放射肿瘤学/非小细胞肺癌/随机

非小细胞肺癌随机
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早期可手术非小细胞肺癌

原发性手术 vs. 原发性放射治疗

• 英国医学研究理事会/汉默史密斯医院 (1954-1958) -- 放射治疗 vs 手术
  • 随机。58 例患者，无胸腺区受累的临床或影像学证据。经活检证实的癌。组 1) 放射治疗 - 使用 8 MeV 直线加速器，4 周内每天 45 Gy。靶区 + 2cm + 肺门/胸腺区；与组 2) 手术 - 肺切除术或肺叶切除术 + 肺门/胸腺区淋巴结清扫术。然而 13/30 例患者不可手术/拒绝。组织学鳞状 64%，腺癌 3%，小细胞/未分化 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --“支气管癌的治疗 比较手术和超高压放射治疗的临床试验”(Morrison R, Lancet. 1963. Mar 30; 281(7283):683-684)
    • 结果：1 年 OS 放射治疗 64% vs. 手术 43%；2 年 OS 14% vs. 27%；4 年 7% vs. 23% (NS)。按组织学分类：鳞状 6% vs. 30% (SS)；小细胞 10% 都相同 (NS)
    • 结论：在鳞状细胞肿瘤中，手术切除明显优于放射治疗；小细胞无差异。

有限切除 vs. 肺叶切除术

• 北美肺癌研究组 821, 1995 (1982-88)- PMID 7677489 — “T1 N0 非小细胞肺癌的肺叶切除术与有限切除的随机对照试验。”Ginsberg RJ 等人. Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22
  • 随机。247/276 例患者，周围型 pT1N0。接受有限切除术（段切除术或大楔形切除术，边缘 2cm）
  • 局部区域复发：有限切除 17% vs. 肺叶切除术 6% (SS，高出 3 倍)。死亡率：39% vs. 30% (NS)
  • 肿瘤体积：肺叶切除术更好，无论肿瘤大小（<3 cm3，3-8 cm3，8-27 cm3）
  • 毒性：围手术期发病率、死亡率和术后晚期肺功能相当
  • 结论：局部复发率和死亡率较高，但术后功能未改善

术前放射治疗 vs 单纯手术

• 奈梅亨 (荷兰)(1971-1976) -- 术前胸腺区放射治疗 vs 单纯手术
  • 随机，先导。33 例患者，临床 T1-2N0 非小细胞肺癌，纵隔镜淋巴结阴性。组 1) 术前放射治疗 20/5 到肺门、气管隆突下、气管支气管和食管旁淋巴结，然后在周一进行手术；与组 2) 单纯手术。肺叶切除术或肺切除术
  • 1984 PMID 6378851 -- “评估短程术前照射治疗可切除的支气管癌：随机先导研究的长期分析。”(Kazem I, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 Jul;10(7):981-5.) 最低随访 7 年
    • 结果：5 年 OS 术前放射治疗 58% vs. 单纯手术 43%；5 年 DSS 78% vs. 67% (NS)；OS 中位数 6 年 vs. 2.5 年。术前 R0 切除术 57% vs 单纯手术 28%
    • 亚组分析：如果进行肺叶切除术，放射治疗仅在第一年有益，之后无差异。如果进行肺切除术，放射治疗在整个随访期间都有益（5 年 OS 66% vs. 42%）。
    • 毒性：9% 的手术死亡率（所有患者都在单纯手术组）；伤口延迟愈合相当
    • 结论：术前放射治疗耐受性良好，结果令人鼓舞

• 德国
  • 随机。196 例可手术患者。组 1) 术前放射治疗 5500 RHD (Co-60) vs. 组 2) 单纯手术
  • 1975 PMID 173257 -- “评估可手术的支气管癌术前强化照射的受控临床试验结果（作者译）” - [德语文章] (Eichhorn HJ, Arch Geschwulstforsch. 1975;45(4):376-84.)
    • 结果：年度生存率无差异。局部复发率显着降低
    • 毒性：术后死亡率和并发症“稍微好一些”
    • 结论：无差异

• NCI 试验 (1963-1966) -- 术前放射治疗 vs. 单纯手术
  • 随机。17 家机构。568 例可手术患者（无气管隆突，无胸腺区/锁骨下静脉，无胸壁浸润）。组 1) 立即手术 vs. 组 2) 术前放射治疗，以超过 40 Gy 的超高压放射治疗
  • 1975 PMID 171057 -- “肺癌的术前照射：治疗试验的最终报告。一项协作研究。”(Warram J, Cancer. 1975 Sep;36(3):914-25.)
    • 结果：5 年 OS 术前放射治疗 13% vs. 手术 16% (NS)；5 年 RFS 11% vs. 14% (NS)
    • 毒性：单纯手术的术后死亡率为 11%，术前放射治疗组未估计
    • 结论：无差异

手术 +/- 辅助 EBRT

• 罗马 (意大利)(1989-1997)
  • 随机。104 例患者，仅 I 期。手术 +/- 放射治疗（校正至支气管残端和同侧肺门，50.4/28；平均治疗区域 50 cm2）
  • 2002 PMID 11830308 -- “病理 I 期非小细胞肺癌的辅助放射治疗：III 期随机对照试验的最终结果。”(Trodella L, Radiother Oncol. 2002 Jan;62(1):11-9.)
    • 5 年结果：OS：放射治疗 67% vs. 观察 58% (p=0.048)；LR：2% vs. 23%
    • 毒性：11% 的急性毒性；无长期临床毒性，37% 的放射性纤维化
    • 结论：放射治疗在 LC 中取得良好效果，OS 和 DFS 有希望

• 北京 (中国) (1982-95)
  • 随机。366 例患者，手术后 N1 或 N2 淋巴结阳性。随机分为放射治疗 60 Gy 组和无进一步治疗组。照射野包括支气管残端、同侧肺门和大部分纵隔；包括锁骨下静脉，用于上纵隔淋巴结受累的患者；下叶原发灶的纵隔延伸至膈肌。
  • 2000 PMID 10863061 — “非小细胞肺癌患者术后放射治疗的研究：一项随机对照试验。”冯庆丰等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jul 1;47(4):925-9.
    • 3 年 OS (51.9% vs 50.2%)，5 年 OS (42.9% vs 40.5%)，不显著。接受放射治疗的 T3-4 和 N1 患者的 OS 呈改善趋势。
  • 评论：放射治疗组的 N2 病例患者更多 (45% vs 27%)

• GETCB (法国)(1986-94)
  • 随机。728 例患者（I-III 期），在切除术后随机分为 60 Gy 放射治疗组和观察组。
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除的非小细胞肺癌术后放疗的控制性研究。支气管癌研究与治疗小组。"Dautzenberg B 等人。癌症。1999 年 7 月 15 日；86(2)：265-73。
    • 5 年 OS 30%（RT）对 43%（Obs）。由于间期死亡率增加（31% 对 8%），死亡率过高。每分数剂量越高，间期死亡率越高。在亚组分析中，RT 的不利影响在 I-II 期显着，但在 III 期不显着。对局部复发或远处转移无影响。
  • 评论：包括 N0 病人，大多数接受 Co-60 治疗，分数高达 2.5 Gy/fx

• 格拉茨（奥地利）（1985-1995）
  • 随机。155 名患者，pT1-3 pN0-2。随机分组为 RT 50 Gy（如果 pN0）或 56 Gy（如果 pN1-2）与不进行进一步治疗。治疗包括支气管残端 + 2cm 边缘、同侧肺门和纵隔；对于顶端肿瘤，包括 SCLV。2F AP/PA 或 3F，在 42 Gy 后进行离脊髓照射
  • 1997 PMID 9377958 全文 — "根治性切除的非小细胞肺癌术后放疗。"Mayer R 等人。胸部。1997 年 10 月；112(4)：954-9。
    • 5 年结局：OS：RT 30% 对 照顾 20%（NS）。DFS：20% 对 16%（NS）。LR 6% 对 24%（SS）
    • 结论：局部复发显着减少，倾向于 OS 获益

• 英国医学研究委员会 (1986-93)
  • 随机。308 名患者。为 pN1 或 pN2。手术后随机分组为 +/- RT 40 Gy，分 15 次照射。
  • 1996 PMID 8761382 — "非小细胞肺癌术后放疗的作用：针对病理分期为 T1-2、N1-2、M0 病人的多中心随机试验。英国医学研究委员会肺癌工作组。"Stephens RJ 等人。英国癌症杂志。1996 年 8 月；74(4)：632-9。
    • 总体而言，生存率无差异。在亚组分析中，N2 患者的生存率有上升趋势（3 年时为 21% 对 36%，p=0.18）。N1 患者没有获益。

• 法国 (1985-91)
  • 随机。163 名患者，T2N0。随机分组为 RT 60 Gy 或不进行进一步治疗。
  • 1996 PMID 8784014 — "T2 N0 M0 非小细胞癌术后放疗：一项前瞻性随机研究。"Lafitte JJ 等人。胸外科年鉴。1996 年 9 月；62(3)：830-4。
    • 生存率无差异，OS 44.2%（每组未给出生存率数据）。局部或远处转移无差异。

• 肺癌研究小组 773
  • 随机。230 名患者。切除的鳞状细胞癌，II 期或 III 期。随机分组为 +/- RT 50 Gy，照射纵隔。
  • 1986 PMID 2877397 — "术后纵隔放疗对完全切除的 II 期和 III 期肺鳞状上皮癌的影响。"肺癌研究小组。新英格兰医学杂志。1986 年 11 月 27 日；315(22)：1377-81。
    • 局部复发减少：20% 对 1% 局部失败，但总体治疗失败率相同。
    • 结论：LR 改善，但对生存率无影响。

• 范·胡特 (1966-1975)
  • 224 名患者。N0。切除后随机分组为 RT（60 Gy）与观察。
    • 1980 PMID 6998936 — "肺癌术后放疗：一项根治性设计切除后的对照试验。"范·胡特 P 等人。放射肿瘤生物物理国际杂志。1980 年 8 月；6(8)：983-6。
    • RT 组的生存率较差：5 年 OS 为 24% 对 43%（NS）。

手术 +/- 辅助化疗

• CALGB 9633（1996-2003）-- 手术 +/- 紫杉醇和卡铂
  • 随机。在中期分析显示生存获益后提前停止。344 名患者（目标 500 名）。NSCLC，T2，通过纵隔镜检查 pN0，接受肺叶切除术/全肺切除术切除。1 组）辅助紫杉醇 200 mg/m2 + 卡铂 AUC 6 Q3W x4 个周期，与 2 组）观察。主要终点 OS
  • 2008 PMID 18809614 -- "IB 期非小细胞肺癌术后紫杉醇加卡铂与观察的比较：CALGB 9633 与癌症和白血病小组 B、放射肿瘤学小组和中北部癌症治疗小组研究小组。"（Strauss GM，J Clin Oncol。2008 年 9 月 22 日。[Epub 提前出版]）中位 F/U 为 6.2 年
    • 结果：中位 OS 化疗 7.9 年对 照顾 6.5 年（NS）；5 年 OS 60% 对 58%（NS）；5 年 DFS 52% 对 48%（NS）。亚组分析：肿瘤 ≥4cm 的生存率差异
    • 毒性：3 级/4 级中性粒细胞减少症 35%
    • 结论：阴性试验，辅助化疗不应成为 IB 期标准治疗。亚组分析表明，大型肿瘤的生存优势

• 国际辅助肺癌试验 (IALT)（1995-2000）-- 手术 +/- 顺铂和长春碱
  • 随机。由于入组缓慢，提前终止。1867 名患者（目标 3300 名）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。1 组）辅助顺铂与依托泊苷（56%）或长春碱（长春瑞滨、长春碱、长春新碱）x3-4 个周期联合使用。约 25% 也根据机构偏好接受 RT。
  • 2004 PMID 14736927 — "顺铂为基础的辅助化疗治疗完全切除的非小细胞肺癌患者。"Arriagada R 等人。新英格兰医学杂志。2004 年 1 月 22 日；350(4)：351-60。中位 F/U 为 4.7 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 44% 对 40% 对照（SS）；DFS 39% 对 34%（SS）。局部控制、远处控制也有获益。但是，I 期亚组分析中 OS 无获益（HR 0.95，NS）
    • 毒性：1% 死于化疗影响
    • 结论：顺铂为基础的辅助化疗可改善生存率
  • 2006 PMID 16957145 -- "非小细胞肺癌中 ERCC1 的 DNA 修复与顺铂为基础的辅助化疗。"（Olaussen KA，新英格兰医学杂志。2006 年 9 月 7 日；355(10)：983-91。）
    • ERCC1 表达。分析了 761 个肿瘤。44% 为阳性，56% 为阴性
    • ERCC1 阴性：5 年 OS 化疗 47% 对 39% 对照（SS）。中位 OS 化疗 56 个月对 对照 40 个月（14 个月获益）
    • ERCC1 阳性：5 年 OS 化疗 40% 对 46% 对照（NS）。中位 OS 化疗 50 个月对 对照 55 个月（NS）
    • 结论：在完全切除的 NSCLC 中，ERCC1- 肿瘤患者可从顺铂 获益，而 ERCC1+ 肿瘤没有。ERCC1+ 肿瘤的总体 OS 更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT（1994-2001）-- 手术 +/- 顺铂和长春瑞滨
  • 随机。482 名 IB-II 期（T3 除外）患者，完全切除。1 组）辅助顺铂 50 mg/m2 和长春瑞滨 25 mg/m2 Q4W x4 个周期，与 2 组）观察。未进行 RT。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — "切除的非小细胞肺癌患者长春瑞滨加顺铂与观察的比较。"Winton T 等人。新英格兰医学杂志。2005 年 6 月 23 日；352(25)：2589-2597。中位 F/U 为 5 年。
    • 结果：中位 OS 化疗 7.8 年对 6.1 年（SS）；5 年 OS 69% 对 54%。中位 RFS 61% 对 49%（SS）。亚组分析显示，IB 期化疗无获益。
  • 结论：总体生存率提高

• 辅助长春瑞滨国际试验协会 (ANITA)（1994-2000）-- 手术 +/- 顺铂和长春瑞滨
  • 随机。840 名患者。IB-IIIA 期（36% IB，24% II，39% IIIA），完全切除。1 组）辅助顺铂 100mg/m2 + 长春瑞滨 30mg/m2 x4 个周期，与 2 组）观察。术后 RT 不是强制性的，并根据每个中心的政策进行（对 28% 进行）。
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- "辅助长春瑞滨加顺铂与观察的比较，治疗完全切除的 IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者（辅助长春瑞滨国际试验协会 [ANITA]）：一项随机对照试验。"（Douillard JY，柳叶刀肿瘤学。2006 年 9 月；7(9)：719-27。）中位 F/U 为 6.3 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 51% 对 照顾 43%（SS）；死亡率降低 21%。中位 OS 5.5 年对 3.6 年（SS）。中位 RFS 3.0 年对 1.7 年（SS）。亚组分析表明，IB 期无获益（5 年 OS 62% 对 64%，NS）。对于 II 期，52% 对 39%；IIIA 期 42% 对 26%。如果 N0，58% 对 61%（NS）；如果 N1 52% 对 36%；如果 N2 40% 对 19%
    • 毒性：中性粒细胞减少症 92%，发热性中性粒细胞减少症 9%，毒性死亡 2%
    • 结论：辅助长春瑞滨/顺铂延长了生存期
  • 另见：来自 ANITA 试验的放疗（在 PORT 部分讨论）

• 意大利辅助肺癌项目 (ALPI)（1994-1999）-- 手术 +/- MVP
  • 随机，多机构。1209 名 I-IIIA 期患者。接受 1) 手术 + 辅助丝裂霉素 C/长春新碱/顺铂 (MVP) 与 2) 仅手术治疗。43% 也接受 RT。
  • 2003 PMID 14519751 — "完全切除的 I 期、II 期或 IIIA 期非小细胞肺癌辅助化疗的随机研究。"Scagliotti GV 等人。美国国立癌症研究所杂志。2003 年 10 月 1 日；95(19)：1453-61。中位 F/U 为 5.4 年
    • 中位 OS：无差异；PFS 无差异。选择性 RT：1 组 65% 对 2 组 82%
    • 毒性：仅 69% 接受 MVP x3 个周期
    • 结论：结果无差异
  • 评论：MVP 不是一个好的方案，丝裂霉素 C 会导致肺毒性

• 日本 JLCRG（1994-1997）-- 手术 +/- 尿嘧啶-替加氟 (UFT)
  • 随机。999 名患者，病理分期为 I 期腺癌。1 组）辅助口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 mg/m2）x2 年，与 2 组）观察。主要终点 OS
  • 2004 PMID 15102997 -- "肺腺癌辅助化疗联合尿嘧啶-替加氟的随机对照试验。" (加藤浩，新英格兰医学杂志。2004年4月22日；350(17):1713-21.) 中位随访 6.1 年
    • 结果：5 年 OS UFT 88% 对照组 85% (p=0.047)。IA 期 89% 对照组 90% (NS)，IB 期 85% 对照组 74% (SS)。
    • 毒性：3 级 2%
    • 结论：辅助化疗可改善生存率

• 罗马托维尔加塔 (1988-1994) -- 手术 +/- 顺铂和依托泊苷
  • 随机对照。140 例患者，IB 期 (pT2N0)，亚叶切除 (34%) 或全肺切除。第 1 组) 辅助顺铂 100 mg/m2 和依托泊苷 120 mg/m2 Q4W 6 个周期 vs. 第 2 组) 对照组。主要终点为 OS
  • 2006 PMID 16550600 -- "IB 期非小细胞肺癌术后化疗：一项随机研究的长期生存。" (Roselli M，国际癌症杂志。2006年8月15日；119(4):955-60.) 平均随访 3.4 年
    • 结果：5 年 OS 化疗组 62% 对照组 42% (SS)。如果解剖切除，75% 对照组 50% (SS)；如果亚叶切除，40% 对照组 39% (NS)
    • 毒性：3 级 18%
    • 结论：辅助化疗可能改善 IB 期患者的长期生存率

• 大肺癌试验 (手术组)
  • 2004 PMID 15200998 — "非小细胞肺癌患者的化疗：大肺癌试验的手术设置。" Waller D 等。欧洲心脏胸外科杂志。2004年7月；26(1):173-82。
  • 随机化至化疗组或对照组。3 个疗程的化疗 q3 周。多种顺铂为基础的方案。
  • 没有生存获益。

辅助化疗 vs. 辅助化疗-放疗

• CALGB 9734 - 术后化疗 +/- 放疗
  • 随机对照。37/44 例患者。完全切除的 IIIA 期。辅助紫杉醇 4 个周期，然后 2-4 周后 +/- 放疗。由于入组缓慢而提前结束
  • 2007 PMID 17311692 -- "一项 III 期研究，评估了切除的 III 期非小细胞肺癌的手术切除和紫杉醇/卡铂化疗联合或不联合辅助放疗：癌症和白血病 B 组 9734。" (Perry MC，临床肺癌杂志。2007年1月；8(4):268-72.)
    • 结果：中位 DFS 放疗组 1.4 年对照组 2.8 年 (NS)；1 年 OS 放疗组 72% 对照组 74% (NS)
    • 结论：研究规模小，没有改善预后

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化疗/放疗 vs 放疗
  • 随机对照。488 例患者。II-IIIA 期。顺铂/依托泊苷 4 个周期 + 同期放疗 vs. 单独放疗。顺铂 60 mg/m2，依托泊苷 120 mg/m2。放疗 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — "完全切除的 II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的随机对照试验。" Keller SM 等。新英格兰医学杂志。2000年10月26日；343(17):1217-22。
    • 结果：中位 OS 放疗组 3.2 年对照组 3.2 年 (NS)。放疗野内复发 放疗组 13% 对照组 12% (NS)
    • 毒性：治疗相关死亡率 放疗组 1.2% 对照组 1.6%
    • 结论：复发或生存率无差异。

SBRT

设置

• 多伦多大学 (2008-2009) -- 腹压 vs. 体部固定
  • 随机对照。24 例患者，25 个病灶 (16 个上叶，2 个中叶，7 个下叶)，经治疗不可切除的 I 期 NSCLC 或肺转移。所有患者均接受自由呼吸 4D-CRT，Bodyfix 和腹压板 (ACP)。模拟后随机化至固定方式，第 1 组) Bodyfix 或第 2 组) ACP。每次治疗前后采集 CBCT
  • 2010 PMID 20189669 -- "两种肺肿瘤立体定向放射治疗固定系统的比较。" (Han K，放射治疗肿瘤学。2010年2月26日。[提前出版])
    • 结果：与自由呼吸相比，Bodyfix 和 ACP 均可降低上下方向的运动 (4.6 mm vs 4.0 mm vs 5.3 mm) 和肿瘤整体运动 (5.3 mm vs 4.7 mm vs 6.1 mm) (SS)。与 Bodyfix 相比，ACP 进一步降低了上下方向的运动 (SS) 和肿瘤整体运动 (SS)
    • 毒性：ACP 设置速度更快，患者舒适度更高 (SS)
    • 结论：腹压固定在固定和患者舒适度方面优于 Bodyfix

晚期可切除的 NSCLC

诱导化疗 vs 诱导化疗-放疗

• 德国 GLCCG (1995-2003) -- 诱导顺铂/依托泊苷 然后 同期化疗-放疗 然后 手术 vs. 诱导顺铂/依托泊苷 然后 术后放疗
  • 随机对照。524 例 NSCLC 患者，IIIA 期 (33%) 或可切除的 IIIB 期 (67%)。第 1 组) 诱导顺铂 55 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 3 个周期，然后 同期放疗 45/30，1.5 Gy BID，联合卡铂 100 mg/m2 + 长春瑞滨 3mg，随后进行手术 vs. 第 2 组) 同样诱导，随后进行手术，随后进行放疗 (R0 则 54/30，R1 则 68.4/38。术后 4-6 周。主要终点为 PFS
  • 2008 PMID 18583190 -- "除了术前化疗之外还进行术前放化疗的效果：一项 III 期非小细胞肺癌随机研究。" (Thomas M，柳叶刀肿瘤学。2008年7月；9(7):636-648。Epub 2008年6月24日.)
    • 结果：手术 化疗组 59% 对照组 59%；纵膈淋巴结降期 29% 对照组 46% (SS)。中位 PFS (主要终点) 化疗组 10.0 个月对照组 9.5 个月 (NS)。
    • 毒性：如果进行全肺切除 (两组均为 35%)，死亡率更高，化疗组 14% 对照组 6%
    • 结论：术前放化疗可提高纵膈淋巴结降期率，但不能改善生存率。术后诱导后，应避免全肺切除

预防性颅脑照射 (PCI)

• 德国多中心 (1994-2001)
  • 由于辅助化疗的益处已得到证实，该研究在入组缓慢后提前终止。 随机对照。112 例基于纵隔镜分期术的可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者。第 1 组) 原发灶切除 + 辅助放疗 50-60 Gy vs. 第 2 组) 术前化疗 (顺铂/依托泊苷 3 个周期) + 同期化疗-放疗 (顺铂/依托泊苷 放疗 45 Gy，1.5 Gy BID) + 根治性手术 + PCI 30/15
  • 2007 PMID 17971598 -- "接受新辅助放化疗治疗的可切除的 IIIA 期非小细胞肺癌的预防性颅脑照射：来自德国多中心随机对照试验的结果。" (Pottgen C，临床肿瘤学杂志。2007年11月1日；25(31):4987-92.)
    • 5 年预后：脑部首发转移 PCI 组 8% 对照组 35% (SS)；任何脑部转移 PCI 组 9% 对照组 27% (SS)
    • 毒性：没有差异；与年龄匹配的对照组相比，两组的神经认知功能略有下降
    • 结论：PCI 可有效预防三模态治疗后发生脑转移

不可切除

放疗 vs. 安慰剂

• VA 肺癌组 (VALG) -- 放疗 vs. 安慰剂 vs. 化疗
  • 随机对照，3 组。800 例患者。局限性但不可切除 (主要是由于肿瘤体积过大)。KPS 80-100 33%，KPS 50-70 55%。第 1 组) 放疗 vs. 第 2 组) 安慰剂 (乳糖) vs. 第 3 组) 化疗 (此处未报告)。放疗方案：90% 采用正压放疗 (200-260 kV)，10% 采用钴 60。目标剂量 40-50 Gy，但 33% 的患者接受的剂量 <40 Gy (2/3 死亡，1/3 出现医疗并发症)
  • 1968 PMID 4170866 -- "不可切除的肺癌患者的生存率：一项大规模的放疗与安慰剂的随机对照研究。" (Roswit B，放射学。1968年4月；90(4):688-97.)
    • 结果：中位 OS：放疗组 4.6 个月对照组 3.7 个月 (NS)；1 年生存率：放疗组 18% 对照组 14% (p=0.05)。
    • 长期生存者 (前 25%)：放疗组 10 个月对照组 7.6 个月 (SS)。诊断前出现症状的时间越长，生存率越高，这表明肿瘤生长速度较慢
    • 结论：放疗不会影响中位 OS，但会提高长期生存率

同期化疗-放疗 +/- 诱导化疗

• CALGB B39801 (1998-2002) -- 诱导卡铂/紫杉醇 -> 化疗-放疗 vs 化疗-放疗
  • 随机对照。366 例不可切除的 III 期 NSCLC 患者。随机化至第 1 组) 同期卡铂 (AUC=2)/紫杉醇 (50 mg/sq m) 放疗 66 Gy。第 2 组) 诱导卡铂 (AUC=6)/紫杉醇 (200 mg/sq m) 2 个周期，然后 同期化疗-放疗 与第 1 组相同
  • 2007 PMID 17404369 -- "诱导化疗后进行放化疗与单独进行放化疗比较，用于治疗区域性晚期不可切除的 III 期非小细胞肺癌：癌症和白血病 B 组。" (Vokes EE，临床肿瘤学杂志。2007年5月1日；25(13):1698-704.)
    • 结果：MS 诱导组 12 个月对照组 14 个月 (NS)；2 年 OS 诱导组 29% 对照组 31% (NS)
    • 毒性：诱导化疗 导致的中性粒细胞减少 (20% 3-4 级)，同期 CRT 组之间没有差异
    • 结论：添加诱导化疗会增加毒性，但不会改善生存率。
  • 评论：与其他试验相比，生存率较低，这可能是由于使用卡铂而不是顺铂导致化疗剂量较低。

化疗-放疗 +/- 化疗巩固治疗

• 印第安纳州肿瘤研究小组 (2002-2006) -- 化疗-放疗±多西他赛
  • 随机化。由于中期分析显示无效，提前停止。147/203 名患者，IIIA-B 期，FEV1 >=1 L，体重减轻 <5%。同步放疗 59.4 Gy 与顺铂/依托泊苷联合，然后如果无进展，第 1 组) 多西他赛 75 mg/m2 x3 个周期 vs. 第 2 组) 观察
  • 2008 PMID 19001323 -- "不可手术的 III 期非小细胞肺癌患者顺铂、依托泊苷联合胸部放疗是否加用多西他赛巩固治疗的 III 期研究：印第安纳州肿瘤研究小组和美国肿瘤学" (Hanna N, J Clin Oncol. 2008 年 12 月 10 日；26(35)：5755-60. Epub 2008 年 11 月 10 日.)
    • 结果：多西他赛组的中位 OS 为 1.8 年，观察组为 1.9 年 (NS)
    • 毒性：3 级以上发热性中性粒细胞减少症 11%，肺炎 10%，住院 29% vs. 8%，死亡 5%
    • 结论：多西他赛巩固治疗增加了毒性，但对生存率没有影响

• SWOG 0023 (2001-2005) -- 化疗-放疗和辅助多西他赛±辅助吉非替尼
  • 随机化。在吉非替尼组生存率较差后，提前关闭。243/672 名患者，III 期 NSCLC。同步顺铂 50 mg/m2 + 依托泊苷 50 mg/m2 + 放疗 61 Gy，然后多西他赛 75 mg/m2 x3 个周期。如果无进展，随机化第 1 组) 吉非替尼 250 mg/d vs. 第 2 组) 安慰剂，直到进展、毒性或 5 年
  • 2008 PMID 18378568 -- "不可手术的 III 期非小细胞肺癌患者同步化疗放疗和多西他赛巩固治疗后维持吉非替尼或安慰剂的 III 期研究：SWOG S0023." (Kelly K, J Clin Oncol. 2008 年 5 月 20 日；26(15)：2450-6. Epub 2008 年 3 月 31 日.) 中位随访 2.2 年
    • 结果：吉非替尼组的中位 OS 为 1.9 年，安慰剂组为 2.9 年 (SS)
    • 毒性：吉非替尼组的死亡率为 2%，安慰剂组为 0%
    • 结论：吉非替尼没有改善生存率；生存率降低是由于肿瘤进展，而不是吉非替尼的毒性

放射增敏

甲氧氯普胺

• 奥斯陆癌症研究所 (1995-1998) -- 观察 vs 甲氧氯普胺
  • 2010 PMID 20165821 -- "甲氧氯普胺增敏后肺癌患者放疗后 CT 密度：一项随机试验的亚组分析。" (Dale E, Strahlenther Onkol. 2010 年 2 月 22 日. [Epub 提前出版])
  • 随机化。由于资金问题，试验提前停止。招募了 30 名患者，16 名可分析，NSCLC IIIA/IIIB 期。放疗 60/33。第 1 组) 观察 vs. 第 2 组) 同步甲氧氯普胺 2mg/kg TIW。CT 密度分析
    • 结果：肺密度随剂量增加 (SS)。甲氧氯普胺组的组织密度增加较少 (SS)
    • 结论：甲氧氯普胺和大剂量放疗似乎可以防止纤维化的发展

转移

• 日本 WJTOG 3405
  • 随机化。172 名化疗naive 患者，年龄 <=75，IIIb/IV 期 NSCLC 或术后复发，伴有 EGRF 突变 (外显子 19 缺失或 L858R 点突变)。第 1 组) 吉非替尼 250 mg QD vs. 第 2 组) 顺铂 80 mg/m2 和多西他赛 60 mg/m2 Q3W x 3-6 个周期。主要终点为 PFS
  • 2009 PMID 20022809 -- "携带表皮生长因子受体 (WJTOG3405) 突变的非小细胞肺癌患者吉非替尼与顺铂加多西他赛的比较：一项公开标签、随机 III 期研究。" (Mitsudomi T, Lancet Oncol. 2009 年 12 月 18 日. [Epub 提前出版])
    • 结果：吉非替尼组的中位 PFG 为 9 个月，顺铂/多西他赛组为 6 个月 (SS)
    • 毒性：顺铂/多西他赛组的骨髓抑制、脱发和疲劳更常见，但吉非替尼组的皮肤毒性、肝功能障碍和腹泻更常见。两名患者 (2%) 出现了间质性肺病
    • 结论：携带 EGFR 突变的患者在吉非替尼上的 PFS 比顺铂/多西他赛更长

生活质量

氨磷汀

• RTOG 9801 -- 诱导 -> 同步化疗-AHFX 放疗±氨磷汀
  • 随机化。243 名不可手术的 NSCLC (II-IIIB) 患者。诱导紫杉醇 225 mg/m2 和卡铂 AUC6 x2 个周期，然后同步化疗-放疗。放疗 69.6/58 @ 1.2 GY BID 与同步紫杉醇 50 mg/m2 和卡铂 AUC2 联合。在化疗-放疗期间，第 1 组) 安慰剂 vs. 第 2 组) 氨磷汀 500 mg IV (72% 按照方案接受了它)
  • 2005 PMID 15800308 -- "接受化疗和超分割放疗的局部晚期非小细胞肺癌患者氨磷汀的随机试验：放射治疗肿瘤学小组 98-01 试验。" (Movsas B, J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23(10)：2145-54.)
    • 结果：3 级以上急性食管炎 AM 30% vs. 无 AM 34% (NS)；患者报告的吞咽困难在 AM 组明显改善 (p=0.02)。但是，AM 组急性恶心 (SS)、呕吐 (SS)、CV 毒性 (SS) 和感染/中性粒细胞减少症 (SS) 更高。生活质量无差异
    • 生存率：AM 17.3 个月 vs. 无 AM 17.9 个月 (NS)
    • 结论：氨磷汀没有显著降低 3 级以上急性食管炎，尽管患者自我评估显示有优势