放射肿瘤学/非小细胞肺癌/随机

非小细胞肺癌随机
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早期可手术的非小细胞肺癌

主要手术 vs. 主要放射治疗

• 英国医学研究委员会/汉默史密斯医院 (1954-1958) -- 放射治疗 vs. 手术
  • 随机。58 名患者，无临床或放射学证据表明纵隔受累。经活检证实的癌。组 1) 放射治疗 - 使用 8 MeV 直线加速器，4 周内每天 45 Gy。靶区 + 2cm + 肺门/纵隔区域；vs. 组 2) 手术 - 肺切除术或肺叶切除术 + 肺门/纵隔淋巴结清扫术。然而 13/30 无法手术/拒绝手术。组织学鳞状细胞癌 64%，腺癌 3%，小细胞/未分化癌 33%
  • 1963 PMID 不可用，doi:10.1016/S0140-6736(63)91444-2 --"支气管癌的治疗 比较手术和超高压放射治疗的临床试验" (Morrison R, Lancet. 1963. Mar 30; 281(7283):683-684)
    • 结果：1 年 OS 放射治疗 64% vs. 手术 43%；2 年 OS 14% vs. 27%；4 年 7% vs. 23% (NS)。根据组织学：鳞状细胞癌 6% vs. 30% (SS)；小细胞癌 10% 均为 (NS)
    • 结论：在鳞状细胞癌中，手术切除术明显优于放射治疗；在小细胞癌中无差异。

有限切除 vs. 肺叶切除

• 北美肺癌研究组 821, 1995 (1982-88)- PMID 7677489 — "T1 N0 非小细胞肺癌切除范围有限与肺叶切除术的随机试验。" Ginsberg RJ 等人。Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22
  • 随机。247/276 名患者，周围型 pT1N0。接受有限切除术 (段切除术或大楔形切除术，边缘 2cm)
  • 局部区域复发：有限切除术 17% vs. 肺叶切除术 6% (SS，高出 3 倍)。死亡率：39% vs. 30% (NS)
  • 肿瘤体积：无论肿瘤大小 (≤3 cm3、3-8 cm3、8-27 cm3)，肺叶切除术更好
  • 毒性：围手术期发病率、死亡率和术后晚期肺功能相当
  • 结论：更高的 LR 和死亡率，但术后功能没有改善

术前放射治疗 vs. 单独手术

• 奈梅亨 (荷兰)(1971-1976) -- 术前纵隔放射治疗 vs. 单独手术
  • 随机，先导。33 名患者，临床 T1-2N0 非小细胞肺癌，纵隔镜下淋巴结阴性。组 1) 术前放射治疗 20/5 至肺门、气管支气管后、气管-支气管和食管旁淋巴结，周一后进行手术 vs. 组 2) 单独手术。肺叶切除术或肺切除术
  • 1984 PMID 6378851 -- "术前短疗程照射治疗可切除的支气管癌的评估：一项随机先导研究的长期分析。" (Kazem I, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984 Jul;10(7):981-5.) 最低随访 7 年
    • 结果：5 年 OS 术前放射治疗 58% vs. 单独手术 43%；5 年 DSS 78% vs. 67% (NS)；OS 中位数 6 年 vs. 2.5 年。术前 R0 切除率 57% vs. 单独手术 28%
    • 亚组分析：如果进行肺叶切除术，放射治疗仅在第一年有利，之后无差异。如果进行肺切除术，放射治疗在整个随访期间都有利 (5 年 OS 66% vs. 42%)。
    • 毒性：9% 的手术死亡率 (所有患者都在单独手术组)；延迟伤口愈合相当
    • 结论：术前放射治疗耐受性良好，结果令人鼓舞

• 德国
  • 随机。196 名可手术患者。组 1) 术前放射治疗 5500 RHD (Co-60) vs. 组 2) 单独手术
  • 1975 PMID 173257 -- "[可手术的支气管癌强化术前照射的临床对照试验结果 (作者译文)] - [德语文章]" (Eichhorn HJ, Arch Geschwulstforsch. 1975;45(4):376-84.)
    • 结果：年度生存率无差异。LR 率显着降低
    • 毒性：术后死亡率和并发症“略微更有利”
    • 结论：无差异

• NCI 试验 (1963-1966) -- 术前放射治疗 vs. 单独手术
  • 随机。17 家机构。568 名可手术患者 (无气管，无纵隔/SCV，无胸壁侵犯)。组 1) 立即手术 vs. 组 2) 术前放射治疗，以 >40 Gy 超高压照射。
  • 1975 PMID 171057 -- "肺癌的术前照射：治疗试验的最终报告。一项合作研究。" (Warram J, Cancer. 1975 Sep;36(3):914-25.)
    • 结果：5 年 OS 术前放射治疗 13% vs. 手术 16% (NS)；5 年 RFS 11% vs. 14% (NS)
    • 毒性：单独手术术后死亡率 11%，术前放射治疗组未估算
    • 结论：无差异

手术 +/- 辅助性外部放射治疗

• 罗马 (意大利)(1989-1997)
  • 随机。104 名患者，仅 I 期。手术 +/- 放射治疗 (校正至 50.4/28 至支气管残端和同侧肺门；平均治疗面积 50 cm2)
  • 2002 PMID 11830308 -- "非小细胞肺癌I期病理分期辅助放疗：一项III期随机对照试验的最终结果。" (Trodella L, Radiother Oncol. 2002 年 1 月；62(1):11-9.)
    • 5 年结果：OS：RT 67% 对照 58% (p=0.048)；LR：2% 对照 23%
    • 毒性：11% 急性毒性；无长期临床毒性，37% 放射性纤维化
    • 结论：RT 在 LC 中取得良好效果，OS 和 DFS 有希望

• 北京 (中国) (1982-95)
  • 随机分组。366 例患者，手术后淋巴结 N1 或 N2 阳性。随机分配至 60 Gy RT 组或无进一步治疗组。治疗范围包括支气管残端、同侧肺门和大部分纵隔；对于上纵隔淋巴结受累患者，包括 SCLV；对于下叶原发肿瘤，纵隔向下延伸至膈肌。
  • 2000 PMID 10863061 — "非小细胞肺癌术后放疗的疗效研究：一项随机对照试验。" 冯庆丰等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 年 7 月 1 日；47(4):925-9。
    • 3 年 OS（51.9% 对照 50.2%），5 年 OS（42.9% 对照 40.5%），无显著性差异。接受 RT 的 T3-4 和 N1 患者的 OS 呈改善趋势。
  • 评论：RT 组中 N2 病例更多（45% 对照 27%）

• GETCB (法国) (1986-94)
  • 随机分组。728 例患者（I-III 期）在切除术后随机分配至 60 Gy RT 组或观察组。
  • 1999 PMID 10421262 — "完全切除非小细胞肺癌患者术后放疗的对照研究。支气管癌研究与治疗小组。" Dautzenberg B 等人。Cancer. 1999 年 7 月 15 日；86(2):265-73。
    • 5 年 OS 30% (RT) 对照 43% (Obs)。由于间歇性死亡增加导致死亡率过高（31% 对照 8%）。间歇性死亡率越高，每分次剂量越大。在亚组分析中，RT 的不利影响在 I-II 期显著，但在 III 期不显著。对局部复发或远处转移无影响。
  • 评论：包括 N0 患者，大多数患者接受 Co-60 治疗，分次剂量高达 2.5 Gy/fx

• 格拉茨 (奥地利) (1985-1995)
  • 随机分组。155 例患者，pT1-3 pN0-2。随机分配至 50 Gy RT 组（如果 pN0）或 56 Gy RT 组（如果 pN1-2）或无进一步治疗组。治疗范围包括支气管残端 + 2 cm 边缘、同侧肺门和纵隔；对于顶端肿瘤，包括 SCLV。2F AP/PA 或 3F，在 42 Gy 后进行非脊髓照射
  • 1997 PMID 9377958 全文 — "根治性切除非小细胞肺癌术后放疗。" Mayer R 等人。胸部。1997 年 10 月；112(4):954-9。
    • 5 年结果：OS：RT 30% 对照 20% (NS)。DFS：20% 对照 16% (NS)。LR 6% 对照 24% (SS)
    • 结论：局部复发显著减少，OS 有改善趋势

• 英国医学研究委员会 (1986-93)
  • 随机分组。308 例患者。为 pN1 或 pN2。手术后随机分配至 +/- RT 40 Gy 组，分 15 次治疗。
  • 1996 PMID 8761382 — "非小细胞肺癌术后放疗的作用：一项针对病理分期为 T1-2、N1-2、M0 病例的多中心随机对照试验。英国医学研究委员会肺癌工作组。" Stephens RJ 等人。Br J Cancer. 1996 年 8 月；74(4):632-9。
    • 总体而言，生存率无差异。在亚组分析中，N2 患者的生存率呈改善趋势（3 年时 21% 对照 36%，p=0.18）。N1 患者无益处。

• 法国 (1985-91)
  • 随机分组。163 例患者，T2N0。随机分配至 60 Gy RT 组或无进一步治疗组。
  • 1996 PMID 8784014 — "T2 N0 M0 非小细胞肺癌术后放疗：一项前瞻性随机对照研究。" Lafitte JJ 等人。Ann Thorac Surg. 1996 年 9 月；62(3):830-4。
    • 生存率无差异，OS 44.2%（未提供各组的生存率数据）。局部或远处转移无差异。

• 肺癌研究小组 773
  • 随机分组。230 例患者。切除的鳞状细胞癌，II 或 III 期。随机分配至 +/- RT 50 Gy 组，照射纵隔。
  • 1986 PMID 2877397 — "术后纵隔放疗对完全切除的 II 期和 III 期肺鳞癌的影响。" 肺癌研究小组。N Engl J Med. 1986 年 11 月 27 日；315(22):1377-81。
    • 局部复发减少：20% 对照 1% 局部失败，但总体治疗失败率相同。
    • 结论：LR 改善，但对生存率无影响。

• Van Houtte (1966-1975)
  • 224 例患者。N0。切除术后随机分配至 RT (60 Gy) 组或观察组。
    • 1980 PMID 6998936 — "肺癌术后放疗：一项针对根治性切除的病例的对照研究。" Van Houtte P 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 年 8 月；6(8):983-6。
    • RT 组的生存率更差：5 年 OS 24% 对照 43% (NS)。

手术 +/- 辅助化疗

• CALGB 9633 (1996-2003) -- 手术 +/- 紫杉醇和卡铂
  • 随机分组。在中期分析显示生存获益后提前停止。344 例患者（目标 500 例）。非小细胞肺癌，T2，经纵隔镜检查 pN0，行肺叶切除术/全肺切除术。组 1）辅助紫杉醇 200 mg/m2 + 卡铂 AUC 6 Q3W x4 个周期，对照组 2）观察。主要终点 OS
  • 2008 PMID 18809614 -- "辅助紫杉醇联合卡铂与观察对照在 IB 期非小细胞肺癌中的疗效比较：CALGB 9633，由癌症与白血病小组、放射治疗肿瘤学小组和中北部癌症治疗小组研究小组联合开展。" (Strauss GM, J Clin Oncol. 2008 年 9 月 22 日。[提前在线出版]) 中位随访 6.2 年
    • 结果：中位 OS 化疗 7.9 年对照 6.5 年 (NS)；5 年 OS 60% 对照 58% (NS)；5 年 DFS 52% 对照 48% (NS)。亚组分析：肿瘤 ≥4 cm 的患者生存率存在差异
    • 毒性：35% 的患者出现 3/4 级中性粒细胞减少症
    • 结论：阴性试验，辅助化疗不应成为 IB 期治疗的标准。亚组分析显示，大型肿瘤的患者生存率优势

• 国际辅助肺癌试验（IALT） (1995-2000) -- 手术 +/- 顺铂和长春碱类药物
  • 随机分组。由于入组速度缓慢，提前终止。1867 例患者（目标 3300 例）。I-III 期（I 期 36%，II 期 24%，III 期 40%），完全切除。组 1）辅助顺铂联合依托泊苷（56%）或长春碱类药物（长春瑞滨、长春新碱、长春碱）x3-4 个周期。约 25% 的患者根据机构偏好还接受了 RT。
  • 2004 PMID 14736927 — "完全切除非小细胞肺癌患者的顺铂为基础的辅助化疗。" Arriagada R 等人。N Engl J Med. 2004 年 1 月 22 日；350(4):351-60。中位随访 4.7 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 44% 对照 40% 对照组 (SS)；DFS 39% 对照 34% 对照组 (SS)。对局部控制、远处控制也有益处。然而，I 期亚组分析显示 OS 无益处（HR 0.95，NS）
    • 毒性：1% 的患者死于化疗副作用
    • 结论：顺铂为基础的辅助化疗可提高生存率
  • 2006 PMID 16957145 -- "非小细胞肺癌中 ERCC1 介导的 DNA 修复与顺铂为基础的辅助化疗。" (Olaussen KA, N Engl J Med. 2006 年 9 月 7 日；355(10):983-91.)
    • ERCC1 表达。分析了 761 个肿瘤。44% 为阳性，56% 为阴性
    • ERCC1 阴性：5 年 OS 化疗 47% 对照 39% 对照组 (SS)。中位 OS 化疗 56 个月对照 40 个月对照组（获益 14 个月）
    • ERCC1 阳性：5 年 OS 化疗 40% 对照 46% 对照组 (NS)。中位 OS 化疗 50 个月对照 55 个月对照组 (NS)
    • 结论：在完全切除的非小细胞肺癌患者中，ERCC1- 肿瘤患者从顺铂治疗中获益，而 ERCC1+ 肿瘤患者则没有。ERCC1+ 肿瘤患者的总体 OS 更好

• NCI-加拿大 JBR.10 / INT (1994-2001) -- 手术 +/- 顺铂和长春瑞滨
  • 随机分组。482 例患者，IB-II 期（排除 T3），完全切除。组 1）辅助顺铂 50 mg/m2 和长春瑞滨 25 mg/m2 Q4W x4 个周期，对照组 2）观察。未进行 RT。
  • 5 年；2005 PMID 15972865 — "长春瑞滨联合顺铂与观察对照在切除的非小细胞肺癌患者中的疗效比较。" Winton T 等人。N Engl J Med. 2005 年 6 月 23 日；352(25):2589-2597。中位随访 5 年。
    • 结果：中位 OS 化疗 7.8 年对照 6.1 年 (SS)；5 年 OS 69% 对照 54%。中位 RFS 61% 对照 49% (SS)。亚组分析显示，IB 期患者接受化疗无益处。
  • 结论：总体生存率有所改善

• 辅助长春瑞滨国际试验协会（ANITA） (1994-2000) -- 手术 +/- 顺铂和长春瑞滨
  • 随机分组。840 例患者。IB-IIIA 期（36% IB，24% II，39% IIIA），完全切除。组 1）辅助顺铂 100mg/m2 + 长春瑞滨 30mg/m2 x4 个周期，对照组 2）观察。术后 RT 非强制性，根据每个中心的政策进行（给予 28% 的患者）
  • 6 年；2006 PMID 16945766 -- "辅助长春瑞滨联合顺铂与观察对照在完全切除的 IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者中的疗效比较（辅助长春瑞滨国际试验协会 [ANITA]）：一项随机对照试验。" (Douillard JY, Lancet Oncol. 2006 年 9 月；7(9):719-27.). 中位随访 6.3 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 51% 对照 43% 观察组 (SS)；死亡率降低 21%。中位 OS 化疗 5.5 年对照 3.6 年 观察组 (SS)。中位 RFS 3.0 年对照 1.7 年 观察组 (SS)。在亚组分析中，IB 期患者无益处（5 年 OS 62% 对照 64%，NS）。对于 II 期，52% 对照 39%；对于 IIIA 期，42% 对照 26%。如果 N0，58% 对照 61% (NS)；如果 N1，52% 对照 36%；如果 N2，40% 对照 19%
    • 毒性：中性粒细胞减少症 92%，发热性中性粒细胞减少症 9%，中毒性死亡 2%
    • 结论：辅助长春瑞滨/顺铂延长生存期
  • 另见：来自 ANITA 试验的放疗（在 PORT 部分讨论）

• 意大利辅助肺癌项目（ALPI） (1994-1999) -- 手术 +/- MVP
  • 随机分组，多机构。1209 例患者，I-IIIA 期。接受 1) 手术 + 辅助丝裂霉素 C/长春新碱/顺铂 (MVP)，对照 2) 仅手术治疗。43% 的患者还接受了 RT。
  • 2003 PMID 14519751 — “完全切除的I、II或IIIA期非小细胞肺癌辅助化疗的随机研究。” Scagliotti GV 等。J Natl Cancer Inst. 2003 年 10 月 1 日；95(19):1453-61。中位随访 5.4 年
    • 中位OS：无差异；PFS无差异。选择性RT：组1 65% 对 组2 82%
    • 毒性：仅 69% 接受 MVP x3 个周期
    • 结论：结果无差异
  • 评论：MVP 不是一个好的方案，米托蒽醌的肺毒性

• 日本 JLCRG (1994-1997) -- 手术 +/- 尿嘧啶-替加氟 (UFT)
  • 随机。999 名患者，病理学 I 期腺癌。组 1) 辅助口服尿嘧啶-替加氟（替加氟 250 mg/m2）x2 年对组 2) 观察。主要终点 OS
  • 2004 PMID 15102997 -- “尿嘧啶-替加氟辅助化疗治疗肺腺癌的随机试验。” (加藤 H，N Engl J Med. 2004 年 4 月 22 日；350(17):1713-21。) 中位随访 6.1 年
    • 结果：5 年 OS UFT 88% 对 观察 85% (p=0.047)。IA 期 89% 对 90% (NS)，IB 期 85% 对 74% (SS)。
    • 毒性：3 级 2%
    • 结论：辅助化疗可提高生存率

• 罗马托维尔加塔 (1988-1994) -- 手术 +/- 顺铂和依托泊苷
  • 随机。140 名患者，IB 期 (pT2N0)，亚肺叶切除术 (34%) 或大范围切除术。组 1) 辅助顺铂 100 mg/m2 和依托泊苷 120 mg/m2 Q4W x6 个周期对组 2) 观察。主要终点 OS
  • 2006 PMID 16550600 -- “IB 期非小细胞肺癌术后化疗：随机研究中的长期生存。” (Roselli M，Int J Cancer. 2006 年 8 月 15 日；119(4):955-60。) 平均随访 3.4 年
    • 结果：5 年 OS 化疗 62% 对 观察 42% (SS)。如果解剖切除，75% 对 50% (SS)；如果亚肺叶切除，40% 对 39% (NS)
    • 毒性：3 级 18%
    • 结论：辅助化疗可能改善 IB 期患者的长期生存率

• 大肺癌试验 (手术组)
  • 2004 PMID 15200998 — “非小细胞肺癌患者的化疗：大肺癌试验的手术环境。” Waller D 等。Eur J Cardiothorac Surg. 2004 年 7 月；26(1):173-82。
  • 随机分组为化疗组和观察组。3 个周期的化疗，每 3 周一次。多种以顺铂为基础的方案。
  • 没有生存获益。

辅助化疗对辅助化疗-RT

• CALGB 9734 - 术后化疗 +/- RT
  • 随机。37/44 名患者。完全切除的 IIIA 期。辅助紫杉醇 x4 个周期，然后 2-4 周后 +/- RT。由于入组缓慢，提前结束
  • 2007 PMID 17311692 -- “切除的 III 期非小细胞肺癌手术切除和紫杉醇/卡铂化疗联合或不联合辅助放疗的 III 期研究：癌症和白血病小组 B 9734。” (Perry MC，Clin Lung Cancer. 2007 年 1 月；8(4):268-72。)
    • 结果：中位 DFS RT 1.4 年对无 RT 2.8 年 (NS)；1 年 OS 72% 对 74% (NS)
    • 结论：小样本研究，结果无改善

• INT 0115 ECOG EST 3590 / RTOG 91-05 - 化疗/RT 对 RT
  • 随机。488 名患者。II-IIIA 期。顺铂/依托泊苷 x4 个周期 + 同时 RT 对 仅 RT。顺铂 60 mg/m2，依托泊苷 120 mg/m2。RT 50.4/28
  • 2000 PMID 11071672 — “完全切除的 II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的随机试验。” Keller SM 等。N Engl J Med. 2000 年 10 月 26 日；343(17):1217-22。
    • 结果：中位 OS 3.2 年对 3.2 年 (NS)。场内复发 13% 对 12% (NS)
    • 毒性：治疗相关死亡率 RT 1.2% 对 CRT 1.6%
    • 结论：复发或生存率无差异。

SBRT

设置

• 多伦多大学 (2008-2009) -- 腹式呼吸对 Body fix 固定
  • 随机。24 名患者，25 个病灶（16 个上叶，2 个中叶，7 个下叶），无法手术的 I 期 NSCLC 或肺转移。所有患者均接受 4D-CRT，包括自由呼吸、Bodyfix 和腹式呼吸板 (ACP)。模拟后随机分组到固定方式：组 1) Bodyfix 或组 2) ACP。每次治疗前后均采集 CBCT
  • 2010 PMID 20189669 -- “两种立体定向放射治疗肺肿瘤固定系统的比较。” (Han K，Radiother Oncol. 2010 年 2 月 26 日。[提前发表])
    • 结果：Bodyfix 和 ACP 都比自由呼吸减少了上下运动 (4.6 mm 对 4.0 mm 对 5.3 mm) 和总体肿瘤运动 (5.3 mm 对 4.7 mm 对 6.1 mm) (SS)。ACP 进一步减少了上下运动 (SS) 和总体肿瘤运动 (SS)，与 Bodyfix 相比
    • 毒性：ACP 设置更快，患者更舒适 (SS)
    • 结论：腹式呼吸在固定和患者舒适度方面优于 Bodyfix

晚期可手术的 NSCLC

诱导化疗对诱导化疗-RT

• 德国 GLCCG (1995-2003) -- 诱导顺铂/依托泊苷，然后同时化疗-RT，然后手术对诱导顺铂/依托泊苷，然后术后 RT
  • 随机。524 名 NSCLC IIIA 期（33%）或可切除 IIIB 期（67%）患者。组 1) 诱导顺铂 55 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 x3 个周期，然后同时 RT 45/30，以 1.5 Gy BID 进行卡铂 100 mg/m2 + 长春瑞滨 3 mg，然后手术对组 2) 相同诱导，然后手术，然后 RT (R0 为 54/30，68.4/38)。术后 4-6 周。主要终点 PFS
  • 2008 PMID 18583190 -- “术前化疗-放疗对术前化疗的效果：III 期非小细胞肺癌的随机试验。” (Thomas M，Lancet Oncol. 2008 年 7 月；9(7):636-648。提前发表 2008 年 6 月 24 日。）
    • 结果：手术化疗 59% 对 化疗-RT 59%；纵隔降期 29% 对 46% (SS)。中位 PFS（主要终点）10.0 个月对 9.5 个月 (NS)。
    • 毒性：如果进行肺切除术（两组均为 35%），死亡率更高 14% 对 6%
    • 结论：术前化疗-RT 增加了纵隔降期，但没有改善生存率。诱导后，应避免肺切除术

预防性颅脑照射 (PCI)

• 德国多中心 (1994-2001)
  • 辅助化疗获益显示后，由于入组缓慢，提前结束。随机。112 名可手术的 IIIA 期 NSCLC 患者，基于纵隔镜分期。组 1) 主要切除术 + 辅助 RT 50-60 Gy 对组 2) 术前化疗（顺铂/依托泊苷 x3 个周期）+ 同时化疗-RT（顺铂/依托泊苷 RT 45 Gy，以 1.5 Gy BID 进行）+ 确定性手术 + PCI 30/15
  • 2007 PMID 17971598 -- “接受新辅助化疗-放疗治疗的可手术 III 期非小细胞肺癌的预防性颅脑照射：来自德国多中心随机试验的结果。” (Pottgen C，J Clin Oncol. 2007 年 11 月 1 日；25(31):4987-92。)
    • 5 年结果：脑部首发转移 PCI 8% 对 无 PCI 35% (SS)；任何脑部转移 9% 对 27% (SS)
    • 毒性：无差异；与年龄匹配的对照组相比，两组的神经认知能力略有下降
    • 结论：PCI 在三模态治疗后有效预防脑部转移

不可手术的

RT 对 安慰剂

• 美国退伍军人肺癌小组 (VALG) -- RT 对 安慰剂对 化疗
  • 随机，3 组。800 名患者。局部但不可手术的（主要是由于疾病过大）。KPS 80-100 33%，KPS 50-70 55%。组 1) RT 对组 2) 安慰剂（乳糖）对组 3) 化疗（此处未报告）。RT 给药：90% 使用正压照射（200-260 kV），10% 使用钴-60。目标剂量 40-50 Gy，但 33% 接受 <40 Gy (2/3 死亡，1/3 医疗并发症)
  • 1968 PMID 4170866 -- “不可手术的肺癌患者的生存率：一项关于放射治疗对安慰剂的大规模随机研究。” (Roswit B，Radiology. 1968 年 4 月；90(4):688-97。)
    • 结果：中位 OS：RT 4.6 个月对 安慰剂 3.7 个月 (NS)；1 年生存率：RT 18% 对 安慰剂 14% (p=0.05)。
    • 长期存活者（前 25%）：RT 10 个月对 7.6 个月 (SS)。如果诊断前有较长的症状，则生存率更高，表明生长速度更慢
    • 结论：RT 不会影响中位 OS，但会改善长期生存率

同时化疗-RT +/- 诱导化疗

• CALGB B39801 (1998-2002) -- 诱导卡铂/紫杉醇 -> 化疗-RT 对 化疗-RT
  • 随机。366 名不可手术的 III 期 NSCLC 患者。随机分组到组 1) 同时使用卡铂 (AUC=2)/紫杉醇 (50 mg/sq m) 和 RT 66 Gy。组 2) 诱导使用卡铂 (AUC=6)/紫杉醇 (200 mg/sq m) x2 个周期，然后与组 1 相同的同时化疗-RT
  • 2007 PMID 17404369 -- "Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B." (Vokes EE, J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1698-704.)
    • 结果：MS 诱导 12 个月 vs. 未诱导 14 个月（NS）；2 年 OS 29% vs. 31%（NS）
    • 毒性：诱导化疗中性粒细胞减少症（20% 3-4 级），并发 CRT 组之间无差异
    • 结论：添加诱导化疗会增加毒性，但没有生存益处。
  • 评论：与其他试验相比，生存率较低，这可能是由于使用卡铂而不是顺铂导致化疗剂量较低。

化疗-RT +/- 化疗巩固

• 印第安纳州肿瘤学组 (2002-2006) -- 化疗-RT +/- 多西他赛
  • 随机。由于中期分析无效，提前停止。147/203 例患者，III A-B 期，FEV1 >=1 L，体重减轻 <5%。并发 RT 59.4 Gy，使用顺铂/依托泊苷，然后如果无进展，1 组）多西他赛 75 mg/m2，3 个周期 vs. 2 组）观察
  • 2008 PMID 19001323 -- "不可手术 III 期非小细胞肺癌患者顺铂、依托泊苷和并发胸部放疗联合或不联合多西他赛巩固治疗的 III 期研究：印第安纳州肿瘤学组和美国肿瘤学。" (Hanna N, J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5755-60. Epub 2008 Nov 10.)
    • 结果：多西他赛的中位 OS 为 1.8 年 vs. 观察组为 1.9 年（NS）
    • 毒性：3 级或以上发热性中性粒细胞减少症 11%，肺炎 10%，住院治疗 29% vs. 8%，死亡 5%
    • 结论：多西他赛巩固治疗会增加毒性，但对生存率没有影响。

• SWOG 0023 (2001-2005) -- 化疗-RT 和辅助多西他赛 +/- 辅助吉非替尼
  • 随机。吉非替尼生存率较差后提前结束。243/672 例患者，III 期 NSCLC。并发顺铂 50 mg/m2 + 依托泊苷 50 mg/m2 + RT 61 Gy，然后多西他赛 75 mg/m2，3 个周期。如果无进展，随机分组 1）吉非替尼 250 mg/d vs. 2 组）安慰剂，直到进展、毒性或 5 年
  • 2008 PMID 18378568 -- "不可手术 III 期非小细胞肺癌患者并发化疗放疗和多西他赛巩固治疗后维持吉非替尼或安慰剂的 III 期研究：SWOG S0023。" (Kelly K, J Clin Oncol. 2008 May 20;26(15):2450-6. Epub 2008 Mar 31.) 中位随访 2.2 年
    • 结果：吉非替尼的中位 OS 为 1.9 年 vs. 安慰剂为 2.9 年（SS）
    • 毒性：吉非替尼组的死亡率为 2% vs. 安慰剂组为 0%
    • 结论：吉非替尼没有改善生存率；生存率下降是由于肿瘤进展，而不是吉非替尼毒性。

放射增敏

甲氧氯普胺

• 奥斯陆癌症研究所 (1995-1998) -- 观察 vs. 甲氧氯普胺
  • 2010 PMID 20165821 -- "甲氧氯普胺增敏后肺癌患者放疗后的 CT 密度：一项随机对照试验的亚组分析。" (Dale E, Strahlenther Onkol. 2010 Feb 22. [Epub ahead of print])
  • 随机。由于资金问题，试验提前停止。30 例患者入组，16 例可分析，NSCLC III A/III B 期。RT 60/33。1 组）观察 vs. 2 组）并发甲氧氯普胺 2mg/kg，每周一次。CT 密度分析
    • 结果：肺密度随剂量增加（SS）。甲氧氯普胺组患者组织密度增加幅度较小（SS）
    • 结论：甲氧氯普胺和高剂量放疗似乎可以防止纤维化发展。

转移

• 日本 WJTOG 3405
  • 随机。172 例化疗前患者，年龄 <=75 岁，III B/IV 期 NSCLC 或术后复发，带有 EGFR 突变（19 号外显子缺失或 L858R 点突变）。1 组）吉非替尼 250 mg QD vs. 2 组）顺铂 80 mg/m2 和多西他赛 60 mg/m2，每 3 周 1 次，共 3-6 个周期。主要终点为 PFS
  • 2009 PMID 20022809 -- "携带表皮生长因子受体 (WJTOG3405) 突变的非小细胞肺癌患者的吉非替尼与顺铂加多西他赛：一项公开标签随机 III 期研究。" (Mitsudomi T, Lancet Oncol. 2009 Dec 18. [Epub ahead of print])
    • 结果：吉非替尼的中位 PFG 为 9 个月 vs. 顺铂/多西他赛为 6 个月（SS）
    • 毒性：顺铂/多西他赛组骨髓抑制、脱发和疲劳更常见，但吉非替尼组皮肤毒性、肝功能障碍和腹泻更常见。两名患者（2%）出现间质性肺病
    • 结论：携带 EGFR 突变的患者使用吉非替尼比顺铂/多西他赛的 PFS 更长。

生活质量

阿米福斯汀

• RTOG 9801 -- 诱导 -> 并发化疗-AHFX RT +/- 阿米福斯汀
  • 随机。243 例不可切除 NSCLC 患者（II-IIIB 期）。诱导紫杉醇 225 mg/m2 和卡铂 AUC6，共 2 个周期，然后并发化疗-RT。RT 69.6/58 @ 1.2 GY BID，并发紫杉醇 50 mg/m2 和卡铂 AUC2。在化疗-RT 期间 1 组）安慰剂 vs. 2 组）阿米福斯汀 500 mg IV（72% 的患者按方案接受了治疗）
  • 2005 PMID 15800308 -- "接受化疗和超分割放疗的局部晚期非小细胞肺癌患者阿米福斯汀的随机对照试验：放疗肿瘤学组 98-01 试验。" (Movsas B, J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2145-54.)
    • 结果：3 级或以上急性食管炎，阿米福斯汀组 30% vs. 未使用阿米福斯汀组 34%（NS）；患者报告的吞咽困难在阿米福斯汀组中明显改善（p=0.02）。但是，阿米福斯汀组的急性恶心（SS）、呕吐（SS）、CV 毒性（SS）和感染/中性粒细胞减少症（SS）更高。生活质量无差异
    • 生存率：阿米福斯汀组 17.3 个月 vs. 未使用阿米福斯汀组 17.9 个月（NS）
    • 结论：阿米福斯汀没有显著降低 3 级或以上急性食管炎，但患者自我评估表明有优势。