放射肿瘤学/非小细胞肺癌/局部晚期可切除

参见： 术后放疗（在早期可切除中）

可切除标准

一般来说，III A 期及以下被认为是可切除的，因为所有病灶可以通过扩展手术切除。相比之下，III B 期疾病（N3 或 T4）通常被认为是不可切除的，因为涉及到对侧淋巴结或广泛的局部肿瘤。然而，一小部分 T4 患者可能实际上能够进行手术切除。

• 肺功能：FEV1 > 2 L。基于定性 VQ 扫描，预测术后 FEV1 应 > 0.8 L。

流行病学

• 16% 的非小细胞肺癌为 III A 期

异质性

• T3N1 与 T1-3N2
• N2 淋巴结：单个与多个
• N2 淋巴结：肿大与宏观与微观受累

• 古斯塔夫·鲁西，2000 年（法国）PMID 10944131 -- "切除 N2 非小细胞肺癌患者的生存率：亚分类证据及其意义。"（Andre F，J Clin Oncol。2000 年 8 月；18（16）：2981-9。）
  • 回顾性研究。702 例切除 N2 病灶的患者，分为手术时临床阳性和临床阴性但显微镜下阳性的患者。多机构研究，6 个中心。中位随访 4.3 年
  • 单纯手术治疗的 5 年总生存率
    • 单级微观 N2：34%（LN+ 位置没有预后意义）
    • 多级微观 N2：11%
    • 单级临床 N2：8%
    • 多级临床 N2：3%
  • 临床 N2 患者的 5 年总生存率：单纯手术 5% 与 术前化疗 18%

使用 PET 评估诱导化疗/放疗后的反应

• 马里兰：DeYoung CM 等人（ASTRO 2004，摘要 122）
  • 39 例患者。III A-III B 期。诱导化疗（卡铂 + 长春瑞滨）+ 并发超分割放疗（69.6 Gy）。诱导后，在化疗/放疗后 4-6 周使用 PET 进行分期，并在 6-8 周进行纵隔镜检查（MED）。如果 MED 阴性，则进行切除 + 巩固治疗；否则，只进行巩固治疗。
  • 32 例完成了 MED。对于纵隔：诱导后的 SUV 无法区分有无 pCR；PET 假阴性率 30%，假阳性率 45%。对于原发肿瘤，假阴性率 73%，假阳性率 57%。
  • 在诱导化疗/放疗后 4-6 周内，PET 不适合分期。

术前放疗与单纯手术

• VA 试验
  • 随机对照试验。331 例患者，肿瘤位于中心位置，可进行内镜活检（排除周围病灶）。组 1）术前放疗 与 组 2）单纯手术。放疗剂量为 40-50 Gy 照射原发肿瘤 + 纵隔。手术在化疗/放疗后 4-6 周进行（最长 12 周）。肺叶切除术 12%，大多数为全肺切除术。
  • 4 年；1972 年 PMID 5083076 -- "支气管癌治疗中的术前放疗。"（Shields TW，Cancer。1972 年 11 月；30（5）：1388-94。）
    • 结果：pCR 25%。术前放疗组 1 年总生存率 44% 与 单纯手术组 60%（SS）；4 年总生存率 12% 与 21%。前 6 个月生存率下降，之后曲线相当。术前放疗剂量越高，生存率越差
    • 毒性：两组术后死亡率均为 12%
    • 结论：术前放疗导致生存率下降，表现为前 6 个月的生存率下降

诱导化疗/放疗 + 手术

• RTOG 02-29 - II 期
  • 2010 年红杂志摘要：诊断时为 III A 期（T1-3N2）或 III B 期（N3）可切除的患者。用诱导化疗/放疗治疗，每周卡铂和紫杉醇 6 周，放疗剂量为 61.2 Gy。化疗/放疗后 4-6 周进行手术评估。巩固卡铂/紫杉醇 2 个周期。推荐预防性颅脑照射（在 RTOG 02-14 中）。放疗剂量：50.4 Gy（脊髓外 45 Gy）+ 10.8 Gy 加量
  • 结果：43 例患者（75%）可评估；36 例患者进行了切除。7 例患者存在残余纵隔疾病。27/43（63%）获得了纵隔清除：纵隔杀灭率提高（50%-->70%，效力 80%，p=0.05）
  • 纵隔随访 20 个月，**中位总生存率：26.6 个月；中位无进展生存率：13.1 个月；1 年总生存率：77%；1 年无进展生存率：52%**
  • 毒性：14%（5/37）III 级术后肺部并发症；1 例术后 V 级毒性（3%）。
  • 结论：证实了新辅助化疗/放疗能够杀灭已知的纵隔淋巴结疾病。

• SWOG 8805 - II 期
  • 1999 年 PMID 7636530 — "III A 期（N2）和 III B 期非小细胞肺癌并发顺铂/依托泊苷联合胸部放疗后手术治疗：西南肿瘤协作组 II 期研究 8805 成熟结果。" Albain KS 等人。J Clin Oncol。1995 年 8 月；13（8）：1880-92。
  • 126 例患者。活检证实 N2、N3 或 T4。III A 期 60%，III B 期 40%。85% 的 III A 期和 80% 的 III B 期患者进行了切除。并发化疗/放疗（顺铂 + 依托泊苷 2 个周期 + 45 Gy 放疗），然后进行手术。
  • 中位随访 2.4 年。2 年 OS 为 37%，3 年为 24-27%。生存的最佳预测因子是纵隔淋巴结的 pCR（30 个月 vs 10 个月 MS；5 年 OS 为 33% vs 11%）。
  • 结论：手术前诱导化疗/放疗是可行的

• 杜克大学，1994 年
  • PMID 8055445 —“临床分期为 IIIA 期非小细胞肺癌患者新辅助化疗和放疗联合胸腔镜手术治疗的 II 期研究。”Deutsch M 等人。癌症。1994 年 8 月 15 日；74(4):1243-52。
  • 28 例患者。卡铂/依托泊苷，随后卡铂 + 60 Gy，最后进行手术。
  • 结论：耐受性良好

诱导化疗/放疗 + 手术 vs 标准化疗/放疗

• 多中心研究 INT-0139（RTOG 93-09，SWOG 93-36）（1994-2001）——诱导化疗放疗 + 手术 vs 标准化疗放疗
  • 随机对照。396 例 IIIA 期（pN2）淋巴结阳性非小细胞肺癌患者。第一组）诱导化疗放疗（顺铂 50 mg/m2 × 2 个周期，依托泊苷 50 mg/m2 × 2 个周期，同期放疗 45/25），随后 2-4 周后进行 CT 复查，并进行完整的淋巴结评估手术切除 vs. 第二组）顺铂/依托泊苷 + 同期放疗 61 Gy。两组均进行顺铂/依托泊苷巩固治疗 2 个周期。主要终点为 OS。
  • 2003 ASTRO 摘要 2497 视频演示 — Turrisi 等人。
    • 初步结果表明手术组无病生存获益（中位数分别为 13.4 个月 vs 11.8 个月），在 22 个月的随访中总体生存率没有差异。
  • 2005 ASCO 摘要 —“IIIA 期（pN2）非小细胞肺癌（NSCLC）同期化疗放疗（CT/RT）vs CT/RT 后手术切除：北美多中心研究 0139（RTOG 9309）的疗效更新。（Albain KS，临床肿瘤学杂志，2005 年 ASCO 年会论文集。第 23 卷，第 16S 卷，第二部分（6 月 1 日增刊），2005 年：7014）。中位随访 2.5 年
    • 结果：中位 PFS：CRT+S 12.8 个月 vs. CRT 10.5 个月（SS）；5 年 PFS 为 22% vs 11%（SS）；中位 OS：23.6 个月 vs 22.2 个月（NS）；5 年 OS 为 27% vs 20%（p=0.1）
    • 亚组分析显示接受肺叶切除术的患者生存率更高（p = .002）。
    • 由于高死亡风险，当需要进行全肺切除术时，三联疗法并非最佳选择。
    • 手术时 N0 状态显着预测了更高的 5 年生存率。
    • 结论：三联疗法显着提高 PFS，但未提高 OS
  • 2009 柳叶刀，PMID 19632716 —“III 期非小细胞肺癌放疗联合化疗，是否需要手术切除：一项 III 期随机对照试验”（Albain KS，柳叶刀，早期在线出版，2009 年 7 月 27 日）。中位随访 1.8 年，对于幸存者为 5.8 年
    • 结果：中位 OS 诱导组为 24 个月 vs 标准组为 22 个月（NS）。5 年 OS 为 27% vs 20%（NS）。中位 PFS 为 13 个月 vs 11 个月（SS）。5 年 DFS 为 22% vs 11%。首次复发：原发肿瘤部位为 2% vs 14%，区域淋巴结为 7% vs 3%，脑部为 11% vs 15%，其他 DM 为 37% vs 42%
    • 亚组分析：肺叶切除术 vs 匹配 CRT 为 2.8 年 vs 1.8 年（SS）；全肺切除术 vs 匹配 CRT 为 1.6 年 vs 2.4 年（NS）
    • 毒性：治疗相关死亡为 8% vs 2%。3-4 级食管炎为 10% vs 23%（SS），肺炎或恶心/呕吐无差异
    • 结论：化疗放疗，无论是否进行切除术（最好是肺叶切除术），都是 IIIA 期 NSCLC 的治疗选择

手术前诱导治疗 vs 单独手术

荟萃分析

• MRC；2007（英国）PMID 17636828 —“非小细胞肺癌化疗联合手术 vs 单独手术。”（Burdett SS，Cochrane 系统综述数据库。2007 年 7 月 18 日；(3):CD006157。）
  • 荟萃分析。12 项随机对照试验，988 例患者（75%）的数据可用
  • 结果：术前化疗可提高 OS，HR 为 0.82（SS），相当于 5 年 OS 获益 6%（从 14% 提高到 20%）
  • 结论：术前化疗可显着提高生存率

随机对照试验

• 罗斯（MDACC） (1987-93)
  • 60 例可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，随机分为两组：诱导化疗（环磷酰胺、依托泊苷、顺铂）× 3 个周期，随后进行手术，如果应答则再进行 3 个周期的化疗，vs 单独立即手术切除。两组均在治疗医师酌情决定下接受放疗（对于残留肿瘤进行 66 Gy 放疗，对于微小残留肿瘤进行 60 Gy 放疗）。试验因达到终止标准而提前结束。
  • 每组超过 50% 的患者接受了放疗
  • 1994：PMID 8158698 —“一项比较可切除的 IIIA 期非小细胞肺癌围手术期化疗联合手术与单独手术的随机对照试验。”（Roth JA，美国国立癌症研究所杂志。1994 年 5 月 4 日；86(9):673-80。）
    • 估计 3 年 OS 分别为 56% vs 15%，围手术期化疗组 vs 单独立即手术组。MS 为 64 个月 vs 11 个月。术前化疗的临床应答率为 35%。
  • 1998：PMID 9792048 —“一项比较可切除的 IIIA 期非小细胞肺癌围手术期化疗联合手术与单独手术的随机对照试验的长期随访。”（Roth JA，肺癌。1998 年 7 月；21(1):1-6。）— 中位随访 82 个月。
    • 更新后的 3 年和 5 年 OS 分别为 43% 和 36%，围手术期化疗组，19% 和 15%，单独立即手术组。

• 罗塞尔（西班牙） (1989-?)
  • 60 例可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，随机分为两组：诱导化疗（丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂）× 3 个疗程，随后进行手术，随后进行 50 Gy 胸部放疗，vs 单独立即手术切除，随后进行 50 Gy 胸部放疗
  • 1994：PMID 8043059 —“一项比较非小细胞肺癌患者术前化疗联合手术与单独手术的随机对照试验。”（Rosell R，新英格兰医学杂志。1994 年 1 月 20 日；330(3):153-8。）
    • 中位 OS 为 26 个月 vs 8 个月，中位 DFS 为 20 个月 vs 5 个月（p < 0.001，两者均为）
  • 7 年，1999：PMID 10574676 —“IIIA 期非小细胞肺癌术前化疗：一项随机对照试验的 7 年评估。”（Rosell R，肺癌。1999 年 10 月；26(1):7-14。）
    • 更新后的中位 OS 为 22 个月 vs 10 个月，更新后的 3 年和 5 年 OS 分别为 20% 和 17%，术前化疗组，5% 和 0%，单独立即手术组。

• Depierre（法国）（1991-97）— 诱导化疗 + 手术 vs 手术
  • 355 例患者。IB - IIIA 期。术前化疗 (PCT) 包括 2 个疗程的丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂。对于应答的患者，术后额外进行 2 个疗程。两组患者对于病理学 T3 或 N2 病变都接受术后放疗。
  • PMID 11773176，2002 年 —“可切除的 I 期（除 T1N0 外）、II 期和 IIIa 期非小细胞肺癌患者术前化疗联合手术与原发手术的比较。”Depierre A 等人。J Clin Oncol。2002 年 1 月 1 日；20(1):247-53。
  • 中位生存期为 37 个月（PCT）vs 26 个月（S），N.S. 4 年的生存率差异为 8.6%（S.S.）。仅对于 N0-N1 病变的患者，生存率差异为 S.S。

诱导化疗 vs 诱导化疗放疗

• RTOG 04-12 / SWOG S0332
  • IIIA 期（N2）。随机分为两组：诱导化疗（顺铂/多西他赛）vs 诱导化疗放疗（放疗至 50.4 Gy）。随后进行手术切除，然后进行多西他赛巩固化疗。N2 状态必须通过病理学证实。放疗技术：使用 3D-CRT，不进行野缩小，不进行选择性淋巴结照射。
  • 由于入组率低而终止

• 德国 GLCCG（1995-2003）— 诱导顺铂/依托泊苷，然后同期化疗放疗，随后进行手术 vs 诱导顺铂/依托泊苷，然后进行手术，最后进行术后放疗
  • 随机对照。524 例 NSCLC 患者，IIIA 期（33%）或可切除的 IIIB 期（67%）。第一组）诱导顺铂 55 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 × 3 个周期，然后进行同期放疗 45/30，以 1.5 Gy BID 进行，联合卡铂 100 mg/m2 + 长春瑞滨 3mg，随后进行手术 vs. 第二组）相同的诱导治疗，随后进行手术，最后进行放疗（如果为 R0，则进行 54/30 放疗，如果为 R1/R2，则进行 68.4/38 放疗。术后 4-6 周进行手术。主要终点为 PFS。
  • 2004 摘要 ASTRO 全体会议 —“术前化疗后进行术前放化疗 (hfRCT) 联合手术或手术联合术后放疗治疗 III 期非小细胞肺癌：德国肺癌合作组的一项 III 期随机对照试验的结果。”Ruebe 等人。
    • 3 年 OS 为 26.2%（第一组）vs 24.6%（第二组）（NS）。3 年 PFS 为 17.8% vs 19.9%（NS）。毒性方面存在差异，第一组的 3/4 级食管炎更严重（19% vs 3%），第二组的 3/4 级肺炎更严重（6% vs 1%）。治疗相关毒性无差异。结论是两种方案均有效。
  • 2008 PMID 18583190 —“术前化疗联合术前放疗的效果：一项针对 III 期非小细胞肺癌的随机对照试验。”（Thomas M，柳叶刀肿瘤学。2008 年 7 月；9(7):636-648。2008 年 6 月 24 日在线发表。）
    • 结果：手术化疗组为 59% vs 化疗放疗组为 59%；纵隔降期为 29% vs 46%（SS）。中位 PFS（主要终点）为 10.0 个月 vs 9.5 个月（NS）。
    • 毒性：如果进行全肺切除术（两组均为 35%），则死亡率更高，分别为 14% vs 6%。
    • 结论：术前化疗放疗可提高纵隔降期，但不会提高生存率。诱导治疗后应避免进行全肺切除术

诱导化疗 + 手术 vs 诱导化疗 + 放疗

• EORTC 08941 — 诱导铂类药物 × 3 个周期，然后进行手术 vs 放疗
  • 随机对照。579 例不可切除的 IIIA-N2 期 NSCLC 患者。不可切除被认为是 N2 非鳞状细胞癌；或 N2 鳞状细胞癌超过右侧 4R 站或左侧 5/6 站。铂类药物诱导治疗 × 3 个周期，然后随机分为手术切除组或放疗组。必须显示至少有“轻微”应答。诱导应答率为 61%。
  • 放疗：在最后一个化疗周期结束后 70 天内开始。3D 计划 + 组织校正。剂量为 60-62.5 Gy，涉及纵隔，40-46 Gy，不涉及纵隔。在仅手术组中，术后放疗给予 40% 的患者（如果为 R1/R2，则给予 56 Gy）。放疗组的依从性为 55%
  • 5 年，2007 PMID 17374834 -- “III A-N2期非小细胞肺癌诱导化疗后切除术与放疗的随机对照试验。”（van Meerbeeck JP，J Natl Cancer Inst. 2007 年 3 月 21 日；99（6）：442-50。）
    • 5 年结果：切除术 OS 16% 对比放疗 14%（NS）；OS 中位数 16 个月对比 17 个月（NS）
    • 毒性：手术后 4% 死亡。放疗后 3-4 级肺毒性 7%，放疗性肺炎导致 1 例死亡（0.6%）
    • 结论：手术并未改善 OS 或 PFS。鉴于手术并发症和死亡率低，放疗应为首选治疗方式
    • 社论 PMID 17374824：肺炎切除术数量高，在诱导化疗后预后较差；手术可更好地控制局部肿瘤。如果患者出现“降期”并清除纵隔淋巴结，手术可能是一个选择。另一方面，放疗技术也在不断改进，以减少毒性。结论是化疗联合放疗适用于初始 N2 病的 IIIA 患者
  • 放疗组，2006 PMID 16785054 -- “EORTC 08941 胸部放疗质量保证：针对诱导化疗反应后 III A 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的手术与胸部放疗的随机对照试验。（Kramer GW，Eur J Cancer. 2006 年 7 月；42（10）：1391-8。）
    • QA 审查
  • 手术组，2005 PMID 16055865 -- “EORTC 08941 试验手术组的并发症和死亡率。”（Van Schil P，Eur Respir J. 2005 年 8 月；26（2）：192-7。）
    • 手术组 167 名患者：50% R0；47% 肺炎切除术，亚组分析显示生存率较差
    • 结果：50% R0，40% 病理降期至 N0/N1
    • 毒性：围手术期 30 天死亡率 4%；再次手术 8%
    • 结论：并发症和死亡率在可接受范围内

• RTOG 89-01（1990-1994）-- 诱导化疗，然后是手术或放疗
  • 2002 PMID 12243809 -- “比较化疗联合放疗与术前化疗和手术切除治疗纵隔淋巴结转移（N2）非小细胞肺癌患者的 III 期研究；RTOG 89-01 的最终报告。放射治疗肿瘤学组。”（Johnstone DW，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 10 月 1 日；54（2）：365-9。）
  • 随机化。在 INT 0139 开始后，该试验提前停止。73 名患者（目标 224 名），经支气管镜证实的 N2 期 NSCLC（T1-T3N2）。用顺铂/长春碱进行 2 个周期的诱导化疗，然后第 1 组）手术或第 2 组）放疗 64/32。辅助顺铂/长春碱。在诱导化疗后实际上随机分配了 45 名患者。
    • 结果：化疗 + 手术的中位数 OS 1.6 年对比化疗 + 放疗 1.4 年（NS）；1 年 OS 70% 对比 66%（NS）。如果仅进行诱导化疗，中位数 OS 为 9 个月。PFS 或 LC 没有差异
    • 结论：由于入组人数有限，该试验没有定论，尽管如此，手术组和放疗组与历史对照组相当且相似

术前化疗 +/- 术前免疫治疗

• CheckMate 816 -- 诱导铂类双药方案治疗 3 个周期，联合或不联合尼沃鲁单抗，然后手术。
  • 随机分配了 358 例 IB-IIIA 期可切除 NSCLC 患者（64% 为 IIIA 期）
  • 2022 PMID 35403841 -- “可切除肺癌的术前尼沃鲁单抗联合化疗，”（PM Forde，NEJM 2022，386（21）：1973）
    • 无进展生存中位数：化疗免疫治疗 32 个月；单纯化疗 21 个月（SS）
    • 病理完全缓解：化疗免疫治疗 24%，单纯化疗 2%
    • 毒性相似。

手术 +/- 辅助化疗

• 辅助化疗已成为治疗后发现为 IIIA 期疾病的手术患者的标准治疗方案。这是基于 IALT 试验，以及从 NCIC（I-II 期）和 CALGB 9633（IB 期）试验推断而来
• 请参阅 早期可切除 NSCLC 部分

手术 + 辅助放疗 +/- 化疗

• 请参阅 早期可切除 NSCLC 部分

诱导化疗生物学

• 荷兰；2003 PMID 14676792 -- “诱导化疗后非小细胞肺癌的加速再增长。”（El Sharouni SY，Br J Cancer. 2003 年 12 月 15 日；89（12）：2184-9。）
  • 回顾性。23 名 NSCLC 患者。评估了诱导结束至放疗开始的间隔时间。放疗的平均时间为 80 天
  • 结果：41% 潜在可治愈的患者变得不可治愈；肿瘤中位数倍增时间为 29 天（8.3-171 天）
  • 结论：肿瘤细胞增殖加速，倍增时间远小于未经治疗的肿瘤。由于等待放疗，化疗带来的益处（肿瘤减小）消失了

特殊情况

肺上沟（Pancoast）肿瘤

50% 的患者可完全切除，5 年 OS 为 30%。

• SWOG 9416 / Intergroup 0160，2001（1995-99） - II 期
  • PMID 11241082 — “肺上沟非小细胞肺癌的诱导化疗联合放疗和手术切除：西南肿瘤学组试验 9416（组间试验 0160）的初步结果。”Rusch VW 等人。J Thorac Cardiovasc Surg. 2001 年 3 月；121（3）：472-83。
  • 111 名患者。T3-4 N0-1，支气管镜检查阴性。用顺铂和依托泊苷进行 2 个周期的化疗，同时进行 45 Gy 放疗。在 3-5 周后对反应良好或疾病稳定的患者进行切除手术。给予两个额外的辅助化疗周期。
  • 在 95 名符合手术条件的患者中，83 名接受了胸廓切开术，76 名（92%）接受了完全切除。54 名（65%）显示 pCR 或微观残留疾病。所有患者的 2 年 OS 为 55%，完全切除的患者为 70%。

实践指南

• ACCP；2007 PMID 17873172 -- “非小细胞肺癌-III A 期治疗：ACCP 循证临床实践指南（第二版）。”（Robinson LA，Chest. 2007 年 9 月；132（3 Suppl）：243S-265S。）
  • III A 期 NSCLC 证据审查
  • 结论：对于前瞻性确诊的 III A 期，化疗联合放疗是首选治疗方法。目前证据不支持术前治疗后进行手术