放射肿瘤学/非小细胞肺癌/姑息治疗

晚期非小细胞肺癌的姑息治疗

• 中位生存期 5-7 个月；20% 可以存活超过 1 年

放射治疗与支持性护理

• PMID 4170866 -- "不可手术肺癌患者的生存：一项针对放射治疗与安慰剂的大规模随机研究。" (Roswit B, Radiology. 1968 Apr;90(4):688-97.)
  • 总体生存期略微延长（几周）

放射治疗

• 许多随机试验比较了不同的剂量和分次
• 放射治疗剂量似乎不会影响中位生存期，但剂量越高，1 年总体生存期越高
• ECOG 状态良好：较长的疗程（30/10 至 45/18）可获得更好的 1 年总体生存期和更长的姑息治疗效果
• ECOG 状态差：较短的疗程（16/2、20/5）合理
• Cochrane 综述：对于大多数患者，应使用短疗程（1 或 2 次分次）

• 澳大利亚 1984-1990 PMID 16432830 -- "低剂量姑息放射治疗非小细胞肺癌后意外的长期生存。" (MacManus MP, Cancer. 2006 Mar 1;106(5):1110-6.)
  • 回顾性。2337 名患者，姑息性放射治疗至 ≤36 Gy
  • 队列的中位生存期为 4.6 个月；1.1% 的患者无进展生存超过 5 年。
  • 放射治疗剂量不是一个因素。需要注意对关键结构的剂量，因为一些患者确实长期存活

• 荷兰 1999-2002 PMID 15860852 -- "使用两种不同治疗方案进行姑息性照射的荷兰国家非小细胞肺癌研究结果。" (Kramer GW, J Clin Oncol. 2005 May 1;23(13):2962-70.)
  • 多中心随机。297 名患者，IIIA/B 期，ECOG 3-4，体重明显下降。放射治疗 30/10 或 16/2。39 周时的结果
  • 在最初的 39 周内，两组的疗效相当
  • 30/10 疗程的姑息治疗时间更长，症状恶化的程度更轻
  • 1 年总体生存期：30/10 20% vs. 16/2 11% (SS)
  • 结论：由于生存期更长和姑息治疗时间更长，30/10 疗程更可取

• 波兰 PMID 15770205 -- "一项比较两种非小细胞肺癌 (NSCLC) 姑息性放射治疗方案的前瞻性随机研究" (Senkus-Konefka E, Br J Cancer. 2005 Mar 28;92(6):1038-45.)
  • 随机。100 名患者，中位 ECOG 2。放射治疗 20/5 或 16/2（第 1 天、第 8 天）
  • 缓解方面没有差异
  • 中位总体生存期：20/5 5.3 个月 vs. 16/2 8.0 个月 (SS)
  • 结论：16/2 有用，既改善了生存期，又更方便

• 爱丁堡 (英国) PMID 15714933 -- "肺癌患者的症状控制和生活质量：一项针对两种姑息性放射治疗分次方案的随机试验。" (Erridge SC, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Feb;17(1):61-7.)
  • 随机。149 名患者。ECOG 0-3。放射治疗 30/10 vs. 10/1
  • 在缓解方面没有统计学差异，但采用 30/10 疗程的患者中，完全缓解和姑息治疗的患者比例更高
  • 中位总体生存期：5.5 个月 vs. 7 个月 (NS)

• 挪威 PMID 14990635 -- "晚期非小细胞肺癌的超分割姑息性放射治疗（每两次分次 17 Gy）与标准分次治疗在症状控制和生存方面相当：一项全国性 III 期试验。" (Sundstrom S, J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):801-10.)
  • 随机。421 名患者，III/IV 期，胸部症状或肿瘤威胁气道。放射治疗 A) 17/2 vs. B) 42/15 vs. C) 50/25
  • 生活质量和症状缓解相当。中位总体生存期：相当
  • 结论：长疗程放射治疗与短期放射治疗相比没有改善

• NCIC CTG SC.15 (加拿大) PMID 12377323 -- "单次分次与分次胸部放射治疗在肺癌姑息治疗中的随机 III 期试验 (NCIC CTG SC.15)." (Bezjak A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Nov 1;54(3):719-28.)
  • 随机。放射治疗 10/1 vs. 20/5
  • 1 个月的症状控制方面没有差异；20/5 在总体症状、疼痛、正常活动和生活质量方面表现更好。毒性相当
  • 中位生存期：20/5 延长了 2 个月 (SS)
  • 结论：姑息治疗方面没有差异，但 20/5 在生活质量和生存期方面表现更好

• 萨尔州 (德国) 1994-1998 PMID 10924977 -- "晚期非小细胞肺癌的加速姑息性照射方案 vs. 传统的 60 GY 分次治疗：一项随机等效性研究的结果。" (Nestle U, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Aug 1;48(1):95-103.)
  • 随机。152 名患者，晚期 III 期或微小 IV 期。传统放射治疗 60/30 vs. 加速放射治疗 32/16 BID
  • 1 年总体生存期：37%，没有差异
  • 姑息治疗效果良好，并且相当。副作用相当
  • 短期疗程优于标准 60/30 疗程

• 布里斯托尔 (英国) PMID 9135893 -- "肺癌的姑息性放射治疗：两分次 vs. 五分次。" (Rees GJ, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9(2):90-5.)
  • 随机。216 名患者，放射治疗 17/2 或 22.5/5
  • 没有差异

• MRC (英国) 1989-1992 PMID 8814371 -- "不可手术非小细胞肺癌患者的姑息性两分次 vs. 更强烈的 13 分次放射治疗的随机试验。医学研究委员会肺癌工作组。" (Macbeth FR, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996;8(3):167-75.)
  • 随机。509 名患者。不可手术，无转移，身体状况良好。姑息性 (17/2) vs. 强烈放射治疗 (39/13)
  • 中位生存期：7 个月 vs. 9 个月；1 年总体生存期 31% vs. 36%。
  • 结论：17/2 姑息治疗效果更快，但 39/13 生存期更长

• 格鲁特舒尔 (南非) 1990-1993 PMID 8581393 -- "III 期非小细胞肺癌的姑息性照射 - 对两种中等剂量方案的前瞻性研究。" (Abratt RP, Lung Cancer. 1995 Oct;13(2):137-43.)
  • 随机。84 名患者，III 期，WHO 0-2。放射治疗 35/10 或 45/15
  • 中位总体生存期：两组均为 8.5 个月。缓解率和食管炎没有差异 (23% vs. 41%，p=0.07)

• MRC (英国) PMID 1377484 -- "一项针对不可手术非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的姑息性两分次或单次放射治疗的医学研究委员会 (MRC) 随机试验，这些患者的身体状况较差。医学研究委员会肺癌工作组。" (无作者，Br J Cancer. 1992 Jun;65(6):934-41.)
  • 随机。235 名患者。主要症状与胸部肿瘤有关，身体状况较差。放射治疗 17/2 或 10/1
  • 姑息治疗：相当，咳嗽约 50%，咯血约 70%。姑息治疗平均持续时间超过生存时间的 50%。17/2 出现更多吞咽困难
  • 结论：对于身体状况较差的患者，建议采用 10/1 疗程

• MRC (英国) PMID 1705140 -- "不可手术非小细胞肺癌 (NSCLC)：一项针对姑息性两分次或十分次放射治疗的医学研究委员会随机试验。其肺癌工作组向医学研究委员会的报告。 (无作者，Br J Cancer. 1991 Feb;63(2):265-70.)
  • 随机。369 名患者。症状与胸部肿瘤有关。放射治疗 17/2（间隔 1 周）或传统治疗 (30/10 或 27/6)
  • 姑息治疗：相当，约 60% 咳嗽，约 80% 咯血。姑息治疗的中位持续时间超过生存时间的 50%
  • 生存期无差异。建议 17/2，间隔 1 周。

• 香港 1981-1984 PMID 2452146 -- “不可手术的非小细胞肺癌姑息性放射治疗的随机研究。”（Teo P，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 年 5 月；14(5)：867-71。）
  • 随机。291 例患者，45/18 对比 31.2/4（每周一次）
  • 中位 OS：5 个月，无差异
  • 姑息治疗：45/18 优越（71% 对比 54%，SS）

• RTOG 73-02（1973–79）PMID 2579938，1985 年 — “不可手术的肺癌姑息性放射治疗：RTOG 多机构试验的最终报告。”Simpson JR 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985 年 4 月；11(4)：751-8。
  • 409 例患者。T4 任何 N，或任何 N3（现在是 IIIB 期）。姑息治疗。随机分为 1) 30/10 次分次，2) 4 周内 40 Gy 连续疗程，或 3) 40 Gy 分次疗程（如 73-01 中）。
  • 治疗组间无差异。姑息治疗有效率为 60%；25% 患者症状消失。

综述

• Cochrane，2006 PMID 17054152 -- “非小细胞肺癌姑息性放射治疗方案。”（Lester JF，Cochrane Database Syst Rev. 2006 年 10 月 18 日；(4)：CD002143。）
  • 回顾了 14 项随机对照试验。
  • 结果：没有强有力的证据表明任何方案能获得更好的姑息治疗效果
  • KPS 较好的患者接受较高剂量治疗可以获得适度的生存获益（1 年时为 5%，2 年时为 3%）
  • 毒性：某些方案与放射性脊髓病有关
  • 结论：大多数患者应接受短期姑息治疗（1 或 2 次分次）

• 2004 PMID 15552805 -- “非小细胞肺癌姑息性经皮放射治疗。”（Budach W，Lung Cancer. 2004 年 8 月；45 补充 2：S239-45。）
  • 回顾了 11 项随机对照试验（10 项包含生存数据）。
  • 总剂量增加不会显着延长中位生存期，但会显着提高 1 年生存率
  • ECOG ≥ 3 的患者不会从较高剂量中获益，ECOG 较好的患者会获益
  • ECOG 较差或远处肿瘤负荷大：17/2 或 20/4 适用
  • 良好体力状况：总剂量 30-45 Gy，每次分次剂量 2.5-3.0 Gy

• 2003 PMID 12714878 -- “非小细胞肺癌姑息性胸部放射治疗：系统综述。”（Toy E，Am J Clin Oncol. 2003 年 4 月；26(2)：112-20。）
  • 回顾了 12 项随机对照试验。约 25% 的患者以姑息目的使用放射治疗
  • 放射治疗在控制症状方面有效
  • 关于剂量没有强有力的证据，但较高剂量会导致更大的毒性。体力状况良好的患者接受较高剂量治疗可以获得适度的生存获益
  • 建议短疗程（1-2 次分次），除非患者体力状况良好

放射治疗时间

• 对于最初胸部症状轻微的患者，可以延迟治疗，直到症状出现。
• 在一项研究中，只有 42% 的延迟接受放射治疗的患者在死亡前真正需要放射治疗。

• 挪威 PMID 16094739 -- “晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的立即或延迟放射治疗？来自一项前瞻性随机研究的数据。”（Sundstrom S，Radiother Oncol. 2005 年 5 月；75(2)：141-8。）
  • 来自随机分次试验的数据。407 例患者。对有症状（S）和无症状患者进行了回顾性比较
  • 无症状患者：基线特征更好，生存期更长（11.8 个月对 6 个月）
  • 时间：基线无症状患者更好，在第 14 周之前，无症状患者出现症状，而有症状患者症状缓解，第 14 周之后无差异
  • 结论：对无症状患者进行立即放射治疗并不能阻止症状的出现。观望政策是可以接受的

• MRC（英国）1992-1999 PMID 12202326 -- “不可手术的局部晚期非小细胞肺癌，胸部症状轻微的患者，立即姑息性胸部放射治疗与延迟姑息性胸部放射治疗的比较：随机对照试验。”（Falk SJ，BMJ. 2002 年 8 月 31 日；325(7362)：465。）
  • 随机，多中心。230 例未接受治疗的 NSCLC 患者，胸部症状轻微。
  • 立即放射治疗与出现症状时放射治疗。17/2 或 10/1。在延迟组中，42% 的患者在死亡前接受了放射治疗。开始治疗的中位时间分别为 15 天和 125 天
  • 主要结局（活着，在随机分组后 6 个月内无症状）：28% 对比 26%（NS）。生存期、活动、焦虑、抑郁症无差异。立即组的不良事件更常见
  • 结论：如果症状轻微，可以延迟治疗，直到症状需要治疗

放射治疗副作用

• MRC 试验 PMID 8814372 -- “放射性脊髓病：对三项非小细胞肺癌姑息性放射治疗随机对照试验的 1048 例患者的风险估计。医学研究委员会肺癌工作组。”（Macbeth FR，Clin Oncol (R Coll Radiol). 1996；8(3)：176-81。）
  • 回顾了 3 项 MRC 试验。1048 例患者中有 5 例。17/2 组有 3/524 例患者，39/13 组有 2/153 例患者（可能是随机的）
  • 脊髓剂量：α/β < 3 Gy，可能约为 2 Gy。建议脊柱剂量不超过 48 Gy

放射治疗技术

• 马斯特里赫特，2006 年（荷兰）PMID 16730089 -- “晚期大块肺癌患者的坐位姑息性胸部放射治疗。”（Duisters C，Radiother Oncol. 2006 年 6 月；79(3)：285-7。Epub 2006 年 5 月 26 日。）
  • 一些患者因呼吸困难无法平躺。开发了坐位技术。

化疗与“支持性治疗”（可能包括放射治疗）

荟萃分析

• NSCLC 协作组；2008 年 PMID 18678835 -- “除了支持性治疗之外，化疗可以提高晚期非小细胞肺癌患者的生存率：对 16 项随机对照试验的个体患者数据的系统综述和荟萃分析。”（NSCLC 荟萃分析协作组，J Clin Oncol. 2008 年 10 月 1 日；26(28)：4617-25。Epub 2008 年 8 月 4 日。）
  • 来自 16 项 RCT 的 2714 例患者的数据。
  • 结局：1 年 OS 化疗组 29% 对比 支持性治疗组 20%（HR 0.77，SS）。对所用药物或单药或联合用药没有明显影响。亚组间获益没有明显差异
  • 结论：化疗可以改善所有晚期 NSCLC 患者的 OS

紫杉醇

• 英国多中心 PMID 10880550 -- “紫杉醇联合支持性治疗与支持性治疗对晚期非小细胞肺癌患者的随机试验。”（Ranson M，J Natl Cancer Inst. 2000 年 7 月 5 日；92(13)：1074-80。）
  • 随机。157 例 IIIB/IV 期患者，未接受过化疗，ECOG 0-2。紫杉醇 IV，每 3 周一次。支持性治疗包括放射治疗（但未讨论）
  • 中位 OS：紫杉醇组 6.8 个月对 支持性治疗组 4.8 个月（SS）；生活质量的某些方面有所改善

顺铂/依托泊苷

• 奥斯陆（挪威）PMID 1849786 -- “广泛期非小细胞肺癌患者的症状治疗与联合化疗的比较。”（Kaasa S，Cancer. 1991 年 5 月 15 日；67(10)：2443-7。）
  • 随机。87 例不可手术的广泛期 NSLCL 患者。顺铂/依托泊苷对支持性治疗（包括放射治疗 42/15）
  • OS：10.5 个月时无差异，但大多数患者在疾病进展时交叉治疗。
  • 应答率：21% 对比 42%（SS）。只有接受过两种治疗的患者才能长期存活

MIC（丝裂霉素、伊福司坦、顺铂）

• MIC2（1988–96）（英国伯明翰）
  • 随机。351 例 IIIB/IV 期患者，接受姑息治疗与接受姑息治疗 + MIC 的患者进行比较
  • 1999 PMID 10506617 — “不可手术的非小细胞肺癌的丝裂霉素、伊福司坦和顺铂：对生存期和生活质量的影响。”Cullen MH 等人。J Clin Oncol. 1999 年 10 月；17(10)：3188-94。
    • 中位 OS：CT + PC 组 6.7 个月对 仅 PC 组 4. 8 个月（SS）
    • 生活质量：在试验开始到第 6 周期间对 134 例患者进行了评估，结果表明化疗组的生活质量得到改善，而标准治疗组的生活质量下降。
  • 2001 PMID 11843243 — “化疗对不可手术的非小细胞肺癌患者亚组的益处。”Billingham LJ 等人。Ann Oncol. 2001 年 12 月；12(12)：1671-5。
    • 亚组分析：体力状况较好的患者生存期获益；体力状况较差的患者姑息治疗效果更好，但生存期无获益

贫血

• 加拿大（2001–2003）
  • 随机。由于计划外的安全分析而提前终止。70 例患者被分配（计划中为 300 例）。NSCLC 不适合治愈性治疗，基线 Hgb < 12.1 g/dL。第 1 组）安慰剂对第 2 组）每周使用 EPO 维持 Hgb 12-14 g/dL
  • 2007 PMID 17312332 -- “非小细胞肺癌相关性贫血的促红细胞生成素双盲安慰剂对照随机试验。”（Wright JR，J Clin Oncol. 2007 年 3 月 20 日；25(9)：1027-32。Epub 2007 年 2 月 20 日。）
    • 结局：在分析时，安慰剂组中位 OS 为 4.2 个月，EPO 组为 2 个月（SS）
    • 结论：在计划外的安全分析中，总体生存率下降

晚期疾病的 SBRT

• MD 安德森多机构；2019 年 PMID 31067138 -- “寡转移性非小细胞肺癌患者的局部巩固治疗与维持治疗或观察：一项多机构 II 期随机研究的长期结果。”（Gomez DR，J Clin Oncol. 2019 年 6 月 20 日；37(18)：1558-1565。doi：10.1200/JCO.19.00201。Epub 2019 年 5 月 8 日。）
  • II 期随机试验。三家机构（MDACC、伦敦安大略省、科罗拉多大学）。49 名患者；试验因显著的 PFS 获益而提前终止。IV 期 NSCLC，一线全身治疗后无进展 3 个月以上。组 1）维持治疗/观察 vs 组 2）局部控制，用放疗或手术。中位随访时间 3.2 年
  • 结果：试验因获益而提前终止。观察/维持治疗 PFS 为 4.4 个月，局部控制为 14.2 个月（SS）。总生存期 17 个月 vs 41 个月（SS）。进展后生存期 9.4 个月 vs 38 个月（SS）。
  • 结论：对于这些患者，局部治疗延长了 PFS 和 OS

• 科罗拉多州；2009（2005-2008）PMID 19373699 -- “在一线全身治疗转移性肺癌后，巩固性立体定向放射治疗是否有效？一项失败模式分析。”（Rusthoven KE，Acta Oncol. 2009;48(4):578-83。）
  • 回顾性研究。64 名患者，可测量晚期 NSCLC，一线全身化疗，34 例符合 SBRT 标准。
  • 结果：所有患者局部进展 64%，远处进展 9%，两者均 27%。符合 SBRT 标准的患者为 68%，14%，18%。如果局部进展，首次进展时间为 3.0 个月，如果远处进展，首次进展时间为 5.7 个月
  • 结论：主要的失败模式为局部进展。SBRT 可能使进展时间延长 3 个月

患者偏好

• 新加坡国立大学医院；2008 PMID 19032397 -- “患者对不可切除症状性肺癌姑息治疗放射治疗分次方案的偏好。”（Tang JI，J Med Imaging Radiat Oncol. 2008 年 10 月；52(5):497-502。）
  • 前瞻性研究。92 名患者。姑息治疗方案的选择 17/2 vs 39/13。放射肿瘤科医生做出最终决定
  • 结果：45% 的患者选择了短方案，55% 的患者选择了长方案。选择长方案是为了更长的生存期（90%）和更好的肿瘤控制（12%）。选择短方案是为了更短的疗程（80%）、更低的成本（61%）和更好的症状控制（20%）。方案变更，56% 的短疗程患者和 4% 的长疗程患者的治疗方案被放射肿瘤科医生调整。尽管如此，100% 的患者对其参与表示满意
  • 结论：两种方案都有用，近一半的患者认为更长的生存期不如更短的疗程和更低的成本重要