放射肿瘤学/NSCLC/局部晚期可切除

另见： 术后放疗（在早期可切除中）

可切除性标准

通常，IIIA期及以下被认为是可切除的，因为所有病灶可以通过扩大手术切除。相反，IIIB期疾病（N3或T4）通常被认为是不可切除的，因为存在对侧淋巴结受累或广泛的局部肿瘤。然而，一部分T4患者实际上可以进行手术切除。

• 肺功能：FEV1 > 2 L。根据定性VQ扫描，预测术后FEV1应> 0.8 L。

流行病学

• 16%的NSCLC为IIIA期

异质性

• T3N1对比T1-3N2
• N2淋巴结：单个对比多个
• N2淋巴结：大量对比宏观对比微观受累

• Gustave Roussy，2000（法国）PMID 10944131 -- “切除N2非小细胞肺癌患者的生存率：亚分类的证据及其意义。”（Andre F，J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2981-9。）
  • 回顾性研究。702例切除N2疾病患者，分层为临床上阳性和临床上阴性但在手术时显微镜下阳性。多中心研究，6个中心。中位随访4.3年
  • 仅手术治疗的5年生存率
    • 单级微观N2：34%（LN+部位无预后意义）
    • 多级微观N2：11%
    • 单级临床N2：8%
    • 多级临床N2：3%
  • 临床N2的5年生存率：仅手术5%对比术前化疗18%

使用PET评估诱导化疗/放疗后的反应

• 马里兰州：DeYoung CM 等人（ASTRO 2004，摘要 122）
  • 39例患者。IIIA-IIIB期。诱导化疗（卡铂 + 长春新碱）+ 并发超分割放疗（69.6 Gy）。诱导后，在4-6周后使用PET进行分期复查，并在6-8周时进行纵隔镜检查（MED）。如果MED阴性，则进行切除 + 巩固治疗；否则，仅进行巩固治疗。
  • 32例完成了MED。对于纵隔：诱导后的SUV无法区分有无完全缓解者；PET假阴性30%，假阳性45%。对于原发肿瘤，假阴性73%，假阳性57%。
  • PET在诱导化疗/放疗后4-6周内不适用于分期复查。

术前放疗对比仅手术

• 退伍军人试验
  • 随机对照试验。331例患者，肿瘤位于中心位置，可进行内镜活检（排除周围病变）。第1组）术前放疗对比第2组）仅手术。放疗给予40-50 Gy至原发肿瘤 + 纵隔。手术于4-6周后进行（最长12周）。肺叶切除术12%，大多数为全肺切除术。
  • 4年；1972 PMID 5083076 -- “术前放疗治疗支气管癌。”（Shields TW，Cancer. 1972 Nov;30(5):1388-94。）
    • 结果：完全缓解25%。术前放疗1年生存率44%对比仅手术60%（SS）；4年生存率12%对比21%。生存率在前6个月下降，然后曲线相当。术前放疗剂量越高，生存率也越差
    • 毒性：两组术后死亡率均为12%
    • 结论：术前放疗导致生存率下降，主要体现在前6个月

诱导化疗/放疗 + 手术

• RTOG 02-29 - II期
  • 2010年RedJournal摘要：诊断时可切除的IIIA期（T1-3N2）或IIIB期（N3）。用诱导化疗/放疗治疗，卡铂和紫杉醇每周× 6周，放疗至61.2 Gy。化疗/放疗后4-6周进行手术评估。巩固性卡铂/紫杉醇× 2个周期。建议预防性颅脑照射（根据RTOG 02-14）。放疗剂量：50.4 Gy（脊髓外45 Gy）+ 10.8 Gy强化
  • 结果：43例（75%）患者可评估；36例患者进行了切除。7例患者存在纵隔残余疾病。27/43（63%）患者实现了纵隔清除：改善了纵隔灭菌（50%-->70%，功效80%，p=0.05）
  • 中位随访20个月，**中位生存期：26.6个月；中位无进展生存期：13.1个月；1年生存率：77%；1年无进展生存率：52%
  • 毒性：14%（5/37）患者出现3级术后肺部并发症；1例术后5级毒性（3%）。
  • 结论：证实了新辅助CCRT灭菌已知纵隔淋巴结疾病的能力。

• SWOG 8805 - II期
  • 1999 PMID 7636530 — “顺铂/依托泊苷联合胸部放疗，随后手术治疗IIIA期（N2）和IIIB期非小细胞肺癌：西南肿瘤组II期研究8805的成熟结果。”Albain KS 等人。J Clin Oncol. 1995 Aug;13(8):1880-92。
  • 126例患者。活检证实的N2、N3或T4。IIIA期60%，IIIB期40%。85%的IIIA期和80%的IIIB期患者进行了切除。并发化疗/放疗（2个周期顺铂 + 依托泊苷 + 45 Gy放疗），随后进行手术。
  • 中位随访2.4年。2年生存率37%，3年生存率24-27%。生存率的最强预测因子是纵隔淋巴结的完全缓解（30个月对比10个月的中位生存期；5年生存率33%对比11%）。
  • 结论：手术前诱导化疗/放疗是可行的

• 杜克大学，1994年
  • PMID 8055445 — “新辅助化疗和放疗联合胸腔镜手术治疗临床分期为IIIA期的非小细胞肺癌的II期研究。”Deutsch M 等人。Cancer. 1994 Aug 15;74(4):1243-52。
  • 28例患者。卡铂/依托泊苷，随后卡铂 + 60 Gy，随后手术。
  • 结论：耐受性良好

诱导化疗/放疗 + 手术对比根治性化疗/放疗

• Intergroup INT-0139（RTOG 93-09，SWOG 93-36）（1994-2001）-- 诱导CRT + 手术对比根治性CRT
  • 随机对照试验。396例IIIA期（pN2）淋巴结阳性NSCLC患者。第1组）诱导化疗-放疗（顺铂50 mg/m2×2个周期，依托泊苷50 mg/m2×2个周期，并发放疗45/25），随后在2-4周后进行CT分期复查，并进行完全手术切除和LN评估对比第2组）相同的顺铂/依托泊苷 + 并发放疗61 Gy。两组均进行巩固性顺铂/依托泊苷×2个周期。主要终点为总生存期。

  • 2003 ASTRO 摘要 2497 视频演示 — Turrisi 等人。
    • 初步结果表明，手术组无病生存获益（中位数，13.4 个月 vs. 11.8 个月），在 22 个月的随访中总生存期没有差异。
  • 2005 ASCO 摘要 -- “III 期研究比较同步化疗和放疗 (CT/RT) 与 CT/RT 后进行手术切除治疗 IIIa 期 (pN2) 非小细胞肺癌 (NSCLC)：北美联合组 0139 (RTOG 9309) 的结果更新。(Albain KS，临床肿瘤学杂志，2005 年 ASCO 年会论文集。第 23 卷，第 16S 期，第 I 部分 (6 月 1 日增刊)，2005 年：7014)。中位随访 2.5 年”
    • 结果：中位 PFS：CRT+S 12.8 个月 vs. CRT 10.5 个月 (SS)；5 年 PFS 22% vs. 11% (SS)；中位 OS：23.6 个月 vs. 22.2 个月 (NS)；5 年 OS：27% vs. 20% (p=0.1)
    • 亚组分析显示，接受肺叶切除术的患者生存率更高 (p = .002)。
    • 当需要进行肺切除术时，三联疗法并非最佳选择，因为其存在较高的死亡风险。
    • 手术时 N0 情况显著预测了更高的 5 年生存率。
    • 结论：三联疗法显著改善了 PFS，但未改善 OS
  • 2009 柳叶刀，PMID 19632716 -- “放疗联合化疗加或不加手术切除治疗 III 期非小细胞肺癌：一项 III 期随机对照试验”(Albain KS，柳叶刀，提前在线发表，2009 年 7 月 27 日)。中位随访 1.8 年，幸存者为 5.8 年
    • 结果：中位 OS 诱导治疗组 24 个月 vs. 确定性治疗组 22 个月 (NS)。5 年 OS 27% vs. 20% (NS)。中位 PFS 13 个月 vs. 11 个月 (SS)。5 年 DFS 22% vs 11%。首次复发：原发肿瘤部位 2% vs. 14%，区域淋巴结 7% vs. 3%，脑 11% vs. 15%，其他远处转移 37% vs. 42%
    • 亚组分析：肺叶切除术 vs. 匹配的 CRT 2.8 年 vs. 1.8 年 (SS)；肺切除术 vs. 匹配的 CRT 1.6 年 vs. 2.4 年 (NS)
    • 毒性：治疗相关死亡 8% vs. 2%。3-4 级食管炎 10% vs. 23% (SS)，肺炎或恶心/呕吐无差异
    • 结论：化疗-放疗联合或不联合切除术（最好是肺叶切除术）均为 IIIa 期 NSCLC 的治疗选择

术前诱导治疗 vs. 单纯手术

Meta 分析

• MRC；2007 (英国) PMID 17636828 -- “非小细胞肺癌化疗联合手术 vs. 单纯手术。”(Burdett SS，Cochrane 数据库系统综述。2007 年 7 月 18 日；(3)：CD006157。)
  • Meta 分析。12 项随机试验，988 例患者 (75%) 的数据可用
  • 结果：术前化疗增加了 OS，HR 为 0.82 (SS)，相当于 5 年 OS 获益 6% (14% 到 20%)
  • 结论：术前化疗导致生存期显著延长

随机试验

• Roth (MDACC) (1987-93)
  • 60 例可切除 IIIa 期 NSCLC 患者随机分为诱导化疗组 (环磷酰胺、依托泊苷、顺铂) 3 个周期，然后进行手术，如果有效则再进行 3 个周期的化疗，以及单纯立即手术切除组。两组患者如果在手术中切除不完全，则由主治医师酌情进行放疗 (大体残余病灶 66 Gy，微观残余病灶 60 Gy)。由于达到了停止标准，试验提前终止。
  • >50% 的患者在每组中均接受了放疗
  • 1994：PMID 8158698 -- “比较围手术期化疗联合手术与单纯手术治疗可切除 IIIa 期非小细胞肺癌的随机试验。”(Roth JA，国立癌症研究所杂志。1994 年 5 月 4 日；86(9)：673-80。)
    • 估计 3 年 OS 围手术期化疗组为 56% vs. 立即手术组为 15%。MS 64 个月 vs 11 个月。术前化疗的临床缓解率为 35%。
  • 1998：PMID 9792048 -- “纳入比较围手术期化疗联合手术与单纯手术治疗可切除 IIIa 期非小细胞肺癌的随机试验的患者的长期随访。”(Roth JA，肺癌。1998 年 7 月；21(1)：1-6。) -- 中位随访 82 个月。
    • 更新的 3 年和 5 年 OS 分别为围手术期化疗组 43% 和 36%，立即手术组 19% 和 15%。

• Rosell (西班牙) (1989-?)
  • 60 例可切除 IIIa 期 NSCLC 患者随机分为诱导化疗组 (丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂) 3 个疗程，然后进行手术，随后进行 50 Gy 胸部放疗，以及立即手术切除后进行 50 Gy 胸部放疗组
  • 1994：PMID 8043059 -- “比较术前化疗联合手术与单纯手术治疗非小细胞肺癌患者的随机试验。”(Rosell R，新英格兰医学杂志。1994 年 1 月 20 日；330(3)：153-8。)
    • 中位 OS 26 个月 vs. 8 个月，中位 DFS 20 个月 vs. 5 个月 (两者的 p < 0.001)
  • 7 年，1999：PMID 10574676 -- “IIIa 期非小细胞肺癌术前化疗：一项随机对照试验的 7 年评估。”(Rosell R，肺癌。1999 年 10 月；26(1)：7-14。)
    • 更新的中位 OS 22 个月 vs. 10 个月，更新的 3 年和 5 年 OS 分别为术前化疗组 20% 和 17%，立即手术组 5% 和 0%。

• Depierre (法国) (1991-97) - 诱导化疗 + 手术 vs. 手术
  • 355 例患者。IB 期 - IIIa 期。术前化疗 (PCT) 包括 2 个疗程的丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂。对有反应的患者在术后给予另外 2 个疗程。两组患者如果存在病理学上的 T3 或 N2 病变，则术后进行放疗。
  • PMID 11773176，2002 年 — “术前化疗后进行手术与原发性手术治疗可切除 I 期 (除 T1N0 外)、II 期和 IIIa 期非小细胞肺癌的比较。”Depierre A 等人。J Clin Oncol。2002 年 1 月 1 日；20(1)：247-53。
  • 中位生存期 PCT 组 37 个月 (PCT) vs. 手术组 26 个月 (S)，NS。4 年生存差异为 8.6% (SS)。只有 N0-N1 病变患者的生存差异为 SS。

诱导化疗 vs. 诱导化疗-放疗

• RTOG 04-12 / SWOG S0332
  • IIIa 期 (N2)。随机分为诱导化疗组 (顺铂/多西他赛) 和诱导化疗/放疗组 (放疗至 50.4 Gy)。随后进行手术切除，然后进行多西他赛巩固化疗。必须通过病理学确认 N2 情况。放疗技术：使用 3D-CRT，不进行野缩小，不进行选择性淋巴结照射。
  • 由于入组率低而终止

• 德国 GLCCG (1995-2003) -- 诱导顺铂/依托泊苷，然后进行同步化疗-放疗，随后进行手术 vs. 诱导顺铂/依托泊苷，然后进行手术，随后进行术后放疗
  • 随机分组。524 例 NSCLC 患者，IIIa 期 (33%) 或可切除 IIIB 期 (67%)。方案 1) 诱导顺铂 55 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 3 个周期，然后进行同步放疗 45/30，1.5 Gy BID，联合卡铂 100 mg/m2 + 长春新碱 3mg，随后进行手术 vs. 方案 2) 相同的诱导治疗，随后进行手术，随后进行放疗 (R0 54/30，68.4/38。4-6 周后进行手术。主要终点为 PFS。
  • 2004 摘要 ASTRO 全体会议 — “术前化疗后进行术前放化疗 (hfRCT) 加手术或手术加术后放疗治疗 III 期非小细胞肺癌：德国肺癌协作组 III 期随机试验的结果。”Ruebe 等人。
    • 3 年 OS 方案 A 为 26.2% vs. 方案 B 为 24.6% (NS)。3 年 PFS 17.8% vs 19.9% (NS)。差异在于毒性，方案 A 的 3/4 级食管炎更严重 (19% vs 3%)，方案 B 的 3/4 级肺炎更严重 (6% vs 1%)。治疗相关毒性无差异。得出结论，两种方案均有效。
  • 2008 PMID 18583190 -- “术前放化疗联合术前化疗的效果：III 期非小细胞肺癌的随机试验。”(Thomas M，柳叶刀肿瘤学。2008 年 7 月；9(7)：636-648。2008 年 6 月 24 日电子出版。)
    • 结果：手术联合化疗组 59% vs. 化疗-放疗组 59%；纵隔分期下降 29% vs. 46% (SS)。中位 PFS (主要终点) 10.0 个月 vs. 9.5 个月 (NS)。
    • 毒性：如果进行肺切除术 (两组均为 35%)，死亡率更高 14% vs. 6%
    • 结论：术前化疗-放疗增加了纵隔分期下降，但没有改善生存期。诱导治疗后应避免进行肺切除术

诱导化疗 + 手术 vs. 诱导化疗 + 放疗

• EORTC 08941 -- 诱导铂类药物 3 个周期，然后进行手术 vs. 放疗
  • 随机分组。579 例 IIIa 期-N2 NSCLC 患者无法切除。无法切除被认为是 N2 非鳞状；或 N2 鳞状超过右侧 4R 淋巴结站或左侧 5/6 淋巴结站。铂类诱导治疗 3 个周期，然后随机分组进行手术切除或放疗。必须显示至少“轻微”反应。诱导反应率为 61%。
  • 放疗：在最后一个化疗周期后 70 天内开始。3D 计划 + 组织校正。剂量 60-62.5 Gy 涉及纵隔，40-46 Gy 不涉及纵隔。在单纯手术组中，40% 的患者接受了术后放疗 (如果 R1/R2，则至 56 Gy)。放疗组的依从性为 55%
  • 5 年，2007 PMID 17374834 -- “诱导化疗后切除术 vs. 放疗治疗 IIIa 期-N2 非小细胞肺癌的随机对照试验。”(van Meerbeeck JP，国立癌症研究所杂志。2007 年 3 月 21 日；99(6)：442-50。)
    • 5 年结果：手术组 OS 16% vs. 放疗组 14% (NS)；中位 OS 16 个月 vs. 17 个月 (NS)
    • 毒性：手术后死亡 4%。放疗后 3-4 级肺毒性 7%，1 例放疗性肺炎死亡 (0.6%)
    • 结论：手术没有改善 OS 或 PFS。鉴于发病率和死亡率低，放疗应成为首选方法
    • 社论 PMID 17374824：肺切除术数量多，诱导化疗后预后不良；手术局部控制效果更好。如果患者出现“分期下降”并清除纵隔淋巴结，则手术可能是一种选择。另一方面，放疗技术也在不断改进，以改善毒性。结论是，化疗-放疗适用于初始 N2 病变的 IIIa 期患者

  • RT组，2006 PMID 16785054 -- “EORTC 08941研究中胸部放射治疗的质量保证：一项针对III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诱导化疗反应后进行手术治疗与胸部放射治疗的随机试验。（Kramer GW，Eur J Cancer. 2006 Jul;42(10):1391-8。）
    • QA复审
  • 手术组，2005 PMID 16055865 -- “EORTC 08941试验手术组的并发症和死亡率。”（Van Schil P，Eur Respir J. 2005 Aug;26(2):192-7。）
    • 手术组167例患者：50%达到R0切除；47%行肺切除术，亚组分析显示预后较差
    • 结果：50%达到R0切除，40%病理分期降至N0/N1
    • 毒性：围手术期30天死亡率4%；再手术率8%
    • 结论：并发症和死亡率可接受

• RTOG 89-01（1990-1994）-- 诱导化疗，然后手术与放疗
  • 2002 PMID 12243809 -- “一项比较化疗和放疗与术前化疗和手术切除治疗纵隔淋巴结转移（N2）非小细胞肺癌患者的III期研究；RTOG 89-01的最终报告。放射治疗肿瘤学组。”（Johnstone DW，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Oct 1;54(2):365-9。）
  • 随机分组。在INT 0139启动后，试验提前终止。73例（目标224例）患者，经支气管镜证实的N2期NSCLC（T1-T3N2）。采用顺铂/长春碱诱导化疗2个周期，然后第1组）手术治疗与第2组）64/32Gy放疗。辅助顺铂/长春碱。实际上，有45例患者在诱导化疗后随机分组。
    • 结果：化疗+手术的中位OS为1.6年，而化疗+放疗为1.4年（无统计学意义）；1年OS为70%对66%（无统计学意义）。如果仅进行诱导化疗，中位OS为9个月。PFS或LC无差异
    • 结论：由于入组人数有限，试验结论不确定，但手术组和放疗组的结果相当，与历史对照组相似

新辅助化疗+/-新辅助免疫治疗

• CheckMate 816 -- 诱导铂类双药方案化疗3个周期，伴或不伴有纳武利尤单抗，然后手术。
  • 随机纳入358例IB-IIIA期可切除NSCLC患者（64%为IIIA期）
  • 2022 PMID 35403841 -- “可切除肺癌的新辅助纳武利尤单抗联合化疗”（PM Forde，NEJM 2022，386(21):1973）
    • 中位无事件生存期：化疗免疫治疗32个月；单纯化疗21个月（有统计学意义）
    • 病理完全缓解：化疗免疫治疗24%，单纯化疗2%
    • 毒性相似。

手术+/-辅助化疗

• 对于经手术治疗后发现为IIIA期疾病的患者，辅助化疗已成为标准治疗方案。这是基于IALT试验以及从NCIC（I-II期）和CALGB 9633（IB期）试验推断得出的。
• 请参阅早期可切除NSCLC部分

手术+辅助放疗+/-化疗

• 请参阅早期可切除NSCLC部分

诱导化疗生物学

• 荷兰；2003 PMID 14676792 -- “诱导化疗后非小细胞肺肿瘤的加速再生。”（El Sharouni SY，Br J Cancer. 2003 Dec 15;89(12):2184-9。）
  • 回顾性研究。23例NSCLC患者。评估诱导化疗结束至放疗开始的间隔时间。放疗的平均时间为80天
  • 结果：41%潜在可治愈的患者变得不可治愈；肿瘤中位倍增时间为29天（8.3-171天）
  • 结论：肿瘤细胞增殖加速，倍增时间远短于未经治疗的肿瘤。化疗获得的益处（肿瘤缩小）因等待放疗而丧失

特殊病例

肺尖肿瘤（Pancoast肿瘤）

50%实现完全切除，5年生存率30%。

• SWOG 9416 / Intergroup 0160，2001（1995-99） - II期
  • PMID 11241082 — “肺尖部非小细胞肺癌的诱导放化疗和手术切除：西南肿瘤学组试验9416（联合组试验0160）的初步结果。”Rusch VW等。J Thorac Cardiovasc Surg. 2001 Mar;121(3):472-83。
  • 111例患者。T3-4 N0-1，纵隔镜阴性。采用2个周期的顺铂和依托泊苷联合45Gy放疗。对反应良好或疾病稳定的患者在3-5周后进行手术切除。给予2个额外的辅助化疗周期。
  • 在95例符合手术条件的患者中，83例进行了胸廓切开术，76例（92%）进行了完全切除。54例（65%）显示pCR或显微镜下残余疾病。所有患者的2年生存率为55%，完全切除患者的2年生存率为70%。

实践指南

• ACCP；2007 PMID 17873172 -- “非小细胞肺癌III期治疗：ACCP循证临床实践指南（第二版）。”（Robinson LA，Chest. 2007 Sep;132(3 Suppl):243S-265S。）
  • III期NSCLC证据综述
  • 结论：对于预先确诊的III期NSCLC，联合放化疗是首选治疗方法。目前证据不支持新辅助治疗后进行手术治疗