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放射肿瘤学/非小细胞肺癌/质子

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非小细胞肺癌的质子治疗


临床文献

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  • 兵库离子束；2010 (2003-2007) PMID 20225229 -- “I期非小细胞肺癌的高剂量质子治疗和碳离子治疗。” (Iwata H, Cancer. 2010 Mar 11. [Epub ahead of print])
    • 回顾性研究。80例患者，I期非小细胞肺癌。质子（n=57）或碳离子（n=23）放射治疗。46%不可手术切除，54%拒绝手术。T1 52%，T2 48%。三种方案：质子80/20，质子60/10，碳离子52.8/4。自2005年以来，碳离子和质子计划均已制定，并采用效果更佳的方案。中位随访3年
    • 结果：3年生存率75%（IA 74%，IB 76%），3年无癌生存率86%（84%，88%），3年局部控制率82%（87%，77%）
    • 毒性：1例患者出现3级毒性
    • 结论：粒子治疗对I期非小细胞肺癌安全有效
  • 筑波大学
    • 2010 (2001-2008) PMID 20056349 -- “筑波大学对医学上不可手术切除的I期非小细胞肺癌患者进行质子束治疗。” (Nakayama H, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jan 5. [Epub ahead of print])
      • 回顾性研究。55例不可手术切除的I期非小细胞肺癌，58个肿瘤。质子治疗。T1 52%，T2 48%。周围肿瘤66/10，中心肿瘤72.6/22
      • 结果：2年局部控制率97%，2年生存率98%。T1和T2之间无差异
      • 毒性：3级肺炎4%，肺功能下降4%
      • 结论：质子束治疗有效且耐受性良好
    • 2007 PMID 17379439 -- “I期非小细胞肺癌的分次高剂量质子束治疗：I/II期临床研究的初步结果。” (Hata M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 1;68(3):786-93. Epub 2007 Mar 26.)
      • 回顾性研究。21例患者，I期非小细胞肺癌（I期A 11例，I期B 10例）。中位肿瘤大小2.5厘米。PT 50/10（n=3）和60/10（n=18）。中位随访2.1年
      • 结果：2年生存率74%，无癌生存率86%，局部控制率95%，局部无进展生存率79%（治疗体积外的新肺病灶）
      • 毒性：无3级+
      • 结论：分次质子束治疗对I期患者可行且有效
    • 2003 (1983-2000) PMID 12694818 -- “非小细胞肺癌质子放射治疗的临床评估。” (Shioyama Y, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 May 1;56(1):7-13.)
      • 回顾性研究。51例非小细胞肺癌患者（I期28例，II期9例，III期8例，IV期1例，复发5例）。中位剂量76 Gy（49.0-93.0），中位分数3.0 Gy/fx（2.0-6.0）
      • 结果：5年总生存率I期A 70%，I期B 16%，总体29%。5年局部控制率I期A 89%，I期B 39%
      • 毒性：6%急性2级，2%急性3级，无4-5级；晚期毒性最小
      • 结论：质子治疗安全有效，尤其对早期患者
    • 1998 PMID 9645836 -- “非小细胞肺癌的质子照射。” (Satoh H, Arch Intern Med. 1998 Jun 22;158(12):1379-80.)
    • 1993 (1983-1990) PMID 8380147 -- “分次质子治疗的临床结果。” (Tsujii H, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Jan;25(1):49-60.)
      • 筑波大学经验的初步回顾。147例患者
      • 结论：质子治疗在肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌和头颈癌方面具有潜在优势
  • 千叶大学；2006 (1999-2003) PMID 16458447 -- “I期非小细胞肺癌的高剂量质子束治疗。” (Nihei K, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 May 1;65(1):107-11. Epub 2006 Feb 3.)
    • 剂量递增，然后回顾性分析。37例患者，临床I期，肿瘤大小≤5厘米。最初10例患者进行剂量递增，每个水平3例。放射治疗70/20（n=3），80/20（n=17），88/20（n=16），94/20（n=1）。中位随访2年
    • 剂量递增：在94/20时停止，因为第一例患者出现有症状性肺炎。随后27例患者在88/20或80/20下接受治疗（如果肺功能较差）
    • 结果：2年局部控制率80%，I期A局部控制率79%，I期B局部控制率60%，生存率84%
    • 毒性：8%晚期肺部2级，8%晚期肺部3级（5/6例患者患有I期B疾病）
    • 结论：质子束治疗很有前景，但在I期B中，局部复发和晚期肺部毒性很大
  • 洛马林达大学
    • 2004 PMID 15486383 -- “I期肺癌的分次质子束放射治疗。” (Bush DA, Chest. 2004 Oct;126(4):1198-203.)
      • II期研究。68例I期非小细胞肺癌患者。最初22例患者51 CGE/10，然后46例患者60 CGE/10。中位随访2.5年
      • 结果：3年局部控制率74%，疾病特异性生存率72%。T1肿瘤87%对T2肿瘤49%
      • 毒性：无有症状性肺炎或晚期食管或心脏毒性
      • 结论：安全；与传统放射治疗相比，局部控制得到改善
    • 2001 PMID 11742905 -- “质子和质子/光子联合束辐射对可手术切除但医学上不可手术切除的非小细胞肺癌患者肺功能的影响。” (Bonnet RB, Chest. 2001 Dec;120(6):1803-10.)
      • 前瞻性研究。25例非小细胞肺癌患者。方案1）I-II期（n=10），FEV1≤1.0 L，给予质子51/10。方案2）I-III期，FEV1>1.0 L，给予45 Gy光子+28.8质子增强。
      • 结果：方案1患者 - 肺功能无变化。方案2患者 - DLCO从61%下降到45%（SS），TLC从114%下降到95%（SS），气道阻力从3.8增加到5.2 mmH20/L/S（SS）。VC、FEV1或PaO2无变化
      • 结论：在不增加肺部毒性的情况下，可以应用高于传统放射治疗的剂量
    • 1999 (1994-1998) PMID 10559093 -- “早期肺癌的质子束放射治疗。” (Bush DA, Chest. 1999 Nov;116(5):1313-9.)
      • 回顾性研究。37例I-IIIA期非小细胞肺癌患者（I期27例，II期2例，IIIA期8例）。光子45/25 + 同时质子增强28.8 CGE/16，总剂量73.8 CGE（n=18）。如果心肺功能较差，则仅使用质子51 CGE/10（n=19）
      • 结果：2年无疾病生存率63%；I期无疾病生存率86%。局部控制率87%
      • 结论：PT可以安全使用；无疾病生存率和局部控制率似乎良好
    • 1999 PMID 10063871 -- “CT显示的质子和常规放射治疗引起的肺损伤。” (Bush DA, AJR Am J Roentgenol. 1999 Mar;172(3):735-9.)
      • 比较有限体积质子治疗与较大体积光子/质子联合治疗患者的CT肺损伤
      • 结论：质子放射治疗与较低的肺损伤发生率相关

剂量学

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  • 日本东北南部质子治疗中心；2010 PMID 20732759 -- “非小细胞肺癌质子放射治疗和立体定向体部放射治疗的剂量-体积比较。” (Kadoya N, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Aug 21. [Epub ahead of print])
    • 计划比较。21例患者，I期非小细胞肺癌，周围型。剂量66/10。SBRT对比质子治疗。
    • 结果：PT的剂量学指标较低。体积参数与PTV的相关性
    • 结论：对于较大PTV或多个肿瘤，PT可能更有优势
  • 筑波大学；2009 PMID 19370425 -- “I期非小细胞肺癌患者质子束治疗与三维适形X射线治疗剂量-体积直方图的比较。” (Wang C, Strahlenther Onkol. 2009 Apr;185(4):231-4. Epub 2009 Apr 16.)

    • 计划比较。24例患者，I期非小细胞肺癌，接受质子治疗。制定了三维适形放疗计划。处方剂量为等中心66 Gy。
    • 结果：90%等剂量线覆盖了质子治疗和三维适形放疗中超过99%的临床靶区。95%等剂量线覆盖了质子治疗86%和三维适形放疗43%的临床靶区（SS）。
    • 正常组织并发症概率：肺V5质子治疗10%对比三维适形放疗26%，V10 8%对比14%，V20 5%对比7%，平均肺剂量2.6 Gy对比4.6 Gy。心脏、食道和脊髓剂量也更低。
    • 结论：与三维适形放疗相比，质子束治疗降低了肺、心脏、食道和脊髓的剂量。
  • **梅奥诊所；2009年** PMID 19801106 -- “原发性周围早期非小细胞肺癌的质子束放射治疗与三维适形立体定向体部放射治疗的剂量学比较分析。”（Macdonald OK，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009年11月1日；75(3):950-8。）
    • 治疗比较。8例患者接受未校正的立体定向放射治疗。使用校正的立体定向放射治疗和质子束重新制定计划。
    • 结果：计划靶区覆盖率相当。对于肺容积，质子治疗导致高剂量更高，但低剂量更低。V20和V13相当。
    • 结论：临床意义尚待确定。
  • 普渡大学
    • **2008年** PMID 18523345 -- “分次间运动对基于补偿器的肺癌质子治疗剂量学的影响。”（Zhao L，Phys Med Biol. 2008年6月21日；53(12):3343-64。Epub 2008年6月3日。）
      • 使用MIP图像设计患者特异性复合补偿器。
    • **2008年** PMID 18274078 -- “肺部质子治疗的患者特异性边界。”（Zhao L，Australas Phys Eng Sci Med. 2007年12月；30(4):344-8。）
      • 将MIP方法与吸气末期和呼气中期计划进行比较。
      • 结论：MIP方法提供了更优的肿瘤剂量分布。
  • MD安德森癌症中心
    • **2009年** PMID 19660879 -- “调强质子治疗与调强放射治疗或被动散射质子治疗相比，可降低正常组织的剂量，并使广泛性IIIB期非小细胞肺癌的个体化根治性放射治疗成为可能：一项虚拟临床研究。”（Zhang X，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009年8月4日。[Epub提前出版]）
      • 计划比较。10例患者，大体积IIIB期非小细胞肺癌。调强放射治疗60-63 Gy，被动散射质子治疗和调强质子治疗74 Gy。限制肺V20 <35%，平均肺剂量 <20 Gy，脊髓 <45 Gy。
      • 结果：调强质子治疗比调强放射治疗更好地保护了肺、心脏、脊髓和食道；允许剂量提高至83.5 Gy。
      • 结论：与调强放射治疗相比，调强质子治疗更好地保护了正常组织，并允许剂量提高。
    • **2008年** PMID 18486357 -- “分次间运动和解剖结构变化对肺癌质子治疗剂量分布的影响。”（Hui Z，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008年5月15日。[Epub提前出版]）
      • 8例患者接受调强放射治疗治疗活动性III期非小细胞肺癌。每周获取4D-CT扫描。为每位患者设计了适形质子被动散射计划。使用骨骼配准，在每个每周的4D-CT扫描上重新计算剂量分布。
      • 结果：1/8例患者的临床靶区覆盖受损（99%降至91%）；其余7/8例患者临床靶区覆盖足够（99%降至98%）。
      • 毒性：8/8例患者对侧肺V5平均增加4%，脊髓最大剂量平均增加4.4 Gy。
      • 结论：对于大多数患者，如果在原始计划中考虑了肿瘤运动，则临床靶区覆盖是足够的。
    • **2007年** PMID 17293240 -- “活动性肺肿瘤的4D质子治疗计划策略。”（Kang Y，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007年3月1日；67(3):906-14。）
      • 使用4D-CT为活动性肺肿瘤设计基于补偿器的3D质子治疗计划的策略。使用了平均CT、自由呼吸CT、MIP CT以及修改后的平均CT，其中IGTV恒定密度体素（AVE_RIGHTV）。
      • 结论：AVE_RIGHTV是治疗活动性肺肿瘤的有效策略。
    • **2006年** PMID 16682145 -- “与三维适形或调强放射治疗相比，质子放射治疗可显著降低I期或III期非小细胞肺癌的正常组织剂量。”（Chang JY，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006年7月15日；65(4):1087-96。Epub 2006年5月6日。）
      • 三维适形放疗、调强放疗和质子计划的比较。15个计划。I期（66 Gy和87.5 Gy）和III期（60-63 Gy和74 Gy）。
      • 结论：即使剂量提高，质子治疗与三维适形放疗或调强放疗相比，也降低了正常组织的剂量。
      • 评论和作者回复（PMID 17637400）：关于适形指数的讨论。
    • **2006年** PMID 16580508 -- “肺肿瘤的四维质子治疗计划。”（Engelsman M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006年4月1日；64(5):1589-95。）
      • 4D-CT的计划比较。
      • 结果：4D-CT将平均肺剂量降低了高达16%，将V20降低了高达15%。
      • 结论：4D-CT保证了在整个呼吸周期内都能交付处方剂量。
    • **2005年** PMID 16475753 -- “肺肿瘤质子束治疗计划中的靶区剂量考虑。”（Engelsman M，Med Phys. 2005年12月；32(12):3549-57。）
      • 治疗计划研究，以评估安装误差和呼吸运动的影响。
  • **图宾根；2008年**（德国）PMID 18491552 -- “固定束调强放疗、螺旋断层放疗和调强质子治疗的选定病例比较。”（Muzik J，Med Phys. 2008年4月；35(4):1580-92。）
    • 静态MLC、动态MLC、常规调强放疗、螺旋断层放疗和点扫描质子治疗的比较。蒙特卡罗剂量计算。五个病例：前列腺、儿科病例、头颈部病例、肺肿瘤和视神经瘤。
    • 结论：每种技术都擅长于某些高度复杂的病例，这些技术应被视为互补的。
  • **维也纳；2008年** PMID 18405986 -- “质子能否改善肺部病灶的立体定向放射治疗？剂量学考虑。”（Georg D，Radiother Oncol. 2008年4月9日。[Epub提前出版]）
    • 12例立体定向放射治疗患者的治疗计划比较：散射质子治疗（SPT）、调强质子治疗（IMPT）和三维适形放疗。RT 45/3在65%等剂量线处处方。
    • 结论：立体定向放射治疗中光子和质子之间的剂量学差异很小。
  • **因斯布鲁克；2007年**（奥地利）PMID 18166995 -- “光子或质子：肺癌的精确放射治疗”（Auberger T，Strahlenther Onkol. 2007年12月；183特刊2:3-6。）
    • 治疗计划比较，6例患者（3例I期，3例III期）。三维适形放疗对比调强放疗对比被动质子治疗。
    • 结果：肿瘤覆盖方面，调强放疗和被动质子治疗之间没有差异；被动质子治疗对危及器官（肺、食道、心脏）的保护更好。三维适形放疗效果最差。
  • **哈佛大学；2007年** PMID 17879790 -- “一种用于质子治疗的呼吸门控系统。”（Lu HM，Med Phys. 2007年8月；34(8):3273-8。）
    • 门控系统的描述。
  • **威斯康星大学；2003年** PMID 12602558 -- “使用质子束剂量递增可以期待什么？”（Fowler JF，Clin Oncol (R Coll Radiol). 2003年2月；15(1):S10-5。）
    • 前列腺和非小细胞肺癌中剂量递增潜力的综述。
  • **洛马琳达大学；2001年** PMID 11286851 -- “肺肿瘤质子束设计的方案和工具。”（Moyers MF，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001年4月1日；49(5):1429-38。）
    • 计划策略的评估。
  • **萨里大学；1999年**（英国）PMID 10700825 -- “非小细胞肺癌（NSCLC）质子治疗与适形X射线治疗的比较。”（Lee CH，Br J Radiol. 1999年11月；72(863):1078-84。）
    • 治疗计划比较。质子计划和四个X射线计划。
    • 结论：质子计划更优越，光子计划之间表现不同。

动物模型

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  • **格罗宁根大学；2005年**（荷兰）PMID 16061627 -- “心脏放射损伤加剧早期放射诱发的肺功能丧失。”（van Luijk P，Cancer Res. 2005年8月1日；65(15):6509-11。）
    • 率模型。肺耐受性对心脏剂量的依赖性。50%的肺接受照射，包括或不包括心脏，使用质子束。使用呼吸频率测定法评分肺毒性。
    • 结论：心脏的同步放疗严重降低了肺的耐受性。
  • **南非；2000年** PMID 10863078 -- “分次剂量胸部照射后小鼠存活的质子相对生物效应（RBE）。”（Gueulette J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000年7月1日；47(4):1051-8。）
    • 使用200 MeV质子束评估“临床RBE”。选择性照射小鼠胸部（n=1008）。对照组为伽马射线照射。
    • 结果：RBE不随分次（2-20 Gy）发生显著变化。它们随时间增加：180天1.00；210天1.08；240天1.14；270天1.25。质子和伽马射线的α/β相似（约2.3）。对照组隐窝照射RBE为1.14，与之前相同。
    • 结论：无需提高质子的临床RBE。

经济学

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  • MAASTRO；2010 PMID 20303217 -- “非小细胞肺癌中粒子治疗的成本效益：探索决策不确定性和未来研究领域。”（Grutters JP，Cancer Treat Rev. 2010年3月17日。[提前出版]）
    • 马尔可夫模型。比较治疗方法包括碳离子、质子、常规放疗和立体定向体部放疗，用于I期NSCLC。
    • 结果：对于不可手术的NSCLC，碳离子治疗的每QALY成本为67,257欧元，而立体定向体部放疗则低于其；碳离子和立体定向体部放疗都优于质子和常规放疗。对于可手术的NSCLC，立体定向体部放疗优于碳离子治疗。估计值存在相当大的不确定性。
    • 结论：建议在获得更多证据之前，不要采用I期NSCLC的粒子治疗。
  • Malmo；2005（瑞典） PMID 16332596 -- “质子束放射治疗在肺癌（包括间皮瘤）中的潜力。”（Bjelkengren G，Acta Oncol. 2005;44(8):881-3。）
    • 估计每年约有350名肺癌患者和约20名间皮瘤患者可能从质子束治疗中获益。

Meta分析

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  • 荷兰马斯特里赫特
    • 系统评价；2008 PMID 18226466 -- “肺癌中的粒子治疗：我们现在处于什么阶段？”（Pijls-Johannesma，Cancer Treat Rev. 2008年5月；34(3):259-67。2008年1月15日在线出版。）
      • 综述。10份报告。没有III期试验。主要为I期。
      • 结果：2年生存率31-74%，5年生存率约23%。
      • 毒性：10%。
      • 结论：结果似乎很有希望；粒子治疗安全可行，但需要更多证据。
    • 系统评价；2010 PMID 20067947 -- “我们是否有足够的证据将粒子治疗作为肺癌的标准治疗方法？一项系统文献综述。”（Pijls-Johannesma M，Oncologist. 2010;15(1):93-103。2010年1月12日在线出版。）
      • 文献综述更新。11项研究。没有III期试验。主要为I期。
      • 结果：局部控制率57%-87%。2年无进展生存率58%-86%；5年无进展生存率46%。2年生存率31%-74%，5年生存率23%。对于碳离子治疗，总体局部控制率为77%，但在分次剂量较少时为95%。
      • 毒性：放射性肺炎约10%。
      • 结论：结果很有希望，但目前应将带电粒子治疗视为实验性治疗。
    • Meta分析；2010 PMID 19733410 -- “光子、质子和碳离子放射治疗非小细胞肺癌的有效性比较：一项Meta分析。”（Grutters JP，Radiother Oncol. 2010年4月；95(1):32-40。2009年9月3日在线出版。）
      • Meta分析，常规放疗、立体定向体部放疗、化疗放疗、质子治疗和碳离子治疗。
      • 结果：不可手术的I期NSCLC，5年生存率：常规放疗20%，立体定向体部放疗42%，质子治疗40%，碳离子治疗42%。患者数量有限，随访时间有限。
      • 结论：I期患者的粒子治疗生存率与立体定向体部放疗相似。粒子治疗在III期可能更有益。
  • Trento；2008（意大利） PMID 18241945 -- “肺癌中的质子治疗：临床结果和技术问题。一项系统评价。”（Widesott L，Radiother Oncol. 2008年2月；86(2):154-64。2008年1月31日在线出版。）
    • 综述。17份报告，214例患者。均非前瞻性研究。大多与I-II期相关。
    • 结果：结果与手术相当，且无明显毒性。2项剂量学研究表明具有剂量递增的潜力，6项剂量学研究揭示了存在的困难。
    • 结论：结果良好，但可用数据有限，且技术挑战重大。
  • MD Anderson；2005 PMID 15946583 -- “调强放射治疗和质子放射治疗非小细胞肺癌。”（Chang JY，Curr Oncol Rep. 2005年7月；7(4):255-9。）
    • 回顾了初步数据。

重离子

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  • 日本千叶HIMAC
    • Elderly；2008（1999-2003） PMID 18762351 -- “碳离子放射治疗80岁及以上I期非小细胞肺癌老年患者。”（Sugane T，Lung Cancer. 2008年8月30日。[提前出版]）
      • 回顾性研究。28例患者，I期NSCLC，年龄≥80岁。接受碳离子放射治疗。
      • 结果：5年局部控制率96%；5年生存率31%。没有患者开始家庭吸氧或ADL下降。
      • 结论：碳离子放疗可有效治疗老年患者。
    • 剂量学；2007 PMID 17917408 -- “用于胸部X射线放射治疗的剂量学因素不能预测碳离子放射治疗后放射性肺炎的发生。”（Koto M，Tohoku J Exp Med. 2007年10月；213(2):149-56。）
      • 回顾性研究。80例患者接受剂量递增方案治疗。
      • 结果：V4、V20、V30和平均肺剂量不能预测碳离子治疗后发生放射性肺炎。
      • 结论：用于X射线的剂量学因素不适用于碳离子治疗。
    • 方案0001；2007（2000-2003） PMID 17909354 -- “使用1周内4次分次方案治疗I期非小细胞肺癌的碳离子放射治疗。”（Miyamoto T，J Thorac Oncol. 2007年10月；2(10):916-26。）
      • II期临床试验。79例患者，80个原发病灶。平均年龄75岁。使用碳离子治疗的IA期患者剂量为52.8/4，IB期患者剂量为60/4，在1周内完成。中位随访时间为3.2年（最短3年或死亡）。
      • 结果：5年局部控制率90%（T1 98%，T2 80%）。5年无进展生存率68%（87%，42%）。5年生存率45%（62%，25%）。
      • 毒性：无4-5级毒性。
      • 结论：1周内分4次给予的碳离子治疗是I期NSCLC手术的有效替代方案，尤其适用于老年患者。
    • 方案9802；2007（1999-2000） PMID 17293232 -- “使用分次剂量较少方案的碳离子束治疗I期非小细胞肺癌。”（Miyamoto T，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007年3月1日；67(3):750-8。）
      • II期临床试验。50例患者，51个原发病灶。周围型I期NSCLC（T1 59%，T2 41%），66%为医学上无法手术的患者。放疗剂量为72/9，分3周完成。中位随访时间为5年。
      • 结果：5年局部控制率95%；5年无进展生存率76%（IA 89%，IB 55%）；5年生存率50%（IA 55%，IB 43%）。
      • 晚期毒性：3-4级肺部毒性0%；3-4级皮肤毒性2%。
      • 结论：碳离子治疗是I期NSCLC手术的有效替代方案。
    • 染色体畸变；2004 PMID 15304960 -- “碳离子治疗的肺癌患者淋巴细胞染色体畸变。”（Lee R，J Radiat Res (Tokyo)。2004年6月；45(2):195-9。）
      • 回顾性研究。22例患者。对2号和4号染色体外周血淋巴细胞畸变进行荧光原位杂交评估。
      • 结果：异常细胞比例与肿瘤总剂量无关，但与临床靶体积呈显著（且线性）相关。中位值从0.8%增加到2.6%。
      • 结论：染色体畸变取决于靶体积的大小。
    • 局部控制；2004 PMID 15110447 -- “碳离子放射治疗后I期非小细胞肺癌的局部控制和复发。”（Koto M，Radiother Oncol. 2004年5月；71(2):147-56。）
      • 回顾性研究。分析了两个I期剂量递增方案（9303和9701）。
      • 结果：局部复发率23%。分析了复发模式。
      • 结论：局部控制呈剂量依赖性。
    • 方案9303和方案9701；2003（1994-1999） PMID 12648784 -- “碳离子放射治疗I期非小细胞肺癌。”（Miyamoto T，Radiother Oncol. 2003年2月；66(2):127-40。）
      • 方案9303：I期临床试验。1994-1998年。48个病灶。碳离子剂量递增59.4/18 - 64.8/18 - 72.0/18 - 79.2/18 - 86.4/18 - 90.0/18 - 95.4/18（初步最大耐受剂量，2/3患者发生II级肺炎）。
      • 方案9701：I/II期临床试验。34个病灶。剂量递增。68.4/9 - 72.0/9 - 75.6/9 - 79.2/9（初步最大耐受剂量，3/5患者发生II级肺炎）。
      • 结果：5年生存率42%，5年无进展生存率60%。如果剂量>86.4/18和>72/9，则局部控制率分别为90%和95%。
      • 毒性：3级肺炎发生在3/81（4%）患者中，但不是剂量限制因素。
      • 结论：确定了碳离子束的最佳安全性和有效性剂量。
    • 影像学改变；2003 PMID 12605963 -- “碳离子照射后肺部和胸膜的影像学改变。”（Nishimura H，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003年3月15日；55(4):861-6。）
      • 回顾性研究。43例患者接受剂量递增方案治疗。
      • 结果：肺反应的中位出现时间为3个月；最长6个月。严重程度与V20和V40 GyE相关。
      • 结论：在肺实质和胸膜中观察到肺损伤；严重程度与剂量-体积因素相关。
    • 肺功能；2002 PMID 12475828 -- “重离子放射治疗对I期非小细胞肺癌患者肺功能的影响。”（Kadono K，Chest. 2002年12月；122(6):1925-32。）
      • 回顾性研究。52/81例患者于1994-1999年接受治疗，并进行了重复肺功能检查。
      • 结果：FEV1和TLC在6个月和12个月时显著下降；其他肺功能指标无变化。
      • 结论：重离子放疗可行，且不会造成严重的肺功能下降。
检索自“https://wikibooks.cn/wiki/Radiation_Oncology/NSCLC/Protons”
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