放射肿瘤学/原发性中枢神经系统淋巴瘤

流行病学

• 非艾滋病毒相关原发性中枢神经系统淋巴瘤的平均发病年龄为 60 岁。艾滋病毒相关发病与艾滋病毒的阶段有关。
• 在过去的 30 年中，发病率增加了 10 倍，而这种增加不能完全用艾滋病毒的出现来解释。
• 传统上占免疫功能正常的患者颅内肿瘤的 1%。目前估计占 4%。
• 影响两个不同的群体
  • 免疫缺陷（艾滋病毒、器官移植、免疫缺陷综合征） - 来源于EB病毒感染的B细胞淋巴细胞
  • 免疫功能正常 - 病因不明。B 细胞在脑中没有正常作用
  • 如果 HIV+ 并且存活时间超过 4 年，频率可能高达 10% 到 20% - 尽管随着 HAART 的使用而下降（Perez 2007）
• PCNSL 经常 CSF+（报道率为 16% 到 47%）
• 眼部受累率为 15% 到 20%（相比之下，原发性眼内淋巴瘤扩散到脑部的比率为 80%）

病理学

• 通常为 B 细胞组织学
• T 细胞变异体占发达国家 PCNSL 的 <5%；它们的病程与 B 细胞非常相似
• 85% 属于 NHL 的侵袭性或高度侵袭性变异体

• PCNSL 协作组；2005 PMID 15800313 -- “T 细胞起源的原发性中枢神经系统淋巴瘤：来自国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组的描述性分析。”（Shenkier TN, J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23（10）：2233-9。）
  • 回顾性研究。来自 7 个国家的 12 个中心。45 例患者。平均年龄 60 岁，44% ECOG 0-1，58% 大脑半球，26% 深部病灶。32% 患者 LDH 升高，79% 患者 CSF 升高
  • 结果：DSS 2 年 51%，5 年 17%
  • 阳性预测因素：ECOG 0-1，MTX 使用
  • 结论：表现和结局与 B 细胞 PCNSL 相似

解剖学

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• 
  MRI T1 轴位
• 
  MRI T1 矢状位
• 
  MRI T1 横断位
• 
  MRI T2 轴位

• 限于脑、CSF、眼或罕见的脊髓
• 临床病理学变异体包括颅内病灶、弥漫性软脑膜或脑室周围病灶、玻璃体病灶和脊髓病灶。
• 颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤通常为 75% 的幕上病灶和 25% 的幕下病灶。
• 原发性中枢神经系统淋巴瘤在 50% 的艾滋病毒相关变异体中为多灶性，在 25% 的免疫功能正常的变异体中为多灶性。
• MRI 明显低估了受累程度；在 CT 或 MRI 上可能表现为局灶性，但实质通常弥漫性受累。
• 在 MRI 上强烈增强；在影像学上可能呈现弥漫性或“棉花团”样外观。
• 被归类为 IE 期 NHL，因为它们通常局限于单个淋巴结外部位

预后因素

• 预后不良的多个因素：年龄 >60 岁，ECOG PS >1，LDH 升高，CSF 蛋白升高，脑部深部区域
• 欧洲分层：上述 5 个变量。风险组：0-1 个因素、2-3 个因素、4-5 个因素
• MSKCC 分层：2 个变量，年龄和 KPS

MSKCC RPA 分类

	变量	平均 OS
RPA I 类	年龄 <=50 岁	8.5 年
RPA II 类	年龄 >=50 岁 & KPS >=70	3.2 年
RPA III 类	年龄 >=50 岁 & KPS <70	1.1 年

• MSKCC；2006（1983-2003） PMID 17116938 -- “原发性中枢神经系统淋巴瘤：纪念斯隆凯特琳癌症中心预后模型。”（Abrey LE, J Clin Oncol. 2006 年 12 月 20 日；24（36）：5711-5。）
  • 分析了 338 例患者。RPA 分析。来自 3 个 RTOG 前瞻性试验的外部验证
  • RPA：I 类（患者 <=50 岁）、II 类（患者 >=50 岁且 KPS >=70）、III 类（>50 岁且 KPS <70）
  • MSKCC 数据：平均 OS 8.5 年 vs. 3.2 年 vs. 1.1 年
  • RTOG 数据验证：平均 OS 5.2 年 vs. 2.1 年 vs. 0.8 年
  • 结论：简单、普遍适用

• 国际淋巴结外淋巴瘤研究组；2003 PMID 12525518 -- “原发性中枢神经系统淋巴瘤的预后评分系统：国际淋巴结外淋巴瘤研究组的经验。”（Ferreri AJ, J Clin Oncol. 2003 年 1 月 15 日；21（2）：266-72。）
  • 分析了 378 例患者。为预后评分制定了 5 个变量：1）年龄 >60 岁、ECOG >1、LDH 升高、CSF 蛋白高、脑部深部区域。
  • 2 年 OS：评分 0-1：80%；评分 2-3：48%；评分 4-5：15%
  • 结论：制定了预后评分

• 法国；1993（1982-1991） PMID 8494713 -- “非艾滋病毒相关原发性脑淋巴瘤患者预后因素的多变量分析。一项预后评分建议。”（Blay JY, Br J Cancer. 1993 年 5 月；67（5）：1136-41。）
  • 回顾性研究。41 例非艾滋病毒 PCNSL 患者。
  • 多变量预测因素：CSF 蛋白 >0.6 g/l、ECOG >2、年龄 >60 岁
  • 预后风险组：平均 OS：良好 54 个月、中等 20 个月、不良 4 个月
  • 结论：异质性疾病，可以分层

治疗

概述

• 除非患者有威胁到即将发生的疝气的肿块，否则减瘤手术通常不起作用
• 除非为了防止疝气，否则不应使用类固醇，因为它们会导致肿瘤显著消退并掩盖病理。但是，如果使用类固醇，即使在死细胞上仍然可以进行免疫染色
• 中枢神经系统淋巴瘤的治疗传统上包括全脑放射治疗。结果普遍不佳。尽管对放射治疗的初始反应率很高，但绝大多数患者在脑内复发，并死于疾病。平均生存期为 1-1.5 年，5 年 OS 约为 5%
• 由于这种疾病的罕见性，大多数研究都是 II 期试验
• RTOG 8315 尝试提高脑部治疗的剂量，但最终发现晚期副作用率过高，而总体生存率并没有显著改善。理想剂量似乎介于 40 到 50 Gy 之间；低于 40 Gy 会导致更差的生存率，而高于 50 Gy 会导致更差的神经毒性。
• 尽管 CHOP 在全身性 NHL 中非常有效，但其在 PCNSL 中的结果令人失望。
• II 期单臂 RTOG 9310 研究表明，与历史对照组相比，化疗后加 RT 巩固治疗的结果优于单独 RT 治疗。但是，在 60 岁以上的患者中，联合治疗模式导致神经毒性较高。
• 以高剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 为基础的化疗已成为一线治疗的支柱。巩固性 WBRT 对老年患者（>60 岁）来说毒性太大，应予以推迟。巩固性 WBRT 在年轻患者（<60 岁）中的作用尚不清楚，但似乎可以改善预后。现在，序贯化疗-RT 和单独使用高剂量化疗的中位生存期约为 4 年。
• 展望未来，将尝试优化化疗方案，以延缓巩固性 WBRT 引起的神经毒性。

目前 NCCN 治疗指南

• 对于 KPS > 40 且肌酐清除率 > 50 的患者，以高剂量甲氨蝶呤为基础的化疗被认为是标准治疗。
• 如果脑脊液细胞学检查呈阳性，请考虑鞘内化疗。
• 对于 KPS < 40 或肌酐清除率 < 50 的患者，WBRT 到 45 Gy。

目前放疗指征

• 作为某些年轻患者（参见 RTOG 9310）初始治疗后的化疗后治疗。
• 对 MTX 为基础的化疗耐药的复发性疾病。
• 应尽可能避免在 60 岁以上的患者中进行放疗。

化疗+/-WBRT

• G-PCNSL-SG-1
  • 多中心 III 期非劣效性试验，551 例非艾滋病患者随机分配接受 HD-MTX +/- WBRT。318 例按方案治疗的患者纳入分析。
  • WBRT：45Gy/30F，每天 1.5Gy 分次照射
  • 化疗：最初使用 MTX 4g/m2，但方案在 2006 年修订为在第 1 天给予 MTX 4g/m2，并在第 3-5 天给予伊福斯酰胺 1.5g/m2。
  • 主要终点：总体生存率，定义为非劣效性，即 95% 置信区间下限不低于 0.9。设计为 60% 效力。
  • 2010 PMID 20970380 -- "高剂量甲氨蝶呤联合或不联合全脑放疗治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤 (G-PCNSL-SG-1)：一项 III 期随机非劣效性试验。" (Thiel E, Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1036-47.)
    • 结果：中位随访时间：4.2 年，仅纳入 318/551 例按方案治疗的患者。
      • 按方案分析：中位总体生存期为 32.4 个月 (WBRT) 对 37.1 个月，HR 为 1.06 (95% CI= 0.80-1.40，P=0.71)。中位无进展生存期为 18.3 个月 (WBRT) 对 11·9 个月 (P=0.15)。
      • 意向治疗分析：OS 无差异，但 WBRT 改善了 PFS (HR=0.79，P=0.041)。亚组分析表明，WBRT 在化疗后无完全缓解的患者中改善了 PFS (HR=0.69，P=0.011)，但在完全缓解的患者中没有改善 PFS (HR=0.79，P=0.21)。
      • 毒性：在 79 例持续完全缓解的患者中，WBRT 组放射学神经毒性率更高，分别为 76% 对 46%，临床神经毒性率为 49% 对 26%。
      • 66 例患者在单独化疗后死亡（均从结果分析中排除）。
    • 结论：OS 无显著差异。WBRT 对 PFS 的益处必须权衡其增加的毒性。
    • 批评：Ferrari Lancet Oncol 2011: PMID 21277546
      • 未达到预设的主要终点，即不进行 WBRT 的 OS 不劣于进行 WBRT。
      • 使用了按方案分析，而不是意向治疗分析，这可能会导致选择性偏差。
      • 单独使用 HD-MTX 的死亡率异常高 (12.5%)，但所有这些患者都被排除在分析之外，使结果看起来比实际情况更好。
      • 总的来说，存在许多主要方案违反，并且排除了最初入组的 42% 的患者。
        • 66 例患者在化疗期间死亡，49 例分配进行 WBRT 的患者未接受 WBRT，44 例化疗组部分缓解的患者未接受挽救性 Ara-C 治疗，27 例随访信息不足，22 例未满足反应标准，14 例患者不符合入组标准。
      • 只评估了 79 例患者的神经毒性结局，并且临床神经毒性终点定义不明确。计划使用 MMSE，但大多数患者没有进行此项评估。

序贯化疗-WBRT

• ANOCEF-GOELAMS PRECIS 研究；2019 年 (2008-2014) PMID 30785830 -- "原发性中枢神经系统淋巴瘤患者 60 岁及以下患者的放疗或自体干细胞移植：间组 ANOCEF-GOELAMS 随机 II 期 PRECIS 研究结果。" (Houillier C, J Clin Oncol. 2019 Apr 1;37(10):823-833. doi: 10.1200/JCO.18.00306. Epub 2019 Feb 20.)
  • 前瞻性 II 期研究。140 例患者，来自法国 23 个中心。原发性中枢神经系统淋巴瘤未经治疗，年龄 <=60 岁。诱导 R-MBVP / R-AraC 治疗，随后随机分组为 1 组）硫代硫酸铵 / 巴豆酰胺 / 环磷酰胺治疗，2 组）WBRT 40/20 治疗。
  • 结果：化疗组 2 年 PFS 为 87%，WBRT 组为 63%，均超过了疗效阈值，未给出 p 值。
  • 毒性：WBRT 后认知毒性更严重 (p = 0.004)。
  • 结论：对 <=60 岁的患者来说，巩固性化疗和 WBRT 治疗均有效；化疗治疗效果更佳。应考虑特定风险。

• 国际结外淋巴瘤研究组 (IELSG)，2009 年 PMID 19767089 — "原发性中枢神经系统淋巴瘤患者高剂量阿糖胞苷联合高剂量甲氨蝶呤治疗与单独使用高剂量甲氨蝶呤治疗的比较：一项随机 II 期试验。" (Ferreri AJ, Lancet. 2009 Sep 18. [Epub ahead of print])
  • 多中心 II 期随机对照试验。79 例患者，年龄 <=75 岁。随机分配为 4 个周期的 MTX 治疗组和 MTX + 阿糖胞苷治疗组。化疗后，进行全脑 RT 治疗。
  • MTX 组 CR 为 18%，MTX+C 组为 46%；总反应率为 40% 和 69%。3-4 级血液系统毒性增加，分别为 15% 和 92%；与治疗相关的死亡 1 例对 3 例。
  • 结论：在 75 岁及以下的患者中，在高剂量甲氨蝶呤中添加高剂量阿糖胞苷可以改善预后，毒性可以接受。

• RTOG 0227 方案 -- "原发性中枢神经系统淋巴瘤的预照射化疗，包括甲氨蝶呤、利妥昔单抗和替莫唑胺，以及照射后替莫唑胺治疗的 I/II 期研究"
  • 开放方案：利妥昔单抗 + 替莫唑胺 + 甲氨蝶呤 -> WBRT 36/30，每次 1.2 Gy，每天两次 -> 替莫唑胺

• EORTC 20962 (1997-2002)
  • II 期研究。52 例患者。非艾滋病相关。MBVP (甲氨蝶呤 (MTX) 十氮酰胺卡莫司汀甲基强的松龙) 2 个周期，2 次 IT-MTX、Ara-C 和 HC 治疗。随后进行 40 Gy WBRT 治疗。
  • 2003 PMID 14597741 — "非艾滋病相关原发性中枢神经系统淋巴瘤以高剂量甲氨蝶呤为基础的化疗后巩固性放疗：欧洲肿瘤研究与治疗组淋巴瘤组 II 期试验 20962。" Poortmans PM 等人。J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4483-8. 中位随访时间为 2.2 年。
    • 结果：中位 OS 为 3.8 年。3 年 OS 为 58%。
    • 毒性：3-4 级粒细胞缺乏症 78%；与治疗相关的死亡率 10%。
    • 结论：MBVP 后加 WBRT 治疗反应率高，但毒性很大。

• RTOG 9310 (1994-1997)
  • II 期前瞻性单臂试验。98 例患者。HIV 阴性。放疗前化疗包括 MTX、长春碱、丙卡巴肼和脑室内 MTX 治疗。RT 治疗为 WBRT 到 45 Gy；如果发生眼部淋巴瘤，则眼部治疗为 36/20。研究期间，方案进行了修改，即如果化疗后达到 CR，则 WBRT 为 36/30，每天两次。RT 治疗后，患者接受高剂量阿糖胞苷治疗。
  • 主要结局；2002 PMID 12488408 — "原发性中枢神经系统淋巴瘤的联合化疗和放疗：放射治疗肿瘤学组研究 93-10。" DeAngelis LM 等人。J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4643-8.
    • 结果：60 岁以下患者的中位 OS 为 50.4 个月，60 岁以上患者为 21.8 个月 (总体为 36.9 个月)；5 年 OS 为 32%，化疗后是否达到 CR 无差异。
    • 毒性：15% 的患者出现严重延迟性神经毒性。
    • 结论：当总体生存率数据与历史数据进行比较时，以 HD-MTX 为基础的方案联合巩固性 RT 治疗优于单独 RT 治疗。但是，60 岁以上的患者合并治疗后发生晚期毒性的风险很高。
  • HFX-RT；2005 PMID 16193393 -- "放射治疗肿瘤学组研究 (RTOG) 9310 的二次分析：原发性中枢神经系统淋巴瘤的间组 II 期联合治疗模式。" (Fisher B, J Neurooncol. 2005 Sep;74(2):201-5.)
    • 回顾性研究。82 例患者，66 例接受标准 WBRT 治疗 (45/25)，16 例接受 HFX 治疗 (36/30)。
    • 神经毒性：5 级 (致命) 毒性：10%，HFX 组为 13%，RT 组为 9% (无统计学差异)；HFX 组后期出现白质脑病。化疗后达到 CR 的患者没有出现 5 级神经毒性。
    • 结果：无差异。
    • 结论：HFX 治疗的 BED 剂量降低了 25%，但 PFS 和 OS 无差异。它延迟了严重神经毒性的发生，但没有消除。

• MSKCC；2006 (1992-1998) PMID 17008697 -- "新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者高剂量甲氨蝶呤为基础的治疗联合或不联合全脑放疗的长期随访。" (Gavrilovic IT, J Clin Oncol. 2006 Oct 1;24(28):4570-4.)
  • 回顾性研究。57 例患者，平均年龄 65 岁，中位 KPS 为 70。接受 HD-MTX 治疗 5 个周期 + 长春碱治疗。脑室内 MTX、丙卡巴肼治疗。随后进行 WBRT 治疗，剂量为 45 Gy，然后进行 2 个周期的 Ara-C 治疗。68% 的 60 岁以上患者推迟了 WBRT 治疗。幸存患者的中位随访时间为 9.6 年。
  • 结果：中位 OS 为 4.2 年，中位 PFS 为 10.7 年。60 岁以上患者的中位 OS 为 2.4 年，无论是否进行 RT 治疗。60 岁以下患者的中位 OS (大多数接受化疗-WBRT 治疗) 尚未达到。
  • 结论：生存率极佳。对于老年患者，推迟 WBRT 治疗。对于年轻患者，推迟 WBRT 治疗可能会严重影响疾病控制。

• 跨塔斯曼放射肿瘤学组，TROG, (1991-97)
  • 二期。46 例。静脉注射甲氨蝶呤 (MTX，1 g/m2；第 1、8 天) + leucovorin。脑脊液 (CSF) 检查阳性的患者每周两次鞘内注射阿糖胞苷 (Ara-C) 60 毫克，持续 3 周，在脑脊液清除后继续每周一次，共 3 周。全脑放射治疗 (WBRT) 从第 15 天开始，25 次分次，总剂量 45 戈瑞 (180 厘戈瑞/天)，如有局灶性病灶，则在病灶部位追加至 50.4 戈瑞；若病灶弥漫，则全脑剂量增加至 50.4 戈瑞。
  • 2000 PMID 10653867，2000 — “初发中枢神经系统淋巴瘤 (CNSL) 的二期多中心研究：简短单药甲氨蝶呤治疗后辅以放射治疗。” O'Brien P 等人。J Clin Oncol. 2000 年 2 月；18(3)：519-26。
  • 2006 PMID 16198065，2006 — “初发中枢神经系统淋巴瘤的联合治疗模式：二期多中心研究的长期数据。” O'Brien PC 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 2 月 1 日；64(2)：408-13。
    • 5 年总生存率 (OS) 为 37%，无进展生存期 (MS) 为 36 个月。神经毒性发生率为 30%（经验累积值）。
    • 结论：联合治疗模式与历史对照组相比，疗效有所改善。

• CHOD-BVAM I/II (1990-1995)
  • 两个同时进行的二期前瞻性研究，旨在评估减量全脑放射治疗 (WBRT) 的疗效。共入组 57 例患者。初始化疗方案为 CHOD/BVAM。化疗后达到完全缓解 (CR) 的患者将纳入 BVAM II 研究组 (WBRT 30.6 戈瑞)。化疗后未达到 CR 的患者将纳入 BVAM I 研究组 (WBRT 45 戈瑞 + 单病灶追加 10 戈瑞)。
  • 2002 PMID 11773174 -- “放射治疗在初发中枢神经系统淋巴瘤患者预后中的重要性：CHOD/BVAM 方案后接受两种不同放射治疗方式的分析。” (Bessell EM, J Clin Oncol. 2002 年 1 月 1 日；20(1)：231-6.)
    • 结果：减量 WBRT 是复发率的唯一预测因素：标准 WBRT 组复发率为 29%，减量 WBRT 组复发率为 70%。年龄大于 60 岁是总生存率 (OS) 的唯一预测因素 (相对风险 (RR) 2.1)。在年轻患者 (小于 60 岁) 中，WBRT 剂量是总生存率的唯一预测因素：标准 WBRT 组总生存率为 92%，减量 WBRT 组总生存率为 60% (有统计学意义)
    • 毒性：小于 60 岁的患者中，放射治疗引起痴呆的发生率很低。
    • 结论：在接受高剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 化疗后，年轻患者减量 WBRT 剂量会导致复发风险增加，总生存率降低。

顺序性全脑放射治疗 (WBRT) 和化疗

• NCCTG 96-73-51；2006 (1998-2003) - PMID 16863926 — “老年初发中枢神经系统淋巴瘤患者的全脑放射治疗和高剂量甲泼尼龙治疗：北美癌症治疗合作组 (NCCTG) 96-73-51 研究结果。” Laack NN 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 8 月 1 日；65(5)：1429-39。
  • 19 例患者，年龄 70 岁及以上。全脑放射治疗后，每天 1 克甲泼尼龙 (溶液-甲泼尼龙) 治疗 5 天，放射治疗结束后 30 天开始。然后每 28 天 1 克，直到疾病进展。
  • 中期分析显示，6 个月总生存率为 33%；研究已停止。最终结果显示，与之前的 NCCTG 试验中采用 CHOP + 高剂量阿糖胞苷 + 全脑放射治疗的方案相比 (OS 7.0 个月，无进展生存期 (EFS) 4.0 个月)，总生存期更长，为 12.1 个月，无进展生存期为 11.7 个月。
  • 结论：高剂量甲泼尼龙值得进一步研究。

全脑放射治疗 (WBRT) ± CHOP

• MRC (1988-95)
  • 三期研究，由于入组人数过少，提前结束，目标入组人数为 90 例，实际入组 53 例。患者接受手术治疗后，随机分配到 2:1 的治疗组，分别为放射治疗后 CHOP 治疗组和单独放射治疗组。放射治疗剂量为 40/20 全脑放射治疗 + 病灶床和 2 厘米边缘追加 14 戈瑞。在放射治疗后 CHOP 治疗组中，放射治疗后接受 6 个疗程 CHOP 化疗。
  • 2000 PMID 11002232 — “英国医学研究委员会针对初发脑部非霍奇金淋巴瘤患者的随机对照试验：脑部放射治疗伴随或不伴随环磷酰胺、阿霉素、长春碱和泼尼松龙化疗。” Mead GM 等人。癌症。2000 年 9 月 15 日；89(6)：1359-70。中位随访时间 5 年。
    • 结果：调整年龄/KPS 后，总生存率无明显差异。
  • 结论：由于入组人数过少，该研究结论不确定，但 CHOP 在治疗中作用不明确。

单独全脑放射治疗

• RTOG 8315 (1983-87)
  • 二期前瞻性单臂试验，剂量递增。41 例患者。放射治疗剂量为全脑放射治疗 40 戈瑞 + 病灶床和 2 厘米边缘追加 20 戈瑞。
  • 1992 PMID 1572835 — “脑部非霍奇金淋巴瘤：高剂量、大范围放射治疗是否能提高生存率？放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 前瞻性试验报告：RTOG 8315。” Nelson DF 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992；23(1)：9-17。
    • 结果：从诊断开始的中位总生存期为 12.2 个月，2 年总生存率为 28%；脑部疾病复发率为 61%。
    • 预后因素：KPS ≥ 70 的患者中位总生存期为 23 个月，而 KPS 低于 70 的患者中位总生存期为 6 个月 (有统计学意义)；年龄小于 60 岁的患者中位总生存期为 23 个月，而年龄大于 60 岁的患者中位总生存期为 8 个月 (有统计学意义)。
    • 结论：脑部局部复发率过高，并伴有明显的白质脑病和认知功能障碍。

单独化疗

• 德国 PCNSL-SG；2005 PMID 15653703 -- “老年初发中枢神经系统淋巴瘤患者高剂量甲氨蝶呤的毒性。” (Jahnke K, Ann Oncol. 2005 年 3 月；16(3)：445-9. Epub 2005 年 1 月 14 日.)
  • 四期前瞻性研究。共入组 154 例患者，进行 619 个疗程的 HD-MTX 治疗，剂量为 4 g/m2，除非肾小球滤过率 (GFR) 降低需要调整剂量，并在治疗后使用 leucovorin 进行救援。
  • 毒性：3 级及以上毒性发生率小于 10%；小于 60 岁和 60 岁及以上患者之间无明显差异。
  • 剂量减少：小于 60 岁的患者为 18%，而 60 岁及以上患者为 44% (有统计学意义)
  • 结论：无论年龄大小，HD-MTX 都是一种安全的治疗方法。

• 德国延迟 WBRT 研究；2003 (1995-2001) PMID 14597744 -- “初发中枢神经系统淋巴瘤：延迟放射治疗的系统化疗和脑室注射化疗的先导和二期研究结果。” (Pels H, J Clin Oncol. 2003 年 12 月 15 日；21(24)：4489-95.)
  • 二期单臂研究。共入组 65 例患者。接受以高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷为基础的化疗方案 (其他使用的化疗药物包括地塞米松、长春碱类药物、伊立替康、环磷酰胺)。还进行了脑室注射甲氨蝶呤、泼尼松龙和阿糖胞苷治疗。中位随访时间为 2.2 年。
  • 结果：中位无进展生存期为 1.7 年，中位总生存期为 4.2 年。60 岁及以上患者中位总生存期为 2.8 年，而小于 60 岁的患者中位总生存期尚未达到。
  • 毒性：9% 的患者死于治疗相关并发症。3% 的患者出现永久性认知功能障碍。
  • 结论：以高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷为基础的初始化疗方案非常有效，其疗效与化疗 + 放射治疗的方案相当。

基于动脉内甲氨蝶呤的化疗

• 多机构研究；2009 (1982-2005) PMID 19451444 -- “初发中枢神经系统淋巴瘤：延迟放射治疗的系统化疗和脑室注射化疗的先导和二期研究结果。” (Angelov L, J Clin Oncol. 2009 年 7 月 20 日；27(21)：3503-9. Epub 2009 年 5 月 18 日.)
  • 二期单臂研究。由 4 家机构参与。共入组 149 例患者，接受渗透性血脑屏障 (BBBD) 和动脉内 (IA) 注射甲氨蝶呤 + 依托泊苷和环磷酰胺或丙卡巴肼治疗。60 岁及以上患者占比 46%，KPS 低于 70 的患者占比 42%，脑脊液 (CSF) 阳性患者占比 7.4%。
  • 结果：总缓解率为 81.9%，中位无进展生存期为 1.8 年 (95% 置信区间 (CI)，1.3 到 2.8 年)；5 年无进展生存期为 31%，7 年无进展生存期为 25%，中位总生存期为 3.1 年，5 年总生存率估计为 41%，8.5 年总生存率估计为 25%，小于 60 岁的患者中位总生存期为 5.2 年，5 年总生存率为 52%，60 岁及以上患者中位总生存期为 2.2 年，5 年总生存率为 30%。
  • 毒性：围手术期癫痫发作发生率约为 10%，临床卒中发生率为 7.4% (永久性损伤风险约为 0.2%/BBBD-IA)，神经认知功能影响有限 (文献讨论中提到，但未提供数据)。
  • 结论：BBBD 和 IA 化疗能够在毒性很小的情况下获得良好的缓解率和总生存率，并且可以延迟全脑放射治疗 (WBRT) 的时间。 (注意，仅在具备该技术经验的中心进行)。

利妥昔单抗

• MSKCC；2007 PMID 17947720 -- “初发中枢神经系统淋巴瘤患者的联合免疫化疗和减量全脑放射治疗。” (Shah GD, J Clin Oncol. 2007 年 10 月 20 日；25(30)：4730-5.)
  • 前瞻性研究。共入组 30 例患者 (平均年龄 57 岁，KPS 70)。接受 5-7 个疗程的诱导化疗方案 (R-MPV)。如果达到完全缓解 (CR)，则进行减量全脑放射治疗 (WBRT) 23.4 戈瑞；如果达到部分缓解 (PR)，则进行标准全脑放射治疗 (WBRT) 45 戈瑞。然后进行 2 个疗程的阿糖胞苷治疗。中位随访时间为 3 年。
  • 结果：2 年总生存率为 67%，无进展生存期为 57%。7 个疗程后完全缓解率为 78%，<=5 个疗程后完全缓解率为 44%。
  • 毒性：3-4 级中性粒细胞减少发生率为 43%，血小板减少发生率为 36%，白细胞减少发生率为 23%。约 2/3 的患者接受减量 WBRT。
  • 结论：免疫化疗是一种很有前景的治疗方法；减量 WBRT 似乎能够消除神经毒性风险，而不会影响控制效果。

• ASCO 2004：摘要 1518 (2002-3) — “初发中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 患者的联合免疫化疗和减量全脑放射治疗 (WBRT)。” El Kamar FG。
  • 二期研究。共入组 14 例患者 (计划入组 30 例)。接受利妥昔单抗 + 甲氨蝶呤、丙卡巴肼和长春碱 (MPV) 治疗。如果 5-7 个疗程后达到完全缓解 (CR)，则进行 23.4 戈瑞的 WBRT；如果达到完全缓解 (CR) 以下，则进行 45 戈瑞的 WBRT。

挽救治疗

• MGH; 2005 PMID 15735126 -- "全脑放疗作为对免疫功能正常的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者甲氨蝶呤治疗失败的挽救治疗结果。" (Nguyen PL, J Clin Oncol. 2005 Mar 1;23(7):1507-13.)
  • 挽救性全脑放疗：中位剂量 36 Gy (中位每次 2 Gy，最常见每次 1.5 Gy)
  • 总体缓解率 74% (完全缓解 37%，部分缓解 37%)。44% 患者的体能状态得到改善。中位生存期 10.9 个月。
  • 结论："对于接受甲氨蝶呤治疗失败的 PCNSL 患者，WBRT 提供高缓解率 (74%) 和 10.9 个月的中位生存期。60 岁以下和对 WBRT 有反应预测 WBRT 后生存期。观察到适度的晚期神经毒性率 (15%)，并且与总剂量大于 36 Gy 相关。"

演示

• ASCO 2004 - 视频 De Angelis LM - "原发性中枢神经系统淋巴瘤：2004 年更新"

评论

• MSKCC; 2007 - PMID 17591569 — "原发性中枢神经系统淋巴瘤。" (Mohile NA, Semin Radiat Oncol. 2007 Jul;17(3):223-9.)
• MGH; 2006 - PMID 16525183 — "原发性中枢神经系统淋巴瘤。" (Batchelor T 等人. J Clin Oncol. 2006 Vol 24, No 8 (March 10), 2006: pp. 1281-1288.)
• 耶鲁大学; 2006 - PMID 16613654 — "神经系统原发性淋巴瘤。" (Baehring JM 等人. Cancer J. 2006 Jan;12(1):1.)