分纵隔；对上纵隔淋巴结累及的患者，包括 SCLV；对下叶原发灶，纵隔向下延伸到隔肌。AP/PA 40/20，然后斜位 20/10。SCV 50/25。
  • 2000 PMID 10863061 — "非小细胞肺癌患者术后放疗研究：一项随机试验。" Feng QF 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 1 日；47(4):925-9。
    • 结果：放疗组 5 年 OS 为 43%，对照组为 40%（NS）。T3-4N1 放疗组 OS 有所改善的趋势，为 58%，对照组为 40%（p=0.09）。N2 放疗组无差异，为 23%，对照组为 26%（NS）。
    • 失败：局部 13% 与 33%（SS），SCLV LN 13% 与 12%，DM 48% 与 51%。
    • 结论：对局部控制有显着益处，但对 OS 无益。T3-4N1 组的生存率有改善的趋势。
  • 评论：放疗组的 N2 病患者更多（45% 与 27%）。

• GETCB（法国/欧洲）（1986-94）
  • 随机化。728 例患者（I-III 阶段）在切除术后随机分组进行放疗 60 Gy 或观察。40% N0，33% N1，27% N2；I 阶段 30%，II 阶段 25%，III 阶段 45%。
  • 放疗：AP/PA 40 Gy（40/20 或 40/16 @2.5/fx）到支气管断端、同侧肺门、上/中纵隔、SCV；然后 20 Gy 斜位/侧向到支气管断端、同侧肺门、纵隔。SCV 剂量为 40-45 Gy。
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除非小细胞肺癌患者术后放疗的对照研究。支气管癌研究和治疗小组。"Dautzenberg B 等人。癌症。1999 年 7 月 15 日；86(2)：265-73。中位随访 5.7 年
    • 5 年结局：RT 组 OS 为 30%，对照组为 43%。由于并发症死亡率增加，死亡率过高（31% 对 8%）。每分数剂量越高，并发症死亡率越高。对亚组分析，RT 的不利影响在 I-II 期显著，但在 III 期不显著。对局部复发或远处转移没有影响。
  • 评论：包括 N0 患者，大多数接受 Co-60 治疗，分数剂量高达 2.5 Gy/fx

• 格拉茨（奥地利）（1985-1995）
  • 随机对照。155 例患者，pT1-3 pN0-2。随机接受 RT 50 Gy（如果 pN0）或 56 Gy（如果 pN1-2）与无进一步治疗。治疗包括支气管残端 + 2cm 边缘、同侧肺门和纵隔；顶端肿瘤包括锁骨上淋巴结。42 Gy 后采用 2F AP/PA 或 3F 离脊髓。
  • 1997 PMID 9377958 全文 — "根治性切除非小细胞肺癌的术后放疗。"Mayer R 等人。胸。1997 年 10 月；112(4)：954-9。
    • 5 年结局：OS：RT 组为 30%，观察组为 20%（NS）。DFS：20% 对 16%（NS）。LR 6% 对 24%（SS）
    • 结论：局部复发显著减少，OS 有好转趋势

• 英国医学研究委员会 (1986-93)
  • 随机对照。308 例患者。为 pN1 或 pN2。手术后随机接受 +/- RT 40 Gy，分 15 次治疗。
  • 1996 PMID 8761382 — "术后放疗在非小细胞肺癌中的作用：针对病理分期为 T1-2、N1-2、M0 病例的多中心随机对照试验。英国医学研究委员会肺癌工作组。"Stephens RJ 等人。英国癌症杂志。1996 年 8 月；74(4)：632-9。
    • 总体而言，生存率没有差异。对亚组分析，N2 患者有生存率好转的趋势（3 年时为 21% 对 36%，p=0.18）。N1 患者没有获益。

• 法国 (1985-91)
  • 随机对照。163 例患者，T2N0。随机接受 RT 60 Gy 或无进一步治疗。
  • 1996 PMID 8784014 — "T2 N0 M0 非小细胞癌切除术后照射：一项前瞻性随机对照研究。"Lafitte JJ 等人。胸外科年鉴。1996 年 9 月；62(3)：830-4。
    • 生存率没有差异，OS 为 44.2%（每组的生存率数据未给出）。局部或远处转移没有差异。

• 肺癌研究组 773
  • 随机对照。230 例患者。切除鳞状细胞癌，II 或 III 期。随机接受 +/- RT 50 Gy 照射纵隔。
  • 1986 PMID 2877397 — "术后纵隔放疗对完全切除的 II 期和 III 期肺鳞状细胞癌的影响。"肺癌研究组。新英格兰医学杂志。1986 年 11 月 27 日；315(22)：1377-81。
    • 局部复发减少：20% 对 1% 局部失败，但总体治疗失败率相同。
    • 结论：LR 改善，但对生存率没有影响。

• Van Houtte (1966-1975)
  • 224 例患者。N0。切除后随机接受 RT（60 Gy）与观察。
    • 1980 PMID 6998936 — "肺癌术后放疗：一项针对治愈性设计切除术后的对照试验。"Van Houtte P 等人。国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。1980 年 8 月；6(8)：983-6。
    • RT 组的生存率更差：5 年 OS 为 24% 对 43%（NS）。

手术 + EBRT 非随机对照

• SEER 研究 (1988-2002)
  • 2007 PMID 17620279 -- "接受术后放疗的非小细胞肺癌患者的心脏病死亡风险：对肿瘤监测、流行病学和最终结果数据库的分析。"（Lally BE，癌症。2007 年 7 月 9 日；[提前出版]）
    • SEER 数据库回顾。6148 例接受肺切除术/叶切除术、同侧 N+、术后 PORT 的患者
    • 结局：1983-1988 年 PORT 使用 HR 为心脏病死亡率 1.5（SS），这与 PORT 荟萃分析报告的生存率损害相当；1989-1993 年心脏病死亡率 HR 为 1.08（NS）
    • 结论：PORT 引起的心脏病死亡风险下降，不再显著
  • 2006 PMID 16769986 — "使用肿瘤监测、流行病学和最终结果数据库对 II 期或 III 期非小细胞肺癌进行术后放疗。"（Lally BE 等人。J Clin Oncol 2006 年 7 月 1 日；24(19)：2998-3006。）
    • SEER 回顾。7456 例 II-III 期、N0-N2 患者，生存期至少 4 个月
    • 总体而言，PORT 使用对生存率没有影响。
    • 节点亚组分析：N2 患者的生存率显著改善（HR = 0.855）；N0（HR=1.17）和 N1（HR=1.097）患者的生存率显著恶化
    • 结论：N2 患者有显著益处，N0-1 患者有弊端
    • 社论（PMID 16769984）：建议进行风险组分层，并进一步探索术后 RT
    • 反驳（PMID 17264348）：社论作者过于乐观，术后化疗现已成为标准治疗方案，迫切需要进行随机 CRT 试验
    • 欧洲视角（PMID 17327597）：一项多国随机前瞻性试验的设计（肺 ART），目标为 700 例 N2 患者，手术 +/- 3D-CRT，化疗新辅助或辅助治疗

• ANITA
  • 对前瞻性数据的回顾性分析。完整试验将在下面#辅助化疗中讨论。患者随机接受手术 +/- 化疗，建议 pN+ 患者接受 PORT（但不是必需的）。232/840（28%）接受了 45-60 Gy 的 RT（N0 患者的 8%，N1 患者的 35%，N2 患者的 52%）。
  • 2008 PMID 18439766 -- "术后放疗对接受辅助化疗的完全切除并处于 I 期、II 期或 IIIA 期非小细胞肺癌患者生存率的影响：辅助长春瑞滨国际试验协会（ANITA）随机对照试验。"（Douillard JY，国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。2008 年 4 月 24 日 [提前出版]）
    • pN1：如果无化疗组，PORT 有益（中位 OS 为 2.2 年对 4.2 年），如果化疗组，PORT 有害（7.8 年对 3.9 年）
    • pN2：无论化疗组如何，PORT 均有益；如果无化疗（1.1 年对 1.9 年），如果化疗（2.0 年对 3.9 年）
    • 结论：PORT 对 pN2 患者有积极影响，对接受化疗的 pN1 患者有负面影响

• CALGB 9335 / ECOG (1994-99)
  • 2000 ASCO 摘要："针对高危患者的 T1N0 非小细胞肺癌（NSCLC）的胸腔镜楔形切除术和放疗：癌症和白血病研究组 B 和东部合作肿瘤学组 II 期试验的初步分析" Bogart JA 等人。ASCO 会议录 19：488a-1907，2000 年。
  • 2005 PMID 15821648，2005 年更新："针对高危患者的外周肺癌的视频辅助楔形切除术和局部放疗：癌症和白血病研究组 B（CALGB）9335，一项 II 期多机构合作组研究。"Shennib H 等人。胸心血管外科杂志，129(4)：813-8，2005 年
    • T1N0 患者的 + 边缘发生率为 6%，T2N0 患者的发生率为 23%。
    • 局部控制率 > 90%，但放疗诱发的肺炎发生率为 25%。

• 宾夕法尼亚大学，2001 PMID 11579111 -- "现代术后放疗不会过度增加高危切除非小细胞肺癌患者的并发症死亡风险。"（Machtay M，J Clin Oncol。2001 年 10 月 1 日；19(19)：3912-7。）
  • 回顾性。202 例患者，大多数为 II-III 期，41% 为阳性/接近切缘。中位 RT 剂量为 55 Gy。中位随访 2 年，生存者的中位随访 5.2 年
  • 4 年结局：OS 为 34%；LC 为 84%；FDM 为 37%
  • 并发症死亡率：12%（与匹配人群的 10% 相当）。剂量反应：如果 <54 Gy，并发症死亡风险为 2%；如果 >=54 Gy，并发症死亡风险为 17%
  • 结论：现代术后 RT 不会增加死亡风险

• 梅奥（1987-93） - N2 病变
  • 回顾性。224 例患者。IIIA-N2 完全切除。88 例患者（40%）接受术后 RT，中位剂量为 50.4 Gy。生存者的中位随访 3.5 年
  • 1997 PMID 9338463 — "同侧纵隔淋巴结受累的非小细胞肺癌患者的术后辅助胸部放疗的影响。"Sawyer TE 等人。癌症。1997 年 10 月 15 日；80(8)：1399-408。
    • 4 年结局：RT 组 OS 为 43%，无 RT 组为 22%（SS）；LR 为 60% 对 17%（SS）
    • 结论：辅助 RT 可能改善局部控制和 OS
  • 1997 PMID 9386711 — "根据 LR 和死亡风险的回归树分析评估术后放疗在 IIIA 期非小细胞肺癌中的有效性。"Sawyer TE 等人。胸外科年鉴。1997 年 11 月；64(5)：1402-7。
    • 回归树分析将患者分层为 LR 和死亡风险高/中/低
    • 风险组：高（纵隔上部（1-6 站）和下部（7-9 站）N2 均受累），中（纵隔 N2 高或低阳性，且 N1 节点阳性），低（其他所有患者）
    • 结论：LR 和死亡风险高或中的患者可能从术后 RT 中获益

术后 RT 技术

• 上海，2014（2005-11） PMID 24529715 -- "完全切除的 IIIA(N2) 期非小细胞肺癌患者的局部-区域复发模式：对术后放疗临床靶区体积设计的启示。"（Feng W，国际放射肿瘤学、生物学和物理学杂志。2014 年 4 月 1 日；88(5)：1100-7。）
  • 250 例接受 pN2 病变切除术但未接受 PORT 的患者。250 例患者中的 173 例（69%）出现疾病复发。54 例患者以 LRF 为首发事件；在这 54 例患者中，有 48 例在建议的 PORT CTV 内复发。
  • 结论："对于右侧肿瘤，同侧上纵隔复发占主导地位，而左侧肿瘤则经常累及双侧上纵隔。大多数 LRF 部位将被建议的 PORT CTV 覆盖。目前正在进行一项针对 PORT 后复发模式（遵循我们建议的 CTV 描绘指南）的前瞻性研究，并将另行分析报告结果。"

• 肺辅助放射治疗试验 (Lung ART)，2012 PMID 19560881 -- "III期非小细胞肺癌术后放射治疗靶区体积定义的差异：一项国际轮廓研究的分析。" (Spoelstra FO, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 3 月 15 日;76(4):1106-13.)
  • 轮廓研究。
  • 结论："即使在专家之间，在 PORT 区域也观察到了明显的临床医生间差异。鉴于轮廓差异会混淆 PORT 结果的解释，因此在当前的 Lung ART 研究中纳入了强制性的质量保证程序。"

• 荟萃分析，2007 PMID 17507176 -- "估计非小细胞肺癌术后放射治疗后放射治疗诱发的死亡率和肿瘤控制的幅度和场大小依赖性：来自临床试验的计算。" (Miles EF, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 5 月 14 日)
  • 开发的模型用于描述场大小对 OS 的影响。来自上述不包括化疗的试验的数据
  • 结果：RT 诱发的死亡率与场大小的立方成正比
  • 结论：较小的 RT 场，针对性地治疗高风险区域，可提供最高的治疗比

• 杜克大学，2006 PMID 16682136 -- "非小细胞肺癌切除术后失败模式：术后放射治疗体积的意义。" (Kelsey CR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 7 月 15 日;65(4):1097-105. Epub 2006 年 5 月 6 日.)
  • 回顾性研究，61 例 s/p 切除术，边缘阴性，无 RT，首次复发发生在局部区域（+/- 远处转移）。手术为 69% 的肺叶切除术、23% 的楔形切除术、8% 的全肺切除术。大多数患者未接受新辅助/辅助化疗 (13%)。
    • 大多数患者表现为病理学 I 期疾病（即不符合 PORT 指征）。
  • 44% 的患者出现 LRR 而无 DM。失败部位为臂丛残端/吻合线 (44%)，楔形切除术后更常见 (79% vs 34%)。纵隔 70%、同侧肺门 23%、锁骨上 8%。锁骨上受累在 pN1-2 患者中比 pN0 更常见，而纵隔和肺门受累与 pN 状态无关。
  • 失败模式表明基于受累肺叶的相当可预测的模式。
  • 左侧肿瘤：对侧纵隔受累更频繁。
  • 覆盖手术残端、同侧肺门和同侧纵隔下部的较小 RT 场将涵盖至少 60% 的失败部位。
  • 结论："这些数据可能有助于临床医生构建比传统使用的术后 RT 体积更小的体积，这可能会提高治疗比。"

有限手术 + 放射治疗

辅助近距离放射治疗

• 请参阅 肺近距离放射治疗 页面

辅助外照射

• CALGB 9335 (1995-1999) PMID 15821648 -- "高危患者外周型肺癌的胸腔镜楔形切除术和局部放射治疗：癌症和白血病组 B (CALGB) 9335，一项 II 期多机构合作组研究。" (Shennib H, J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 年 4 月;129(4):813-8.)
  • II 期。58 例临床 T1 患者，心肺功能差 (FEV1 <40%、DLCO <50%、最大 O2 摄取量 <45 mmHg)。用 VAR + 辅助 RT 56/28 治疗。如果切除不完全，RT 66/33。靶区为吻合线或夹标记 + 2 厘米边缘 (最大场大小 7x7 厘米)
  • 手术：病理良性 17%、升级至 T2+ 28%、转换为开胸手术 17%、SM+ 9%。手术失败 29%。
  • 手术并发症：手术死亡率 4%、长时间气胸 10%
  • RT 结果：32 例病理学 T1，28 例接受 RT。中位 OS 27 个月
  • RT 并发症：严重呼吸困难 11%、中度肺炎 4%、中度神经系统 4%
  • 结论：临床分期在 45% 的情况下不准确，VAR 失败率高
  • 评论：感觉辅助 RT 持续严重的呼吸困难发生率过高，在临床上没有价值

手术 +/- 辅助化疗

• 历史上，许多前瞻性试验均为阴性
• 1995 年的一项荟萃分析显示出微小的 (5 年时 5%) 但不显著的获益
• 2000 年代初发表的五项试验中有三项为阳性，对临床实践产生了重大影响；然而，大多数患者为 II-III 期
• CALGB 试验 9633 专注于 IB 期 (T2N0)，由于初始分析显示生存获益，该试验提前结束，但最终结果不显著。相反，一项日本试验和一项意大利试验在 I 期显示出生存获益
• 辅助化疗是否应用于 IB 期尚不清楚；数据有些模糊，CALGB 9633 论文中的讨论表明，虽然辅助化疗不应常规用于 IB 期，但它可能是肿瘤 >= 4 厘米的一种治疗选择
• 使用个体患者数据 (排除 CALGB 试验) 的铂类化疗试验的荟萃分析显示，5 年时复合 OS 获益为 5%，与先前的荟萃分析一致。然而，IA 期和 IB 期的风险比没有显著改善
• 铂类-长春瑞滨联合用药在大多数阳性试验中使用，因此在没有明确的等效性数据支持其他药物的情况下，该联合用药是优选的

荟萃分析

• NSCLC 协作组; 2010 PMID 20338627 -- "可手术的非小细胞肺癌的辅助化疗，有或没有术后放射治疗：两项个体患者数据的荟萃分析。" ([无作者]，柳叶刀。2010 年 4 月 10 日;375(9722):1267-77.)
  • 荟萃分析。34 项试验，8447 例患者，个体数据。
  • 结果：手术后添加化疗的益处 (HR 0.86, SS)，5 年时的绝对 OS 获益为 4% (60% 至 64%)。手术后添加化疗 + PORT 的益处 (HR 0.88, SS)，5 年时的绝对 OS 获益为 4% (29% 至 33%)
  • 结论：手术后添加辅助化疗可提高生存率，无论是否使用术后 RT
• LACE 协作组; 2008 PMID 18506026 -- "肺辅助顺铂评估：LACE 协作组的合并分析。" (Pignon JP, J Clin Oncol. 2008 年 7 月 20 日;26(21):3552-9. Epub 2008 年 5 月 27 日.)
  • 来自上次荟萃分析以来的 5 项试验的个体患者数据。4584 例患者，接受基于顺铂的化疗。中位随访 5.2 年
  • 结果：5 年时 OS 化疗获益为 5.4% (HR 0.89, p=0.005)。
  • 按分期：IA 期风险比为 1.4 (NS)、IB 期 HR 为 0.93 (NS)、II 期 HR 为 0.83 (SS)、III 期 HR 为 0.83 (SS)
  • 结论：辅助基于顺铂的化疗可显著提高 NSCLC 患者的生存率

• MRC; 1995 PMID 7580546 — "非小细胞肺癌的化疗：来自 52 项随机临床试验的个体患者更新数据的荟萃分析。非小细胞肺癌协作组。" BMJ. 1995 年 10 月 7 日;311(7010):899-909。
  • 单独使用烷化剂或与 RT 联合使用可降低 OS。顺铂/RT 与单独使用 RT 相比没有改善。
  • 不使用 RT 的顺铂 (与观察相比) 导致死亡率降低 13%，5 年时 OS 提高 5%，但统计学上不显著 (p=0.08)。

随机证据

• CHEST (早期化疗试验) (2000-2004) -- 手术前吉西他滨 + 顺铂
  • III 期。270 例患者。I 期 (不包括 T1N0)、II 期或 IIIA 期 (仅限 T3N1)。随机分组：1) 手术前 3 个周期的吉西他滨 + 顺铂，然后进行手术，或 2) 单独手术。
  • 2012 PMID 22124104 -- "IB 期至 IIIA 期非小细胞肺癌单独手术或手术加手术前顺铂和吉西他滨的随机 III 期研究。" (Scagliotti GV, J Clin Oncol. 2012 年 1 月 10 日;30(2):128-131.)
    • 提前结束 (在发布 3 项辅助化疗随机试验的结果后，于 2004 年结束)。
    • 中位随访 3.3 年。PFS 的 HR 为 0.70，OS 的 HR 为 0.63，均为 SS。
    • PFS：3 年时 PFS 为 52.9% vs 47.9%。IB/IIA 期无显著益处。IIB/IIIA 期 PFS 获益 (HR 0.51)，中位 PFS 为 4.0 年 vs 1.1 年；3 年时 PFS 为 55.4% vs 36.1%。
    • OS：MS 为 7.8 年 vs 3.8 年。3 年时 OS 为 67.6% vs 59.8%。IB/IIA 期无益处。IIB/IIIA 期 OS 获益 (HR 0.42)。
  • 结论：尽管该研究提前终止，但手术前化疗可提高 IIB 期和 IIIA 期的 OS。

• NATCH；西班牙 -- 3 组：1) 单独手术 vs 2) 手术前化疗 + 手术 vs 3) 手术 + 辅助化疗
  • 624 例患者，IA 期(>2 厘米)、IB 期、II 期或 T3N1 (IIIA 期)。随机分组于手术前。化疗 (新辅助或辅助) 为 3 个周期的卡铂 + 紫杉醇。
  • 2010 PMID 20516435 -- "早期非小细胞肺癌的手术前化疗加手术 vs 手术加辅助化疗 vs 单独手术" (Felip E, J Clin Oncol. 2010 年 7 月 1 日;28(19):3138-45.)
    • 手术前：97% 的患者接受化疗，中位数为 3 个周期。应答率为 53.3%。辅助：66% 的患者接受化疗。
    • 总体而言，94% 的患者完成了手术。各组之间的手术程序或术后死亡率没有差异。
    • 手术前化疗与单独手术相比，DFS 改善趋势不显著 (5 年时 DFS 为 38.3% vs 34.1%；HR 为 0.92)。辅助化疗与单独手术相比，DFS 为 36.6% vs 34.1%。
    • 结论：在手术中添加手术前或辅助化疗，在无病生存率方面没有发现统计学上的显著差异。在新辅助治疗方案中，有更多患者能够接受化疗。
  • 2007 ASCO 摘要
    • 15% 的患者为 pN2。

• Intergroup MRC LU22/NVALT/EORTC 08012 -- 1) 单独手术 vs 2) 手术前化疗 + 手术
  • 519 例患者 (I 期 - 61%、II 期 - 31%、III 期 - 7%)。化疗为铂类为主 (6 种方案中的 1 种)，3 个周期。
  • 2007 PMID 17544497 -- “可切除非小细胞肺癌患者术前化疗：MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 多中心随机试验结果及系统评价更新。”（Gilligan D，柳叶刀。2007 年 6 月 9 日；369(9577):1929-37。）
    • 75% 的患者接受了所有 3 个周期的化疗。反应率为 49%，31% 的患者发生降期。两组之间的手术操作或术后死亡率没有差异。OS 无差异（HR 1.02）
    • Meta 分析更新：1507 名患者。添加术前化疗后相对生存获益 12%（HR 0.88，p=0.07），5 年生存获益 5%。
  • 2007 ASCO 摘要
  • 结论：没有证据表明在手术中添加术前化疗会改善总生存率。然而，Meta 分析表明 5 年生存率提高了 5%。

• CALGB 9633（1996-2003）-- 手术 +/- 紫杉醇和卡铂
  • 随机化。在中期分析显示生存获益后提前停止。344 名患者（目标 500）。非小细胞肺癌，T2，pN0（经纵隔镜检查），行肺叶切除术/全肺切除术。臂 1) 辅助紫杉醇 200 mg/m2 + 卡铂 AUC 6 Q3W x 4 个周期 vs. 臂 2) 观察。主要终点 OS
  • 2008 PMID 18809614 -- “IB 期非小细胞肺癌辅助紫杉醇加卡铂治疗与观察比较：CALGB 9633 与癌症和白血病小组 B、放射治疗肿瘤学小组和中北部癌症治疗小组研究组。”（Strauss GM，J Clin Oncol。2008 年 9 月 22 日。[提前在线发表]）中位随访时间 6.2 年
    • 结果：中位 OS 化疗 7.9 年 vs. 观察 6.5 年（NS）；5 年 OS 60% vs. 58%（NS）；5 年 DFS 52% vs. 48%（NS）。亚组分析：肿瘤 ≥4 cm 的生存差异
    • 毒性：3 级/4 级中性粒细胞减少症 35%
    • 结论：阴性试验，辅助化疗不应成为 IB 期标准治疗。亚组分析显示大型肿瘤的生存优势

• 国际辅助肺癌试验 (IALT)（1995-2000）-- 手术 +/- 顺铂和长春花生物碱
  • 随机化。因入组缓慢提前终止。1867 名患者（目标 3300）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。臂 1) 辅助顺铂联合依托泊苷（56%）或长春花生物碱（长春瑞滨、长春碱、长春新碱）x 3-4 个周期。约 25% 的患者还根据机构偏好接受 RT。
  • 2004 PMID 14736927 — “完全切除非小细胞肺癌患者的顺铂辅助化疗。”Arriagada R 等。新英格兰医学杂志。2004 年 1 月 22 日；350(4):351-60。中位随访时间 4.7 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 44% vs. 对照 40%（SS）；DFS 39% vs. 34%（SS）。局部控制和远处控制也获益。然而，在 I 期亚组分析中，OS 获益无差异（HR 0.95，NS）
    • 毒性：1% 的患者死于化疗
    • 结论：基于顺铂的辅助化疗可改善生存率
  • 2006 PMID 16957145 -- “非小细胞肺癌中的 ERCC1 DNA 修复和基于顺铂的辅助化疗。”（Olaussen KA，新英格兰医学杂志。2006 年 9 月 7 日；355(10):983-91。）
    • ERCC1 表达。分析了 761 个肿瘤。44% 为阳性，56% 为阴性
    • ERCC1 阴性：5 年 OS 化疗 47% vs. 对照 39%（SS）。中位 OS 化疗 56 个月 vs. 对照 40 个月（获益 14 个月）
    • ERCC1 阳性：5 年 OS 化疗 40% vs. 对照 46%（NS）。中位 OS 化疗 50 个月 vs. 对照 55 个月（NS）
    • 结论：在完全切除的 NSCLC 中，ERCC1- 肿瘤患者可从顺铂治疗中获益，而 ERCC1+ 肿瘤患者则不能。ERCC1+ 肿瘤的总 OS 更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT（1994-2001）-- 手术 +/- 顺铂和长春瑞滨
  • 随机化。482 名 IB-II 期（T3 除外）患者，完全切除。臂 1) 辅助顺铂 50 mg/m2 和长春瑞滨 25 mg/m2 Q4W x 4 个周期 vs 臂 2) 观察。不进行 RT。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — “切除非小细胞肺癌患者的长春瑞滨加顺铂治疗与观察比较。”Winton T 等。新英格兰医学杂志。2005 年 6 月 23 日；352(25):2589-2597。中位随访时间 5 年。
    • 结果：中位 OS 化疗 7.8 年 vs 6.1 年（SS）；5 年 OS 69% vs 54%。中位 RFS 61% vs. 49%（SS）。亚组分析显示，IB 期化疗无获益。
  • 结论：总生存率提高

• 辅助长春瑞滨国际试验协会 (ANITA)（1994-2000）-- 手术 +/- 顺铂和长春瑞滨
  • 随机化。840 名患者。IB-IIIA 期（36% IB，24% II，39% IIIA），完全切除。臂 1) 辅助顺铂 100mg/m2 + 长春瑞滨 30mg/m2 x 4 个周期 vs 臂 2) 观察。术后 RT 非强制性，根据每个中心的政策执行（28% 的患者接受 RT）
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- “完全切除 IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者的辅助长春瑞滨加顺铂治疗与观察比较（辅助长春瑞滨国际试验协会 [ANITA]）：一项随机对照试验。”（Douillard JY，柳叶刀肿瘤学。2006 年 9 月；7(9):719-27。）中位随访时间 6.3 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 51% vs 观察 43%（SS）；死亡率降低 21%。中位 OS 5.5 年 vs 3.6 年（SS）。中位 RFS 3.0 年 vs 1.7 年（SS）。亚组分析显示，IB 期无获益（5 年 OS 62% vs 64%，NS）。对于 II 期，52% vs. 39%；IIIA 期 42% vs. 26%。如果 N0，58% vs. 61%（NS）；如果 N1，52% vs. 36%；如果 N2，40% vs. 19%
    • 毒性：中性粒细胞减少症 92%，发热性中性粒细胞减少症 9%，毒性死亡 2%
    • 结论：辅助长春瑞滨/顺铂可延长生存时间
  • 另请参阅：来自 ANITA 试验的放射治疗（在 PORT 部分讨论）

• 意大利辅助肺癌项目 (ALPI)（1994-1999）-- 手术 +/- MVP
  • 随机化，多机构。1209 名 I-IIIA 期患者。接受 1) 手术 + 辅助丝裂霉素 C/长春碱/顺铂 (MVP) vs. 2) 单独手术。43% 的患者还接受了 RT。
  • 2003 PMID 14519751 — “完全切除 I、II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者的辅助化疗的随机研究。”Scagliotti GV 等。J Natl Cancer Inst. 2003 年 10 月 1 日；95(19):1453-61。中位随访时间 5.4 年
    • 中位 OS：无差异；PFS 无差异。选择性 RT：臂 1 65% vs. 臂 2 82%
    • 毒性：只有 69% 的患者接受了 MVP x 3 个周期
    • 结论：结果无差异
  • 评论：MVP 不是一个好的方案，丝裂霉素 C 具有肺毒性

• 日本 JLCRG（1994-1997）-- 手术 +/- 尿嘧啶-替加氟 (UFT)
  • 随机化。999 名患者，病理 I 期腺癌。臂 1) 辅助口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 mg/m2）x 2 年 vs. 臂 2) 观察。主要终点 OS
  • 2004 PMID 15102997 -- “辅助化疗联合尿嘧啶-替加氟治疗肺腺癌的随机试验。”（Kato H，新英格兰医学杂志。2004 年 4 月 22 日；350(17):1713-21。）中位随访时间 6.1 年
    • 结果：5 年 OS UFT 88% vs. 观察 85%（p=0.047）。IA 期 89% vs. 90%（NS），IB 期 85% vs. 74%（SS）。
    • 毒性：3 级 2%
    • 结论：辅助化疗可改善生存率

• 罗马托维尔加塔（1988-1994）-- 手术 +/- 顺铂和依托泊苷
  • 随机化。140 名患者，IB 期（pT2N0），亚肺叶切除术（34%）或大范围切除术。臂 1) 辅助顺铂 100 mg/m2 和依托泊苷 120 mg/m2 Q4W x 6 个周期 vs 臂 2) 观察。主要终点 OS
  • 2006 PMID 16550600 -- “IB 期非小细胞肺癌术后化疗：一项随机研究的长期生存。”（Roselli M，国际癌症杂志。2006 年 8 月 15 日；119(4):955-60。）平均随访时间 3.4 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 62% vs. 观察 42%（SS）。如果解剖学切除术，75% vs. 50%（SS）；如果亚肺叶切除术，40% vs. 39%（NS）
    • 毒性：3 级 18%
    • 结论：辅助化疗可能改善 IB 期的长期生存率

• 大肺癌试验（手术组）
  • 2004 PMID 15200998 — “非小细胞肺癌患者的化疗：大肺癌试验的手术环境。”Waller D 等。欧洲心脏胸外科杂志。2004 年 7 月；26(1):173-82。
  • 随机化到化疗组 vs 观察组。3 个周期的化疗，每 3 周一次。多种基于顺铂的方案。
  • 无生存获益。

辅助化疗 vs. 辅助化疗-RT

• CALGB 9734 - 术后化疗 +/- RT
  • 随机化。37/44 名患者。完全切除的 IIIA 期。辅助紫杉醇 x 4 个周期，然后 2-4 周后 +/- RT。由于入组缓慢提前关闭
  • 2007 PMID 17311692 -- “一项关于切除的 III 期非小细胞肺癌患者的手术切除和紫杉醇/卡铂化疗联合或不联合辅助放射治疗的 III 期研究：癌症和白血病小组 B 9734。”（Perry MC，临床肺癌。2007 年 1 月；8(4):268-72。）
    • 结果：中位 DFS 无 RT 1.4 年 vs. RT 2.8 年（NS）；1 年 OS 72% vs. 74%（NS）
    • 结论：研究规模较小，结果无改善

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化疗/RT vs RT
  • 随机化。488 名患者。II-IIIA 期。顺铂/依托泊苷 x 4 个周期 + 同时 RT vs 单独 RT。顺铂 60 mg/m2，依托泊苷 120 mg/m2。RT 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — “完全切除的 II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的随机试验。”Keller SM 等。新英格兰医学杂志。2000 年 10 月 26 日；343(17):1217-22。
    • 结果：中位 OS 3.2 年 vs. 3.2 年（NS）。野内复发 13% vs. 12%（NS）
    • 毒性：治疗相关死亡率 RT 1.2% vs. CRT 1.6%
    • 结论：复发或生存率无差异。

非随机化

• RTOG 97-05，2005 PMID 15908657 -- “切除的 II 和 IIIA 期非小细胞肺癌患者术后辅助紫杉醇/卡铂和胸部放射治疗的 II 期研究：放射治疗肿瘤学小组 - RTOG 9705 的有希望的长期结果。”（Bradley JD，J Clin Oncol。2005 年 5 月 20 日；23(15):3480-7。）
  • II 期。88 名 II-IIIA 期患者，手术 + 辅助紫杉醇/卡铂 + 同时 RT 到 50.4/28。ECE 或 T3 增强 10.8 Gy。中位随访时间 4.7 年
  • 结果：中位 OS 4.7 年；3 年 OS 61%；LF 15%
  • 毒性：可以接受
  • 结论：与 ECOG 3590（上面的 INT 0115）相比，生存率更有利；建议进行 III 期试验

SBRT

• STARS（MD 安德森癌症中心）和 ROSEL（荷兰）试验的汇总分析；2015（2008-2013））PMID 25981812 -- “可手术 I 期非小细胞肺癌的立体定向消融放射治疗与肺叶切除术：两项随机试验的汇总分析”（Chang J 等人，柳叶刀肿瘤学。2015 年 6 月；16(6):630-7）
  • 两项 III 期研究的合并分析，两项研究均未达到入组目标。58 例患者，可手术的 T1-T2a N0 M0 非小细胞肺癌，直径小于 4 厘米，1:1 随机分组接受 SBRT 或手术治疗。STARS：SBRT 54/3 Gy 周边病灶，50/4 Gy 中心病灶，治疗时间为 5 天；ROSEL：SBRT 54/3 Gy 周边病灶（5-8 天），60/5 Gy 中心病灶（10-14 天）；。中位随访时间为 3.4 年
  • 结果：3 年 OAS 95%（SBRT）vs 79%（手术）（p<0.05）
  • 毒性：SBRT：3 级毒性发生率为 10%，无 4/5 级毒性；手术：3/4 级毒性发生率为 44%；1 例 5 级毒性
  • 结论：SBRT 的耐受性优于手术，SBRT 可能导致更好的 OAS；SBRT 可能是可手术的 I 期非小细胞肺癌患者的选择。

• **华盛顿大学；2010 年**（2000-2007）PMID 20400121 -- "立体定向放射治疗与手术切除治疗 I 期非小细胞肺癌的比较。"（Crabtree TD, J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Apr 16. [Epub ahead of print]）
  • 回顾性研究。462 例接受手术治疗的患者（2000-2006）和 76 例接受 SBRT 治疗的患者（2004-2007），临床分期为 IA-IB 期非小细胞肺癌，通过 CT 和 PET 进行分期。手术患者年龄更轻（SS），合并症更少（SS），肺功能更好（SS），但分期更高（IA 63% vs 79%）。术后病理分期上调的比例为 35%
  • 结果：手术治疗组 5 年 OS 为 55%，SBRT 治疗组 3 年 OS 为 32%，两组之间差异显著。3 年局部控制率：IA 期手术组为 96%，SBRT 治疗组为 89%（SS）；IB 期局部控制率没有差异。DSS 也没有差异。倾向性分析显示，3 年局部控制率没有差异：88% vs 90%（NS）
  • 结论：倾向性分析表明，手术治疗和 SBRT 治疗在局部复发率和疾病特异性生存率方面具有相似性。

• **威廉·博蒙特；2010 年**（2003-2008）PMID 20065181 -- "立体定向肺部放射治疗或楔形切除治疗 I 期非小细胞肺癌的疗效。"（Grills IS, J Clin Oncol. 2010 Jan 11. [Epub ahead of print]）
  • 回顾性研究。127 例患者诊断为 T1-T2N0 非小细胞肺癌，接受楔形切除术（54%）或 SBRT 治疗（46%）；所有患者不适合进行肺叶切除术。SBRT 治疗组中，95% 的患者不适合手术，5% 的患者拒绝手术。楔形切除术组 FEV1 平均值为 1.4，SBRT 治疗组为 1.3（NS），Charlson 合并症评分分别为 3 和 4（SS），年龄分别为 74 和 78（SS）。SBRT 治疗组 T1 病灶为 48/4，T2 病灶为 60/5。中位随访时间为 2.5 年
  • 结果：楔形切除术组局部复发率为 20%，SBRT 治疗组为 4%（p=0.07），两组之间在 LRR、DM 或 FFF 方面没有差异。CSS：楔形切除术组为 94%，SBRT 治疗组为 93%（NS）。OS：87% vs 72%（SS）。VATS 和开放手术之间没有差异
  • 结论：对于不适合进行肺叶切除术的 I 期患者，SBRT 和楔形切除术都是合理的选择，且癌特异性生存率相当。

• 比较手术治疗与 SBRT 治疗的随机对照试验，研究对象为可手术的早期非小细胞肺癌患者
  • ROSEL（荷兰）：由于入组率低而终止
  • STARS（Cyberknife）：由于入组率低而终止
  • RTOG 1021/ACOSOG Z4099：由于入组率低而终止

综述

• **2005 年** PMID 16000604 -- "局限性非小细胞肺癌：有效全身治疗时代中的辅助放疗。"（Bogart JA, Clin Cancer Res. 2005 Jul 1;11(13 Pt 2):5004s-5010s.)

指南

• **2007 年** PMID 17954710 -- "安大略癌症护理中心和美国临床肿瘤学会关于 I-IIIA 期可切除性非小细胞肺癌的辅助化疗和辅助放疗指南。"（Pisters KM,J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5506-18.)