放射肿瘤学/非小细胞肺癌/早期不可手术

早期不可手术非小细胞肺癌

分期上升

• 接受 RT 治疗的患者进行临床分期
• 大约 25% 的临床 I 期患者病理分期更高
• 正在评估 PET 用于纵隔淋巴结分期的价值

• CALGB 9761 PMID 15829324 -- “临床分期和病理分期在 I 期非小细胞肺癌中的不一致性：CALGB 9761 前瞻性试验结果。” (D'Cunha J, 肺癌。2005 年 5 月；48(2):241-6. Epub 2005 年 1 月 4 日。）
  • 前瞻性。502 名怀疑或经活检证实为非小细胞肺癌的患者，经 CT 或纵隔镜检查确诊为临床 I 期（T1-2N0）。
  • 结果：经活检证实的非小细胞肺癌，病理 I 期 72%，pII 期 14%，pIII 期 13%，pIV 期 1%。
  • 结论：目前临床分期技术的预测价值差

不治疗

• 未接受手术、RT 或化疗治疗的 I-II 期患者，中位 OS 约为 1 年，5 年 OS 约为 10%。
• 他们的 5 年肺癌疾病特异性生存率对于 IA 期约为 25%，对于 IB 期约为 10%，表明绝大多数患者死于癌症，即使他们通常患有严重的合并症，无法进行手术（患有严重 COPD 的患者的中位 5 年 OS 约为 40%）。
• 即使是手术候选人但拒绝手术的患者，预后也很差。他们的中位 OS 约为 1.2 年，5 年癌症特异性生存率约为 20%。

• 加利福尼亚州癌症登记处；2007 年（1989-2003） PMID 17505036 -- “I 期非小细胞肺癌的自然病程：对早期检测的意义。” (Raz DJ, 胸腔。2007 年 7 月；132(1):193-9. Epub 2007 年 5 月 15 日。）
  • 登记处研究。19,702 名 I 期非小细胞肺癌患者，1432 名患者未接受手术、化疗或 RT（IA 期 40%，IB 期 60%）。32% 的患者拒绝手术。
  • 结果：中位 OS 9 个月，IA 期 13 个月，IB 期 8 个月。5 年 OS 7%，IA 期 9%，IB 期 5%。IA 期肺癌 CSS 中位数为 2.1 年，IB 期为 10 个月。IA 期肺癌 CSS 5 年率为 23%，IB 期为 12%。
  • “拒绝”亚组分析：中位 OS 1.2 年，5 年 OS 6%；中位 CSS 1.7 年，5 年 CSS 22%。
  • 结论：未治疗的 I 期非小细胞肺癌的长期生存率不高，绝大多数患者死于肺癌。即使对于小肺癌患者，也不应延误治疗。

• SEER 数据；2005 年（1988-2001） PMID 16162744 -- “放射治疗治疗未切除的 I-II 期非小细胞肺癌。” (Wisnivesky JP, 胸腔。2005 年 9 月；128(3):1461-7。）
  • 人群分析。4,357 名未接受手术的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受了 RT 治疗，27% 的患者未接受 RT 治疗（未跟踪化疗）。
  • 结果：75% 的患者死于癌症。在多因素分析中，RT 与肺癌生存率的显着提高相关。
    • I 期：RT 治疗的中位 OS 为 1.7 年，未接受 RT 治疗的中位 OS 为 1.2 年；5 年 OS 为 15%，未接受 RT 治疗的 5 年 OS 为 14%（NS）。
    • II 期：RT 治疗的中位 OS 为 1.2 年，未接受 RT 治疗的中位 OS 为 9 个月；5 年 OS 为 11%，未接受 RT 治疗的 5 年 OS 为 10%（NS）。
  • 结论：RT 与未切除的 I-II 期非小细胞肺癌的生存率提高相关，获益 5-7 个月。RT 并非治愈性治疗，因为 5 年 OS 相同。

• 日本国立胸部疾病医院研究组；2002 年（1982-1991） PMID 11891035 -- “日本未经手术治疗的临床 I 期肺癌患者的预后。” (Motohiro A, 肺癌。2002 年 4 月；36(1):65-9。）
  • 回顾性。799 名未接受手术治疗的临床 I 期肺癌患者（未说明原因）。
  • 结果：5 年 OS 为 17%，10 年 OS 为 7%。
  • 结论：未经手术治疗的 I 期患者中存在长期存活者，但比例较低。

• 印第安纳州；2002 年（1994-1999） PMID 11948046 -- “仅观察治疗早期、医学上不可手术的肺癌：预后差。” (McGarry RC, 胸腔。2002 年 4 月；121(4):1155-8。）
  • 回顾性。128 名 I 期和 II 期非小细胞肺癌患者。34% 的患者接受了手术（主要是姑息性手术），28% 的患者接受了 RT 治疗，38% 的患者未接受癌症治疗。RT 通过 20 种不同的分次方案进行，范围从 20/10 到 70.5/39，有些是 BID。
  • 结果：手术治疗的中位 OS 为 3.8 年，RT 治疗的中位 OS 为 1.7 年，未治疗的中位 OS 为 1.2 年。根据回顾性 RT 目的：治愈性治疗为 1.7 年，姑息性治疗为 1.3 年（样本量小，NS）。癌症导致死亡：RT 组为 43%，未治疗组为 53%，手术组未具体说明。
  • 结论：未治疗的肺癌预后很差。

• 斯普利特；1994 年（克罗地亚）（1980-1987） PMID 7988203 — “未接受抗癌治疗的非小细胞肺癌患者的生存分析。” (Vrdoljak E, 胸腔。1994 年 12 月；106(6):1797-800。）
  • 回顾性。130 名未接受抗癌治疗的患者。
  • 结果：T2N0 中位 OS 为 17 个月，T2N1 为 11 个月，T2N2 为 10 个月，其他组小于 8 个月。总体中位 OS 为 9 个月。没有患者（包括 T2N0）存活超过 3 年。
  • 亚组分析：I 期（T2N0）生存率较高，所有其他阶段的生存率相当（较差）。
  • 结论：淋巴结受累是决定生存时间的重要因素。

COPD 预后比较

• 科罗拉多州；1980 年（1966-1968） PMID 7357926 -- “严重 COPD 综合康复计划的 10 年随访。” (Sahn SA, 胸腔。1980 年 2 月；77(2 Suppl):311-4。）
  • 回顾性。182 名患者，患有严重 COPD（临床诊断为肺气肿/慢性支气管炎，FEV1 小于预测值的 50%，症状干扰日常生活活动），接受了科罗拉多州康复计划。平均年龄 61 岁。平均 FEV1 为 0.9 L，平均 FVC 为 2.8 L。
  • 结果：5 年 OS 为 41%，10 年 OS 为 17%；与同年龄白人男性生命表比较，5 年 OS 为 86%，10 年 OS 为 69%（SS）。

常规 (2D/3D) RT

概述

• 结果优于不治疗，但相当差
  • 中位 OS：约 1.5 年
  • 5 年 OS：约 20%（范围为 15-30%）。
  • 根据 SEER 数据分析，RT 提供 5-7 个月的中位生存期获益。鉴于接受或未接受 RT 治疗的 5 年 OS 没有差异，常规 RT 不会导致治愈，只会延缓疾病进展。
• 这些结果远低于手术治疗（I 期为 60-80%，II 期为 40-50%），但患者的医学合并症明显更严重。
• 在一项来自 MD 安德森的回顾性研究中，尽管剂量相当，但三维适形 RT 改善了结果。
• 传统上，使用 2D/3D 计划的治疗剂量为 60-66 Gy（无异质性校正）。
• MSKCC 数据显示，3D-CRT 剂量 > 80 Gy，中位 OS 约为 3.5 年，5 年 OS 约为 35%。

历史结果

• MD Anderson; 2006 (1978-2003) PMID 16904517 -- “比较使用二维和三维放射治疗治疗无法手术的 I 期非小细胞肺癌患者的结果。”（Fang LC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):108-16.）
  • 回顾性研究。200 例 I 期 NSCLC 患者，仅接受 RT 治疗。2D 计划（n=115）或 3D 计划（n=85）。中位 RT 剂量分别为 64 Gy 和 66 Gy（NS）。年龄分别为 69 岁和 73 岁（SS）。中位 F/U 分别为 1.7 年和 1.6 年（NS）。
  • 结果：5 年 OS 分别为 2D 10% 和 3D 36%（SS）；5 年 DSS 分别为 29% 和 68%（SS）。5 年 LC 分别为 34% 和 70%（SS）。
  • 负面预测因素：男性，年龄 ≥ 70 岁，体重减轻 ≥ 5%，肿瘤 ≥ 4 cm
  • 结论：与 2D 治疗相比，3D 适形 RT 改善了结果。

• SEER 数据；2005 年（1988-2001） PMID 16162744 -- “放射治疗治疗未切除的 I-II 期非小细胞肺癌。” (Wisnivesky JP, 胸腔。2005 年 9 月；128(3):1461-7。）
  • 人群分析。4,357 名未接受手术的 I-II 期患者。I 期 88%，II 期 12%。63% 的患者接受了 RT 治疗，27% 的患者未接受 RT 治疗（未跟踪化疗）。
  • 结果：75% 的患者死于癌症。在多因素分析中，RT 与肺癌生存率的显着提高相关。
    • I 期：RT 治疗的中位 OS 为 1.7 年，未接受 RT 治疗的中位 OS 为 1.2 年；5 年 OS 为 15%，未接受 RT 治疗的 5 年 OS 为 14%（NS）。
    • II 期：RT 治疗的中位 OS 为 1.2 年，未接受 RT 治疗的中位 OS 为 9 个月；5 年 OS 为 11%，未接受 RT 治疗的 5 年 OS 为 10%（NS）。
  • 结论：RT 与未切除的 I-II 期非小细胞肺癌的生存率提高相关，获益 5-7 个月。RT 并非治愈性治疗，因为 5 年 OS 相同。

• Karolinska; 2003 PMID 12826306 -- “放射治疗在 I 期非小细胞肺癌治疗中的作用。”（Qiao X, Lung Cancer. 2003 Jul;41(1):1-11.）
  • 文献回顾。18 项研究发表于 1988-2000 年。
  • 结果：LR 是最常见的失败原因（中位数 40%，范围 6-70%）。区域复发率低（0-3%）。5 年 OS 为 21%；DSS 为 25%。
  • 结论：应将剂量递增作为重点，以改善局部控制和生存率。

• Munich; 2003 PMID 14508859 -- “早期非小细胞肺癌的单纯放射治疗。”（Zimmermann FB, Semin Surg Oncol. 2003;21(2):91-7.）
  • 文献回顾。中位 OS 最多为 2.5 年，5 年 OS 最多为 42%。剂量 ≥ 65 Gy 结合标准分次是长期控制所必需的。选择性淋巴结照射存在争议。
  • 结论：RT 是无法手术治疗的早期 NSCLC 患者的有效治疗方式。

• Tubingen; 2002 PMID 12182981 -- “技术上可手术但无法手术的早期（I/II 期）非小细胞肺癌的单纯放射治疗。”（Jeremic B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):119-130.）
  • 文献回顾。26 项研究发表于 1963-2000 年。
  • 结果：中位 OS > 30 个月，5 年 OS 达到 30%。剂量 > 65 Gy 是必要的。局部失败是主要原因（平均 31%）；选择性淋巴结 RT 存在争议（初始淋巴结失败 2%），平均远处失败 17%。
  • 结论：高剂量治疗性 RT（剂量 65-70 Gy）是无法手术治疗的 NSCLC 的有效治疗方式。

• 印第安纳州；2002 年（1994-1999） PMID 11948046 -- “仅观察治疗早期、医学上不可手术的肺癌：预后差。” (McGarry RC, 胸腔。2002 年 4 月；121(4):1155-8。）
  • 回顾性。128 名 I 期和 II 期非小细胞肺癌患者。34% 的患者接受了手术（主要是姑息性手术），28% 的患者接受了 RT 治疗，38% 的患者未接受癌症治疗。RT 通过 20 种不同的分次方案进行，范围从 20/10 到 70.5/39，有些是 BID。
  • 结果：手术治疗的中位 OS 为 3.8 年，RT 治疗的中位 OS 为 1.7 年，未治疗的中位 OS 为 1.2 年。根据回顾性 RT 目的：治愈性治疗为 1.7 年，姑息性治疗为 1.3 年（样本量小，NS）。癌症导致死亡：RT 组为 43%，未治疗组为 53%，手术组未具体说明。
  • 结论：未治疗的肺癌预后很差。

剂量递增

• 纪念斯隆凯特林癌症中心
  • 2007 PMID 17762758 -- “高剂量放射治疗治疗无法手术的非小细胞肺癌。”（Sura S, Cancer J. 2007 Jul-Aug;13(4):238-42.）
    • 回顾性研究。82 例患者，无法手术的 NSCLC I-IIIB 期（I-II 期 n=55；III 期 n=27）。剂量 ≥ 80 Gy，使用 3D-CRT 结合序贯化疗。
    • 5 年结果
      • I/II 期 LC 67%，OS 36%，中位 OS 3.4 年。
      • III 期 LC 39%，OS 31%，中位 OS 2.7 年。
    • 结论：OS 和 LC 与其他剂量递增研究相当。
  • I 期，2005 (1991-2003) PMID 15830346 -- “使用三维适形放射治疗治疗无法手术的非小细胞肺癌的 I 期剂量递增研究结果。”（Rosenzweig KE, Cancer. 2005 May 15;103(10):2118-27.）
    • I 期。104 例患者，无法手术。I-II 期 28%，IIIA 期 33%，IIIB 期 32%，复发 6%。3D-CRT（异质性校正）70.2/39、75.6/42、81.0/45、84.0/42、90.0/45 Gy。使用 NTCP 计划。
    • 最大耐受剂量：84.0 Gy，2 Gy/fx。如果 ≥ 80 Gy，总生存率显着提高。
    • 毒性：90.0 Gy 时出现不可接受的肺毒性；84 Gy 水平：5% 3-4 级；90 Gy 水平：29% 3-4 级，14% 5 级。
    • 结论：NTCP 限制为 25% 的 3D-CRT 的 MTD 为 84.0 Gy，提示生存率有所提高。

• RTOG 0117（已关闭）-- 结合同步化疗的剂量递增。
  • I/II 期。I-IIIB 期 NSCLC。RT 结合同步紫杉醇 50 mg/m2 + 卡铂 AUC 2。I 组 75.25/35（8 例患者）--> 剂量限制性毒性（急性 5 级肺炎，急性 3 级肺炎；还有迟发 3 级肺炎和 4 级疼痛）--> 降级至 74/37（II 组；9 例患者）+ 同步卡铂/紫杉醇。在 74/37 剂量水平下进行 II 期积累。
  • 在 ICRU 点处进行 Rx；PTV 必须由 93% 等剂量线覆盖。计算不包括异质性校正。
  • 2005 ASCO 摘要
    • 结论：MTD 为 74/37，使用 3D-CRT 结合同步紫杉醇/卡铂。II 期部分尚未报道。
  • 2010 PMID 20368547 -- “使用三维适形放射治疗和同步化疗治疗无法手术的非小细胞肺癌患者的 I/II 期剂量强化研究的 II 期部分主要分析：RTOG 0117。”（Bradley JD, J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2475-80.）
    • 共有 55 例患者（53 例可评估）接受 74/37 剂量水平治疗，包括研究的 I 期（9 例）和 II 期（46 例）部分。中位 f/u 为 19.3 个月。中位生存期为 25.9 个月。1 年 OS 为 75%。对于 III 期患者（n=44），MS 为 21.6 个月，PFS 为 10.8 个月，1 年 OS 为 72%。
    • 结论：74 Gy 剂量 + 化疗的结果令人鼓舞。
  • 2010 PMID 20457350 -- “对无法手术的 I 至 III 期非小细胞肺癌患者进行同步化疗的 I/II 期放射剂量递增研究：RTOG 0117 的 I 期结果。”（Bradley JD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):367-72.）
    • 结论：MTD 为 74 Gy，37 分次，使用同步卡铂/紫杉醇。

• RTOG 93-11（1995-2001）-- 剂量递增。
  • I/II 期剂量递增。176 例患者。I-III 期 NSCLC，排除 SCV LN+（允许事先化疗，不允许同步化疗。3D 治疗计划。GTV = 原发肿瘤和肿大的淋巴结。无选择性淋巴结照射。PTV = GTV + 最小 1 cm；由于呼吸运动，需在透视下验证。剂量在 GTV 内的 ICRU 参考点处处方，93% 等剂量线覆盖 PTV，最大 PTV 剂量 ≤ 107%，无异质性校正。患者根据 V20 值分组，使用 2.15 Gy/fx
    • 第 1 组（V20 < 25%）：70.9/33 --> 77.4/36 --> 83.8/39 --> 90.3/42（I 期 53%，III 期 38%）
    • 第 2 组（V20 25-36%）：70.9/33 --> 77.4/36 --> 83.8/39（I 期 21%，III 期 75%）（*由于 RTOG 0117 的开始，在 77.4 Gy 后停止积累*）
    • 第 3 组（V20 > 36%）：64.5/30 --> 70.9/33 --> 77.4/36（*在 2 例患者后停止积累*）
  • 2005 PMID 15667949 — “RTOG 9311 的毒性和结果：使用三维适形放射治疗治疗无法手术的非小细胞肺癌患者的 I-II 期剂量递增研究。”（Bradley J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Feb 1;61(2):318-28.）最小中位 F/U 为 13.4 个月。
    • 急性毒性：最小。第 1 组在 90.3 Gy 时出现 9% 3 级肺炎；第 2 组在 77.4 Gy 时出现 8% 3 级肺炎。**未达到急性剂量限制性毒性**
    • 迟发毒性。肺毒性的预测因素：平均肺剂量，V20
      • **第 1 组**在 90.3 Gy 时出现 13% 3-5 级肺毒性和 6% 3-5 级食道毒性（1 例咯血死亡，1 例气管食道瘘死亡）；其他情况可耐受。**90.3 Gy 水平出现迟发剂量限制性毒性。**
      • **第 2 组**出现 16% 3-4 级肺毒性，4% 食道毒性。**未达到迟发剂量限制性毒性。**
    • 结果：2 年 LR 为 50-78%（但每个组的样本量较小）；LR 仅为单一部位 18%，多部位 38%。选择性淋巴结失败 < 10%。
    • 结论：对于第 1 组（V20 < 25%），83.8 Gy 是安全的；对于第 2 组（V20 25-36%），77.4 Gy 是安全的，使用 2.15 Gy/fx。

少次分次

• CALGB 39904; 2009 (2000-2005) PMID 19933904 -- “肺功能障碍患者 I 期加速适形放射治疗 I 期非小细胞肺癌研究：CALGB 39904。”（Bogart JA, J Clin Oncol. 2009 Nov 23. [Epub ahead of print]）
  • I 期。39 例患者，无法手术的 I 期（< 4 cm）。资格条件：FEV1 < 40%，DLCO < 50%，PCO > 45 mmHg，VO2max < 15 mL 或氧气依赖（28%）。3D-CRT，名义剂量 70 Gy，加速逐步：70/29（@2.41）--> 70/26（@2.69）--> 70/23（@3.04）--> 70/20（@3.5）--> 70/17（@4.11）。中位年龄 75 岁，28% 使用补充氧气。中位 F/U 为 4.4 年。
  • 结果：未定义 MTD。LC 为 92%，远处失败率为 26%，中位 OS 为 3.2 年。
  • 毒性：无 3 级以上迟发毒性。
  • 结论：加速 3D-CRT 耐受性良好，与 SBRT 相比，明显减少了严重毒性。

• Amsterdam; 1996（荷兰）（1988-1993）PMID 8961366 -- “早期（T1-2N0）非小细胞肺癌的局限性野照射。”（Slotman BJ, Radiother Oncol. 1996 Oct;41(1):41-4.）
  • 回顾性研究。31 例可手术的 T1-2N0 NSCLC 患者。RT 48/12 至“邮票”野，无纵隔/肺门。
  • 结果：3 年 OS 为 42%；DSS 为 76%。LF 为 6%。
  • 结论：“邮票”局限性野照射是手术的有效替代方案。

立体定向放射治疗（SBRT）

• SBRT 是一个正在积极研究的领域。剂量方案尚未确定。
• 日本数据表明，BED10>100 Gy 可带来更好的局部控制和总生存率，尽管最近的数据表明，最佳剂量可能取决于治疗肿瘤的组织学分类（鳞状 vs 腺癌）[1]
• 印第安纳大学的剂量递增研究在 IA 期肿瘤中未达到 MTD（60/3，BED10 = 180 Gy），但在 72/3（BED10 = 245 Gy）时达到 MTD；然而，在中心肿瘤中，较低剂量也出现了一些毒性。目前尚不清楚合适的消融剂量是多少。
• 现在已有几项研究报告了 5 年 OS，范围从 30% 到 83%。
• ASTRO 新兴技术委员会报告 (2010)

正在进行的试验

• 可手术切除
  • 荷兰 ROSEL - 试验信息 概述 - III 期。可手术切除的 T1N0 期。手术 vs SBRT 60/3 或 60/5。由于入组速度缓慢而终止。
  • Cyberknife STARS - 试验信息 - III 期。可手术切除的 I 期，<4 cm。手术 vs SBRT 60/3 或 60/4。由于入组速度缓慢而终止。
  • RTOG 0618 - 方案 - II 期。可手术切除的 I 期。剂量 60/3
  • JCOG 0403 - 方案 - II 期。可手术切除的 T1N0 期

• 不可手术切除
  • TROG 09.02 - 试验信息 - III 期。3D-CRT 60/30-66/33 vs SBRT 54/3
  • RTOG 0915 - 方案 - II 期。不可手术切除。剂量 34/1 vs 48/4
  • 斯堪的纳维亚 SPACE - 方案 - II 期随机试验。3D-CRT 70/35 vs SBRT 45/3
  • RTOG 0813 - 方案 - II 期。不可手术切除。剂量递增 50/5 -> 60/5

已发表的证据

• STARS（MD 安德森癌症中心）和 ROSEL（荷兰）试验的合并分析；2015（2008-2013））PMID 25981812 -- "可手术切除的 I 期非小细胞肺癌的立体定向消融放射治疗与肺叶切除术：两项随机对照试验的合并分析"（Chang J 等人，Lancet Oncology. 2015 年 6 月；16(6):630-7）
  • 两项均未达到入组目标的 III 期研究的合并分析。58 例患者，可手术切除的 T1-T2a N0 M0 NSCLC，直径 <4 cm，1:1 随机分配 SBRT vs 手术。STARS：SBRT 54/3 Gy 周边，50/4 Gy 中心病灶，持续 5 天；ROSEL：SBRT 54/3 Gy 周边（5-8 天），60/5 Gy 中心病灶（10-14 天）；. 中位随访时间 3.4 年
  • 结果：3 年 OAS 95%（SBRT）vs 79%（手术）（p<0.05）
  • 毒性：SBRT：3 级 10%，无 4/5 级；手术：3/4 级 44%；1 例 5 级
  • 结论：SBRT 的耐受性优于手术，SBRT 可能导致更好的 OAS；SBRT 可以作为可手术切除的 I 期 NSCLC 的一种选择。

• RTOG 0236；2010（2004-2006）PMID 20233825 -- "不可手术切除的早期肺癌的立体定向体部放射治疗。"（Timmerman R，JAMA. 2010 年 3 月 17 日；303(11):1070-6。）
  • II 期。55 例患者，周边 T1-T2N0 NSCLC，直径 <5 cm，非手术候选人。SBRT 54/3，持续 1.5-2 周。中位随访时间 2.9 年
  • 结果：3 年肿瘤控制 98%（1 例原发肿瘤失败）；3 年局部（肿瘤+肺叶）控制 91%；3 年局部区域控制 87%；3 年 DM 22%。中位 OS 48 个月
  • 毒性：3 级 13%，4 级 4%，无 5 级
  • 结论：不可手术切除的 NSCLC 患者的局部肿瘤控制率高，治疗相关发病率中等。

• 印第安纳大学
  • II 期；2009PMID 19251380 -- "早期非小细胞肺癌的立体定向体部放射治疗：一项前瞻性 II 期研究的四年结果。"（Fakiris AJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 11 月 1 日；75(3):677-82. Epub 2009 年 2 月 27 日。）
    • II 期。70 例不能手术切除的患者，cT1（n=34）或 cT2（n=36），直径 <= 7 cm，经活检证实的 NSCLC。剂量 60-66 Gy 到 80% 等剂量线，分 3 次完成。中位随访时间 4.2 年
    • 结果：3 年 LC 88%，淋巴结转移 9%，DM 13%。3 年 OS 43%，CSS 82%。T1 和 T2 之间、肿瘤体积之间以及周边位置和中心位置之间没有结果差异
    • 毒性：周边 10% vs 中心 27% 的 3 级以上毒性（p=0.09）
    • 结论：SBRT 在不能手术切除的 I 期患者中取得了很高的局部控制率。
  • I/II 期；2007PMID 17353064 -- "FDG-PET 和立体定向体部放射治疗 (SBRT) 用于 I 期非小细胞肺癌。"（Hoopes DJ，Lung Cancer. 2007 年 5 月；56(2):229-34. Epub 2007 年 3 月 13 日。）
    • I 期和 II 期试验。58 例患者，I 期 NSCLC，不可手术切除。SBRT 剂量 24-72 Gy，分 3 次完成。57 例患者在 SBRT 前进行 PET 检查。28 例患者在 SBRT 后进行了 PET 检查，通常在怀疑复发时进行。最短随访时间 2 年，中位随访时间 3.5 年
    • 结果：3 年 OS 49%；3 年 LC 75%。孤立 LN 转移 10%，总体 LN 转移 25%
    • PET：SBRT 前 PET 无法预测 OS 或 LC。但是，14%（28/4）的患者表现出中等 SUV 活性，但没有复发的证据。
    • 结论：孤立淋巴结复发并不常见；中等 PET 活性可能在治疗后持续 2 年，但没有复发的确切证据。
  • II 期。70 例患者。不能手术切除。临床 T1N0 用 SBRT 60/3 治疗；临床 T2N0（<=7 cm）用 66/3 治疗。
    • 2006PMID 17050868 -- "在不可手术切除的早期肺癌的立体定向体部放射治疗 II 期研究中，治疗中心肿瘤时的过度毒性。"（Timmerman R，J Clin Oncol. 2006 年 10 月 20 日；24(30):4833-9。）中位随访时间 17 个月
      • 结果：2 年 LC 95%。中位 OS 2.7 年，2 年 OS 55%。
      • 毒性：3-5 级 20%；周边肿瘤 17% vs 中心肿瘤 46%。中位毒性发生时间 10 个月。6 例死亡（4 例肺炎，1 例心包积液，1 例气管旁局部复发，随后出现咯血）
      • 结论：局部控制率高，但也有部分晚期毒性。对于靠近中心气道 (<2 cm) 的肿瘤，由于毒性过大，不应使用这种方案。
  • I 期。（2000-2003）47 例患者，临床 IA 期和 IB 期（分别递增），肿瘤大小 <=7 cm，NSCLC。可手术切除，但不是手术候选人。剂量递增：24/3 -> 30/3 -> 36/3 -> 42/3 -> 48/3 -> 54/3 -> 60/3。CTV = GTV。PTV = GTV + 0.5 cm 径向和 1.0 颅尾。剂量规定到 80% 等剂量线。
    • 2003PMID 14605072 -- "颅外立体定向放射消融：不能手术切除的 I 期非小细胞肺癌 I 期研究结果。"（Timmerman R，Chest. 2003 年 11 月；124(5):1946-55。）中位随访时间 15 个月
      • 结果：IA 期和 IB 期均达到 60/3；尚未达到 MTD。LF 16%（所有剂量 <=48/3）
      • 毒性：1 例 3 级肺炎，1 例 3 级缺氧
      • 结论：极高的 RT 剂量可以耐受。
    • 2005PMID 16115740 -- "早期非小细胞肺癌的立体定向体部放射治疗：I 期研究。"（McGarry RC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 11 月 15 日；63(4):1010-5. Epub 2005 年 8 月 22 日。）
      • 结果：IA 期 - 未达到 MTD（最大值=60/3）。IB 期（和肿瘤 >5 cm） - 在 66/3 时达到 MTD。局部失败：4/19 例 T1 患者，6/28 例 T2 患者，但只有 1 例在较高剂量时失败
      • 毒性：IB 期 - 在 72/3 水平，3/5 例出现 3 级以上毒性（肺炎 x2，气管坏死 x1）
      • 结论：SBRT 安全有效。在较高剂量下取得了极好的局部控制率。对于较大的肿瘤已达到 MTD。

• 克利夫兰诊所；2009（2004-2006）PMID 19765913 -- "基于强度调控放射治疗的立体定向体部放射治疗用于不能手术切除的早期肺癌：极好的局部控制。"（Videtic GM，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 9 月 16 日。[Epub 提前发表]）
  • 回顾性研究。26 例患者，28 个病灶。T1 占 79%，T2 占 21%，27% 未进行组织学诊断。SBRT IMRT 50/5，异质性校正。PTV = ITV + 3-5 mm。中位随访时间 2.6 年
  • 结果：实际 3 年 LC 94%，3 年 OS 52%
  • 毒性：1 例患者出现急性 3 级呼吸困难（4%），1 例患者出现晚期 2 级胸壁疼痛（4%）
  • 结论：SBRT 取得了极好的局部控制率，生存率良好。

• 斯堪的纳维亚；2009（2003-2005）PMID 19414667 -- "一项前瞻性 II 期研究，采用立体定向体部放射治疗治疗不能手术切除的 I 期非小细胞肺癌患者的结果。"（Baumann P，J Clin Oncol. 2009 年 7 月 10 日；27(20):3290-6。）
  • II 期。57 例患者，不能手术切除的 I 期 NSCLC（T1 占 70%，T2 占 30%），在瑞典、挪威、丹麦接受治疗。SBRT 45/3，在 67% 等剂量线处规定。肿瘤中位直径 2.5 cm。CTV = GTV + 1-2 mm。PTV = CTV + 5-10 mm。中位随访时间 3 年
  • 结果：3 年 PFS 52%；CSS 88%，OS 60%。T1 和 T2 之间没有差异。局部控制 92%，区域复发 5%，远处转移 16%
  • 结论：SBRT 是不能手术切除的 I 期 NSCLC 的最先进治疗方法。

• 日本放射肿瘤学会 (1995-2003)
  • 2 年；2004PMID 15378503 -- "I 期非小细胞肺癌的立体定向超分割高剂量照射：一项日本多中心研究中 245 例患者的临床结果。"（Onishi H，Cancer. 2004 年 10 月 1 日；101(7):1623-31。）
    • 回顾性研究。245 例 I 期非小细胞肺癌患者（T1N0 n=155，T2N0 n=90），肿瘤直径小于 6 厘米，65% 不可手术/35% 拒绝或选择放射治疗。 低分割 SBRT（3-12 Gy 剂量/次；1-25 次；总剂量 18-75 Gy；中位 BED10 108 Gy；BED10 范围 57-180 Gy）。中位随访时间 2 年
    • 结果：局部控制率 14%，BED10 小于 100 时局部控制率为 26%，BED10 大于 100 时局部控制率为 8%（SS）。3 年总生存率 69% 对比 88%（SS）
    • 毒性：3 级毒性发生率 2%
    • 结论：BED10 小于 150 Gy 的低分割 SBRT 可行且有益；BED10 大于等于 100 时，局部控制和生存率更高
  • 3 年；2007 年 PMID 17603311 -- "低分割立体定向放射治疗（HypoFXSRT）治疗 I 期非小细胞肺癌：日本多中心研究 257 例患者更新结果。"(Onishi H, J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7 Suppl 3):S94-100.)
    • 回顾性研究。275 例患者，I 期非小细胞肺癌（T1N0 n=164，T2N0 n=93）。 低分割 SBRT，中位 BED10 = 111 Gy（57-180 Gy）。中位随访时间 3.2 年
    • 结果：局部控制率 14%，BED10 小于 100 时局部控制率为 43%，BED10 大于 100 时局部控制率为 8%（SS）；5 年总生存率 30% 对比 71%（SS）
    • 可手术患者：BED10 小于 100 时 5 年总生存率为 30%，BED10 大于 100 时 5 年总生存率为 71%（SS）
    • 毒性：3 级肺毒性发生率 5%
    • 结论：低分割 SRT 对于治疗 I 期非小细胞肺癌可行且效果优于传统放射治疗。可手术患者的治疗结果非常好

• 京都；2005 年（日本）（1998-2004） PMID 16169670 -- "使用立体定向体部框架治疗原发性肺癌 4 分次 48 Gy 立体定向体部放射治疗 II 期临床研究的临床结果。"(Nagata Y, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Dec 1;63(5):1427-31. Epub 2005 Sep 19.)
  • 回顾性研究。45 例 I 期非小细胞肺癌患者（T1N0 n=32，T2N0 n=13）。放射治疗 48/4，持续 12 天。中位随访时间 2.5 年
  • 结果：局部控制率 98%；I 期 5 年无病生存率 72%，总生存率 83%。IB 期 5 年无病生存率 71%，总生存率 72%
  • 毒性：无 3 级及以上毒性；4% 患者出现 2 级肺炎，经类固醇治疗
  • 结论：立体定向放射治疗对治疗 I 期肺肿瘤有用

• 萨尔格伦斯卡大学医院，瑞典；2006 年（1998-2003） PMID 16213059 -- "I 期非小细胞肺癌的立体定向低分割放射治疗--医学上不可手术患者成熟结果。"(Nyman J, Lung Cancer. 2006 Jan;51(1):97-103. Epub 2005 Oct 4.)
  • 回顾性研究。45 例 I 期患者（18 例 T1N0，27 例 T2N0）。放射治疗 45/3，持续 1 周（BED10 = 112 Gy）。中位随访时间 3.6 年
  • 结果：局部复发率 20%（9/45）；5 年总生存率 30%
  • 晚期毒性：肋骨骨折发生率 4%，肺不张发生率 7%
  • 结论：生存率令人鼓舞，毒性相对较低。随机对照试验正在进行

• 日本国立防卫医科大学；1998 年（1994-1997） PMID 9506350 -- "肺癌患者的局灶性、高剂量、分次改良立体定向放射治疗：初步经验。"(Uematsu M, Cancer. 1998 Mar 15;82(6):1062-70.)
  • 回顾性研究。45 例患者（23 例原发性肺癌，43 例转移性肺癌）。放射治疗 30-75 Gy，分 5-15 次，照射至 80% 等剂量线，是否联合常规放射治疗。中位随访时间 11 个月
  • 结果：局部控制率 3%
  • 毒性：极低
  • 结论：局灶性放射治疗与颅脑立体定向放射外科类似，可用于颅外部位

老年患者

• VU 大学，荷兰；2009 年 PMID 19950125 -- "年龄大于等于 75 岁的患者 I 期非小细胞肺癌：立体定向放射治疗后的结果。"(Haasbeek CJ, Cancer. 2009 Nov 30. [Epub ahead of print])
  • 回顾性研究。193 例患者中 203 处肿瘤（T1 118，T2 85），年龄大于等于 75 岁，80% 不可手术，20% 拒绝手术。 中位 Charlson 合并症评分 4，严重慢性阻塞性肺病 25%。根据风险调整的 SRT 剂量为 3 分次 60 Gy（33%）、5 分次（50%）或 8 分次（17%）
  • 结果：总生存率 1 年为 86%，3 年为 45%，与体力评分（SS）和肺功能相关。3 年局部控制率 89%
  • 毒性：晚期 3 级及以上毒性发生率小于 10%
  • 结论：即使合并症较多，局部控制率也较高，毒性也极低

剂量

• 目前有多种剂量方案可供选择
• 印第安纳大学的初始剂量递增研究确定了 20 Gy x 3 分次方案在美国外周病灶的“标准”方案。该方案被 RTOG 采用
• 常用的日本方案通常为 12 Gy x 4 分次
• RTOG 正在进行一项 II 期临床研究，将 34 Gy 单次照射方案和日本的 12 Gy x 4 分次方案进行随机化，作为未来 III 期临床研究的一臂，将当前的参考方案 20 Gy x 3 分次方案与获胜方案进行对比
• RTOG 还在进行一项针对中心病灶的剂量递增方案，从 10 Gy x 5 分次开始，到 12 Gy x 5 分次

• 科罗拉多州；2009 年（1999-2005） PMID 1878678 -- "立体定向体部放射治疗后肺部和肝脏肿瘤的剂量控制关系观察。"(McCammon R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 1;73(1):112-8. Epub 2008 Sep 9.)
  • 回顾性研究。141 例患者，246 处肺部或肝脏肿瘤病灶。SBRT 以 3 分次进行
  • 结果：3 年局部控制率，剂量小于 36/3（小于 12 Gy/次）为 8%，36/3-53.9/3（12-17.9 Gy/次）为 59%，大于等于 54/3（大于等于 18 Gy/次）为 89%
  • 毒性：3 级及以上毒性发生率 6%
  • 结论：存在剂量控制关系，3 分次 54 Gy 以上的控制率非常好

• 弗吉尼亚大学；2007 年 PMID 17513066 -- "基于螺旋断层放疗强度调制放射治疗的立体定向体部放射治疗小肺肿瘤的剂量与肺容量和计划治疗体积的关系。"(Baisden JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 15;68(4):1229-37. Epub 2007 May 21.)
  • 治疗计划。7 例患者。螺旋断层放疗。最大可接受剂量与计划靶区体积和肺容量相关性的回归分析
  • 结果：最大剂量与计划靶区体积和肺容量之间呈线性关系。
  • 结论：最大剂量可以通过计划靶区体积和肺容量预测

定位

• 多伦多大学（2008-2009）-- 腹腔压缩对比体部固定装置固定
  • 随机化研究。24 例患者，25 处病灶（16 处上叶，2 处中叶，7 处下叶），医学上不可手术的 I 期非小细胞肺癌或肺转移瘤。所有患者均接受 4D-CRT，包括自由呼吸、体部固定装置固定和腹腔压缩板 (ACP)。模拟后随机分配至两组：组 1 体部固定装置固定或组 2 ACP 固定。在每次治疗前和治疗后获取 CBCT 图像
  • 2010 年 PMID 20189669 -- "两种肺肿瘤立体定向体部放射治疗固定装置的比较。"(Han K, Radiother Oncol. 2010 Feb 26. [Epub ahead of print])
    • 结果：与自由呼吸相比，体部固定装置固定和 ACP 固定均可减少上下方向的运动（4.6 毫米对比 4.0 毫米对比 5.3 毫米）和总体肿瘤运动（5.3 毫米对比 4.7 毫米对比 6.1 毫米）（SS）。与体部固定装置固定相比，ACP 进一步减少了上下方向的运动（SS）和总体肿瘤运动（SS）
    • 毒性：ACP 设置更快，患者更舒适（SS）
    • 结论：腹腔压缩在固定和患者舒适度方面优于体部固定装置

质子治疗

• 请参阅 非小细胞肺癌质子治疗 页面

主要放射治疗技术比较

• 马斯特里赫特；2009 年 PMID 19733410 -- "光子、质子和碳离子放射治疗非小细胞肺癌疗效的比较：荟萃分析。"(Grutters JP, Radiother Oncol. 2009 Sep 3. [Epub ahead of print])
  • 荟萃分析。41 项研究（22 项常规，11 项 SBRT，5 项质子，3 项碳离子）
  • 结果：汇总的 5 年总生存率估计，常规放射治疗为 19%，SBRT 为 42%，质子治疗为 40%，碳离子治疗为 42%（SBRT 与质子治疗和碳离子治疗无统计学差异）。5 年疾病特异性生存率为 43% 对比 63% 对比 52% 对比 64%（SBRT 显著优于常规治疗）
  • 结论：常规放射治疗的效果明显差于 SBRT、质子和碳离子治疗，但患者人数有限，随访时间有限

放射治疗和化疗

超分割放射治疗 + 化疗

• Jeremic（南斯拉夫），2005 年（1996-98） - PMID 16192579 — "早期（I/II 期）非小细胞肺癌患者同步超分割放射治疗和低剂量卡铂/紫杉醇：II 期临床研究长期结果。"(Jeremic B 等人，J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):6873-80.)
  • 56 例患者，I-II 期。第一天紫杉醇（30 毫克/平方米），第二天开始放射治疗，总剂量为 67.6 Gy，1.3 Gy BID，同步进行卡铂 25 毫克/平方米和紫杉醇 10 毫克/平方米的每日化疗。
  • 结论：可行，毒性较低。

射频消融 (RFA)

• RAPTURE (2001-2005) PMID 18565793 -- “肺肿瘤射频消融的疗效：一项前瞻性、意向性治疗、多中心临床试验（RAPTURE 研究）。”（Lencioni R, Lancet Oncol. 2008 Jul;9(7):621-8. Epub 2008 Jun 17.)
  • 多国前瞻性试验（欧洲、美国、澳大利亚）。106 名患者，183 个肺肿瘤，直径 <3.5 厘米。不适合手术、放疗或化疗。非小细胞肺癌 (n=33)，结直肠癌转移 (n=53)，其他转移 (n=20)。
  • 结果：技术成功率 99%。1 年完全缓解率 88%。1 年总生存率非小细胞肺癌 70%，结直肠癌转移 89%，其他转移 92%。2 年总生存率 I 期非小细胞肺癌 72%
  • 毒性：气胸 1%；肺功能无明显恶化
  • 结论：经皮 RFA 具有较高的持续完全缓解率和可接受的并发症