放射肿瘤学/NHL/滤泡型

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概述

占NHL的~22%（仅次于DLBCL，为第二常见类型）
发病率每年以~4%的速度增长
诊断时的平均年龄为60岁
亚洲人和黑人中较少见；“西方”生活方式中较常见
表现症状：无痛性周围淋巴结肿大，大小可能反复变化
恶性肿瘤等级由中心母细胞（大细胞）的比例定义
- 1-3a级：中心母细胞比例不同 - 惰性
- 3b级：全部为中心母细胞 - 侵袭性（表现为DLBCL，应按此进行治疗）
诊断时疾病程度
- I期：10-15%
- II期：85-90%
- 常伴有淋巴结外侵犯：大约1/3到1/2患者的骨髓、脾脏、肝脏
- B症状：~20%
临床病程变化很大
- 有些患者临床病程缓慢，多年后出现晚期复发
- 其他患者疾病进展迅速，常伴有转化为侵袭性淋巴瘤和早亡
中位生存期为10年。被认为不可治愈。
组织学转化为侵袭性（DLBCL）的比例约为~25%

病理学

起源于生发中心B细胞
由中心细胞（小裂细胞）和中心母细胞（大细胞）混合而成
- 1级：每高倍视野（HPF）中0-5个大细胞（以前分类为滤泡小裂细胞）
- 2级：每HPF中6-15个大细胞（以前分类为滤泡混合小裂细胞和大细胞）
- 3a级：每HPF中>15个大细胞，但中心细胞存在
- 3b级：每HPF中>15个大细胞，无中心细胞（以前分类为滤泡大细胞）
两种变体，与典型滤泡型淋巴瘤的关系存在争议
- 皮肤滤泡中心淋巴瘤
- 弥漫滤泡中心淋巴瘤。

Rappaport分类: 结节性不良分化淋巴细胞性，结节性混合型
工作方案：滤泡小裂细胞，滤泡混合型

疾病发展的一种模型（基于PMID 17301308 和PMID 17043145）
- t(14;18)易位发生在健康人激活后（在生发中心对抗原刺激反应期间经历Ig类别转换重组后）
- t(14;18)易位导致bcl-2，一种重排基因，其产物阻止细胞凋亡
- 这些细胞不是幼稚细胞（如以前认为的），而是能够对外源性刺激（如病毒或自身抗原）做出反应
- 在>50%的健康人中可以检测到t(14;18)克隆，并持续>3年。这些可能是记忆B细胞，在初始刺激后循环
- 在罕见情况下，可见明显的周围血B淋巴细胞增多症（通常继发于感染），伴有t(14;18)的克隆扩增
- 进一步的事件可能导致转化。这些可能是致癌事件（“命中”），也可能与T细胞通过IgM受体进行刺激有关。诊断时预测基因芯片数据表明，随机获得致癌事件在决定生存期方面没有太大作用。相反，它似乎是由B细胞与非恶性环境之间的相互作用驱动的
- 在LN活检中，可以观察到原位滤泡型淋巴瘤，组织学上表现为异常滤泡。这可能发展为明显的滤泡型淋巴瘤，但也可能保持良性
- 此外，似乎存在两种独立的疾病过程（PMID 15548776）：惰性（~75%的病例，中位生存期>10年）和侵袭性（~25%的病例，中位生存期~4年）。这种基因芯片建模与斯坦福大学密切观察的结果相一致（PMID 15024027）
- 这种两病模型可能是由互斥的通路驱动的
  - 1) -6q/+1q
  - 2) 复制（18），+7/+8
- 根据环境相互作用，淋巴瘤可能自发消退
- 因此，正常人中的t(14;18)可以被视为淋巴瘤风险的早期标志

圣巴塞洛缪，2007（英国）PMID 17278262 -- “滤泡型淋巴瘤转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤是通过不同的致癌机制进行的。”（Davies AJ, Br J Haematol. 2007 Jan;136(2):286-93.)
- 20例转化患者的基因表达谱（术前和术后活检）
- 结论：两种不同的机制；一种是通过高增殖，其特征是存在已知的致癌异常，另一种表现与现有的FL相似

荷兰，2007 PMID 17200149 -- “对滤泡型淋巴瘤转化和预后的特定T细胞亚群和辅助细胞类型的基因表达和免疫组织化学研究。”（Glas AM, J Clin Oncol. 2007 Feb 1;25(4):390-8.)
- 基因水平：通过基因芯片高度一致。细胞水平：通过IHC对转化表型进行高度区分
- 通过IHC，两个细胞群：“冷”和“激活”。激活的细胞更可能转化为侵袭性（DLBCL）淋巴瘤
- 结论：FL是一种免疫功能性疾病，在诊断时高度一致，但肿瘤细胞与环境之间的相互作用决定了临床侵袭性

马赛，2006（法国）PMID 17043145 -- “健康个体中的滤泡型淋巴瘤样B细胞：早期淋巴瘤发生的新中间步骤。”（Roulland S, J Exp Med. 2006 Oct 30;203(11):2425-31.)
- 提出了一种关于滤泡型淋巴瘤发展的新模型

NCI，2004 PMID 15548776 -- “基于肿瘤浸润免疫细胞的分子特征预测滤泡型淋巴瘤的生存期。”（Dave SS, N Engl J Med. 2004 Nov 18;351(21):2159-69.)
- 基因表达谱。191例活检标本，95例用于监督表达模式，96例用于验证集
- 构建了两个生存期预测特征：四分位数中位生存期为13.6、11.1、10.8和3.9年
- 判别性基因表达：非恶性肿瘤浸润细胞
- 结论：75% 的病例为惰性疾病，生存期超过 10 年；25% 的病例为侵袭性疾病，生存期为 4 年。

自然史

斯坦福大学，2005 年 - PMID 15024027 — "I 和 II 期滤泡型非霍奇金淋巴瘤：无初始治疗的长期随访。" Advani R 等人。J Clin Oncol。2004 年 4 月 15 日；22(8):1454-9。
- 回顾性研究。滤泡型小裂隙型和滤泡型混合型。43 例患者在诊断后至少延迟 3 个月进行治疗，并至少随访 1 年。
- 中位随访时间为 86 个月。63% 的患者未接受治疗。中位治疗时间为 22 个月。16 例患者中有 4 例转化为更高等级的淋巴瘤。5 年、10 年和 20 年的生存率分别为 97%、85% 和 22%。
- 结论：在选定的患者中，延迟治疗是适当的。

预后因素

FLIPI 2：滤泡型淋巴瘤国际预后指数更新（2012 年）PMID：19652063 — "滤泡型淋巴瘤国际预后指数 2：由国际滤泡型淋巴瘤预后因素项目开发的滤泡型淋巴瘤新预后指数。" Federico 等人。J Clin Oncol。2009 年 9 月 20 日；27(27)。

FLIPI2：以下因素被发现是滤泡型淋巴瘤患者预后的预测因素。

年龄 > 60 岁

最大受累淋巴结最大直径 > 6 厘米

骨髓受累

β2-微球蛋白 > 上限正常值

血红蛋白水平 < 12 克/分升

低风险 = 0 个风险因素，5 年 PFS 为 79.5%

中风险 = 1-2 个风险因素，5 年 PFS 为 51.2%

高风险 = 3-5 个风险因素，5 年 PFS 为 18.8%

FLIPI：滤泡型淋巴瘤国际预后指数 - 基本上是 IPI（用于侵袭性淋巴瘤）的低级别淋巴瘤适应版。
- 摘要 — "滤泡型淋巴瘤国际预后指数。" Solal-Celigny P 等人。血液。2004 年 9 月 1 日；104(5):1258-65。

**FLIPI**
风险因素：五个因素计算 FLIPI 风险
1. 年龄 > 60 岁	低风险
2. 安阿伯分期 III-IV 期	0-1 个因素
3. 血红蛋白 < 12 克/分升	中风险
4. 淋巴结区域数量 - 5 个或更多	2 个因素
5. 乳酸脱氢酶 > 正常限度	高风险
	3 个或更多因素

MD 安德森癌症中心，1984 年 滤泡型大细胞淋巴瘤 - PMID 6376721 全文，1984 年（1973-81） — "滤泡型大细胞淋巴瘤：对 62 例患者的分析和预后因素。" Kantarjian HM 等人。J Clin Oncol。1984 年 7 月；2(7):811-9。

GELA，1999 年（法国）（1986-95） - PMID 10561315 — "低级别 III-IV 期滤泡型淋巴瘤：对 484 例患者的预后因素进行多因素分析 - 成年淋巴瘤研究小组的一项研究。" Decaudin D 等人。J Clin Oncol。1999 年 8 月；17(8):2499-505。
- 284 例患者接受了两个 III 期临床试验的治疗。III-IV 期。
- 多因素分析中三个显著的因素：B 症状、年龄 > 60 岁、至少三个淋巴结 > 3 厘米。IPI 评分具有预后意义，但只有很少的患者具有高 IPI 评分。

正在进行的试验

SWOG S0016 - III 期临床试验。CHOP vs CHOP + 利妥昔单抗（R-CHOP）vs CHOP + I131-妥昔单抗（Bexxar），用于新诊断的滤泡型 NHL。CHOP 单臂在 2002 年 12 月提前停止入组。

管理概述

对于 I-II 期，放疗是标准治疗。然而，来自斯坦福大学的长期数据表明，在选定的患者中，积极观察可能是一种合理的方法。
对于晚期疾病，治疗将推迟到患者出现症状为止。迄今为止，化疗的随机对照试验表明，早期治疗没有生存优势。

I-II 期

密切观察

斯坦福大学，2005 年 - PMID 15024027 — "I 和 II 期滤泡型非霍奇金淋巴瘤：无初始治疗的长期随访。"（Advani R 等人。J Clin Oncol。2004 年 4 月 15 日；22(8):1454-9。）
- 回顾性研究。惰性滤泡型（滤泡型小裂隙型和滤泡型混合型）。43 例患者在诊断后至少延迟 3 个月进行治疗，并至少随访 1 年。中位随访时间为 7.2 年。
- 结果：63% 的患者未接受治疗。10 年 OS：85%，15 年 OS：58%。估计的中位 OS 为 19 年。
- 进展：16 例患者（8 例进展，4 例转化为侵袭性淋巴瘤）。如果进展，中位治疗时间为 22 个月。中位转化时间为 7.8 年。
- 结论：在选定的患者中，延迟治疗是适当的。

单独放疗

斯坦福大学，1996 年（1961-94） - PMID 8648385 — "对于 I 和 II 期低级别滤泡型淋巴瘤，放疗是否具有治愈作用？斯坦福大学长期随访研究的结果。" Mac Manus MP 等人。J Clin Oncol。1996 年 4 月；14(4):1282-90。
- 回顾性研究。I-II 期。放疗采用全野照射、扩展野照射、全淋巴结照射或半体淋巴结照射。
- 中位随访时间为 7.7 年。10 年 OS 为 64%。MS 为 13.8 年。10 年 RFS 为 44%。患者在 10 年后不太可能复发。

放疗剂量

英国 FoRT（2006 - 2011 年）-- 24 戈瑞 vs 4 戈瑞
- 随机化的多中心研究，英国 43 个中心参与。614 例患者，年龄 >18 岁，滤泡型或边缘区淋巴瘤，包括根治性和姑息性治疗。臂 1) 24/12 vs 臂 2) 4/2（2 次分次 4 戈瑞）
  - 2021 年长期更新 PMID 33539729 — "4 戈瑞与 24 戈瑞放疗治疗滤泡型和边缘区淋巴瘤（FoRT）：一项多中心、随机化、III 期、非劣效性试验的长期随访。" Hoskin P 等人。柳叶刀肿瘤学。2021 年 3 月；22(3):332-340。
    - 待定...
  - 2014 年 PMID 24572077 — "4 戈瑞与 24 戈瑞放疗治疗惰性淋巴瘤患者（FORT）：一项随机化的 III 期非劣效性试验。"（Hoskin PJ，柳叶刀肿瘤学。2014 年 4 月；15(4):457-63. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70036-1. Epub 2014 年 2 月 24 日。）中位随访时间为 2.2 年
  - 结果：局部进展 24 戈瑞组为 7%，4 戈瑞组为 22%。4 戈瑞组的局部进展时间比 24 戈瑞组差（HR 为 3.4，SS）。
  - 急性 3-4 级毒性：24 戈瑞组为 3%，4 戈瑞组为 1%。
  - 结论：24 戈瑞 12 次分次放疗对于惰性淋巴瘤更有效。然而，4 戈瑞仍然是姑息性治疗的有效选择。

英国多中心-- 45-45 戈瑞 vs 24 戈瑞
- 针对 NHL（主要是滤泡型和边缘区淋巴瘤）的随机剂量确定研究。放疗涉及区域。随机分配到 40-45 戈瑞与 24 戈瑞 12 次分次（惰性）或 30 戈瑞 15 次分次（侵袭性）。
- 2011 年 PMID 21664710 — "非霍奇金淋巴瘤局部控制的降低剂量放疗：一项随机化的 III 期临床试验。"（Lowry 等人。放疗肿瘤学。2011 年 7 月；100(1):86-92。）
  - 中位随访时间为 5.6 年。低剂量组和高剂量组的无进展生存期和总生存期相当。野内进展无差异（惰性组 HR 为 1.09，侵袭性组 HR 为 0.98）。
  - 毒性：无差异，但低剂量组的毒性呈降低趋势。
  - 结论：24 戈瑞 12 次分次放疗对于惰性 NHL 有效，而 30 戈瑞 15 次分次放疗对于侵袭性 NHL 有效。

佛罗里达州，1999 年 PMID 10348285 -- "放疗剂量和其他治疗相关因素和临床因素对 I 和 II 期非霍奇金淋巴瘤野内控制的影响。"（Kamath SS，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1999 年 6 月 1 日；44(3):563-8。）
- 另请参见：Radiation_Oncology/NHL/Treatment_high_grade
- 285 例 I-II 期 NHL 患者（72 例低级别，92 例中高级别，21 例未分类）。159 例仅接受放疗治疗，126 例接受联合治疗。95 例治疗失败，其中 12 例为野内失败。大多数失败发生在相邻未照射区域。
- 结论："我们的分析表明，非霍奇金淋巴瘤治疗中最大的问题不是野内失败，而是相邻未照射部位的失败。20-25 戈瑞的剂量可能足以用于眼眶的小体积 LGL。对于一般 LGL，30 戈瑞的剂量就足够了。"

化疗-放疗

MD Anderson，2003 (1984-1992) PMID 12775737 -- "一项针对 I-II 期惰性非霍奇金淋巴瘤的多模式联合疗法前瞻性研究的长期随访。" (Seymour JF, J Clin Oncol. 2003 Jun 1;21(11):2115-22.)
- 前瞻性研究。102 例患者，I-II 期低级别（滤泡型 83%，体积＞5 厘米 24%，II 期 52%）。接受风险调整的 COP-Bleo/CHOP-Bleo 和 RT 30-40 Gy IF 治疗。中位随访时间 10 年。
- 10 年随访结果：OS 82%（滤泡型 80%）；DFS 76%（滤泡型 72%）。复发后，10 年生存率为 46%。
- 毒性：急性 10% 住院，长期 12 例恶性肿瘤（4 例在 RT 区域内）。
- 结论：CMT 优于之前报道的单独 RT 治疗的 DFS 和 OS。

利妥昔单抗为基础的治疗

PMID 15483015 — "接受利妥昔单抗联合 CHOP 化疗治疗的低级别或滤泡型非霍奇金淋巴瘤患者的长期临床和分子缓解：9 年随访。" Czuczman MS 等人. J Clin Oncol. 2004 Dec 1;22(23):4711-6.
- CHOP + 利妥昔单抗

III-IV 期

放射治疗

海德堡；2010 PMID 20331739 -- "接受利妥昔单抗-CHOP 免疫化学疗法合并或不合并巩固放疗的滤泡型淋巴瘤大块病变患者的临床结果。" (Fabienne M, Eur J Haematol. 2010 Mar 16. [Epub ahead of print])
- 回顾性研究。一项评估 CHOP 治疗周期数的 RCT 的亚组分析。42 例大块病变患者，方案规定进行 IFRT，但部分患者未接受（62% IFRT，38% 未接受 RT）。中位随访时间 5 年。
- 结果：RT+组复发率 46%（50% 在原发病变区域内），RT-组复发率 56%（NS）。6 年 PFS 为 52% 对 48%（NS），6 年 OS 为 80% 对 73%（NS）。
- 结论：对于接受 CHOP-R 治疗的患者，无论是否进行 IFRT，控制效果无差异。

利妥昔单抗

多国 -- CVP 对比 R-CVP
- 随机对照试验。321 例患者，CD20+ III-IV 期滤泡型淋巴瘤，需要治疗。第 1 组）环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙 (CVP)，第 2 组）CVP、利妥昔单抗 (R-CVP)。
- 2008 PMID 18662969 -- "一项关于 R-CVP 与单独环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙治疗先前未经治疗的晚期滤泡型淋巴瘤患者的 III 期研究。" (Marcus R, J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4579-86. Epub 2008 Jul 28.) 中位随访时间 4.4 年。
  - 结果：4 年 OS 为 CVP 77% 对 R-CVP 83%（SS）；中位 TTF（SS）为 CVP 7 个月对 R-CVP 27 个月（SS）。无论 FLIPI、IPI、B 症状或大块病变如何，都观察到改善。
  - 结论：在 CVP 治疗中加入利妥昔单抗可改善所有结局指标，包括 OS。

多国 -- 泽瓦林巩固治疗
- 一项针对 414 例 III/IV 期滤泡型淋巴瘤患者的随机对照试验，这些患者在接受一线诱导治疗后达到 CR 或 PR。允许使用各种一线疗法，包括 CVP、CHOP、CHOP 样疗法、氟达拉滨、利妥昔单抗。
- 2008 PMID 18854568 -- "一项关于钇-90-伊布利妥莫单抗提优昔坦巩固治疗与晚期滤泡型淋巴瘤患者首次缓解后不进行额外治疗的 III 期研究。" (Morschhauser F, J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5156-64.) 中位随访时间 3.5 年。
  - 患者随机分配到接受泽瓦林治疗或不进行进一步治疗组。
  - 泽瓦林治疗组的 PFS 显着提高（36.5 个月对 13 个月）。无论初始 CR 或 PR 如何，泽瓦林治疗组均获益。