放射肿瘤学/乳腺/乳腺化疗

化疗的全面讨论应该留给肿瘤学教科书，但这里可以讨论化疗的一般原理以及它如何与放疗结合使用。

辅助化疗 -> 放疗 vs 放疗 -> 化疗

• 哈佛大学
  • 随机。244 名患者。随机接受放疗前化疗 vs 化疗前放疗。化疗为环磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、泼尼松龙（CAMFP）x 12 周。根据边缘状态的 5 年局部失败率 - 阳性边缘（放疗先 14%，化疗先 25%）、接近边缘 <1 毫米（0% vs 23%）、阴性边缘（16% vs 0%）、边缘状态未知（0% vs 20%）。
  • 1996 PMID 8614420 — "早期乳腺癌保守手术后化疗和放疗的顺序。" Recht A 等人。N Engl J Med。1996 年 5 月 23 日；334(21):1356-61。
  • 2005 PMID 15774786 — "早期乳腺癌化疗和放疗的顺序：一项前瞻性随机试验的更新结果。" Bellon JR 等人。J Clin Oncol。2005 年 3 月 20 日；23(9):1934-40。（在 ASTRO 2001 上以摘要形式发表）
    • 中位随访 135 个月。局部或远处失败无差异。化疗后 DM 时间更长：第 25 个百分位数在 56 个月（化疗先） vs 37 个月（放疗先）达到 DF。
    • 无论顺序如何，任何终点均无差异。

序贯化疗 -> 放疗 vs. 同时化疗放疗

• 意大利 (1997-2002)
  • 随机。206 名接受象限切除术 + 腋窝淋巴结清扫术、pT1-2、SM- 的患者。第 1 组）序贯 CMF -> 放疗 vs. 第 2 组）同时 CMF + 放疗。放疗给予全乳 50/20 + 10-15 Gy 增强
  • 2006 PMID 16226397 -- "早期乳腺癌保守治疗中放疗和化疗顺序的 III 期随机研究。"（Arcangeli G，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 1 月 1 日；64(1):161-7。Epub 2005 年 10 月 13 日。）
    • 结果：5 年 OS 序贯 97% vs 同时 98% (NS)，DFS 86% vs. 87% (NS)
    • 毒性：急性毒性轻微 (NS)；晚期毒性正在评估
    • 结论：放疗可以在完成化疗后延迟（在本研究中最多延迟 7 个月）。同时化疗放疗是安全的

• ARCOSEIN 试验（法国） (1996-2000)
  • 随机。716 名患者，I-II 期。随机接受序贯 CT 然后放疗 vs 同时化疗/放疗。化疗为米托蒽醌 + 5-氟尿嘧啶 + 环磷酰胺，6 个疗程，每 21 天一次。放疗 50 Gy/25 次，可选 10-20 Gy 增强。
  • 2007 - PMID 17448869 — "同时放射化疗是否会影响辅助治疗中乳腺癌保守手术后的美容结果？ARCOSEIN 多中心 III 期研究的结果：患者和医生的观点。"（Toledano A，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 5 月 1 日；68(1):66-72。）
    • 患者评估：92% 满意或更好。医生评估：60%（同时）vs 85%（序贯）满意。
    • 结论：同时化疗放疗与两侧乳房之间存在更大的差异相关，但患者满意度没有差异。
  • 最终结果，2007 - PMID 17264336 — "早期乳腺癌保守手术后同时或序贯辅助化疗放疗的 III 期试验：ARCOSEIN 试验的最终结果。" Toledano A 等人。J Clin Oncol。2007 年 2 月 1 日；25(4):405-10。
    • 所有患者：DFS（80%）、LRFS（92% vs. 95%）、DMFS（87% vs. 84%）或 OS（90% vs. 91%）无差异
    • 淋巴结阳性：5 年 LRFS 同时 97% vs. 序贯 91% (SS)
  • 晚期毒性，2006 PMID 16542788 -- "辅助治疗中乳腺癌保守手术后同时给予化疗和放疗会增加晚期毒性：ARCOSEIN 多中心随机研究的长期结果。"（Toledano A，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 6 月 1 日；65(2):324-32。）
    • 对 214 名患者的亚组进行了调查评估。使用 LENT-SOMA 量表对乳房进行体格检查和毒性评估。
    • 同时化疗/放疗组纤维化、毛细血管扩张、色素沉着和萎缩增加。疼痛、乳房水肿、淋巴水肿无差异。
  • 2004 - PMID 15093200 — "[乳腺癌手术后放射治疗和同时化疗]"（法语）Calais G 等人。癌放射治疗。2004 年 2 月；8(1):39-47。
  • 结论：对复发风险高的女性（淋巴结阳性）来说是一个有吸引力的选择。但是，2 级或更高等级的晚期不良反应增加。

非随机研究

• 哈佛大学
  • 2006 - PMID 16243442 — "辅助阿霉素和环磷酰胺化疗后，同时进行紫杉醇和放疗治疗 II 期或 III 期乳腺癌的前瞻性评估。"（Burstein HJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 2 月 1 日；64(2):496-504。）
    • 前瞻性、非随机。40 名患者。接受辅助 AC x 4，然后同时进行紫杉醇（每周或每 3 周一次）+ 放疗。26 名患者乳房完整，14 名患者乳房切除术后。乳房剂量：39.6 Gy + 增强至 49.6-55.6 Gy。胸壁：45 Gy + 增强至 49-55 Gy。
    • 接受每周紫杉醇治疗的患者中，25%（16 人中的 4 人）出现剂量限制性毒性。在接受每 3 周一次紫杉醇治疗的患者中，未达到 DLT。8%（每 3 周一次紫杉醇）出现 2 级肺炎。
    • AC 化疗后同时进行放疗和每周紫杉醇治疗不可行。

辅助化疗

• CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU）
• 阿霉素类
• FEC（5-FU、表柔比星、环磷酰胺）

序贯治疗 vs 交替治疗

• NCI 米兰 - CMF + 阿霉素
  • 403 例患者，4 个或更多淋巴结。CMF 和阿霉素每 3 周进行一次，共 36 周。随机分组进行序贯化疗（阿霉素 x 4，然后 CMF x 8）与交替化疗（2 个 CMF 周期与 1 个阿霉素周期交替进行，共 12 个周期）。
  • 10 年结果：PMID 7837388 — “序贯或交替使用阿霉素和 CMF 方案治疗多于 3 个阳性淋巴结的乳腺癌：10 年结果。”Bonadonna G 等，JAMA，1995 年 2 月 15 日；273（7）：542-7。
    • 序贯化疗改善了无复发生存期（42% vs 28%）和总生存期（58% vs 44%）。
  • 结论：序贯 CMF/阿霉素化疗优于交替化疗。这可能是由于以“密集剂量”的方式给药，而不是随着时间推移而分散给药。

序贯治疗 vs 并行治疗

• INT-0137 - 并行 AC vs 序贯密集剂量 AC
  • 随机对照试验。3176 例患者术后，高危 N0 或低危 N+ 接受 AC 治疗。随机分组进行并行 AC（阿霉素 54 mg/m2 和环磷酰胺 1.2 g/m2，每 3 周 1 次，共 6 个周期）与序贯 AC（阿霉素 40.5 mg/m2，每 3 周 1 次，共 4 个周期，然后环磷酰胺 2.4 g/m2，每 2 周 1 次，共 3 个周期）。相同剂量，但在序贯组中强度更高。
  • 2007 PMID 17308269 - “高危 I 期和 II 期乳腺癌中序贯化疗与同步化疗的对比：来自 INT-0137（S9313）的最终分析。”（Linden HM，J Clin Oncol，2007 年 2 月 20 日；25（6）：656-61。）
    • 5 年结果：OS 88% vs 89%（NS）
    • 毒性：A -> C 时的血液学 4 级毒性更高，非血液学毒性相当。
    • 结论：该试验不支持密集剂量序贯治疗。

新辅助化疗

• 一般原则：乳腺癌新辅助化疗是指在局部治疗（手术或放射治疗）之前进行的化疗。
• 优点：与术后化疗（辅助化疗）相比，新辅助化疗在理论上具有一些优势。
  • 在手术之前缩小肿瘤体积，这可能允许进行乳房保留手术而不是乳房切除术。
  • 早期全身治疗。由于需要安排手术并等待伤口愈合，化疗会延迟数月，而新辅助化疗可以立即进行，从而及早治疗微转移病灶。
  • 允许对化疗药物的疗效进行体内评估。如果肿瘤在化疗后缩小，肿瘤学家就会知道药物有效。如果肿瘤没有缩小，肿瘤学家就可以更换药物。
  • 术前改善肿瘤血管生成可能使更多药物到达肿瘤周围区域。
• 一些随机对照试验表明新辅助化疗有益，但设计缺陷导致两组之间没有差异。
• NSABP B-18 试验表明新辅助化疗（AC）对乳房保留手术率的提高有益，不会影响 DFS 或 OS。不幸的是，只有 13% 的患者达到了病理学上的完全缓解。
• NSABP B-27 试验表明在 AC 中添加多西他赛不会改善 DFS 或 OS，但会提高 pCR（从 10% 到 19%）并降低局部复发率（从 8% 到 5%）。4 级毒性增加（从 10% 到 23%）。
• 请参阅乳房切除术后放射治疗部分，了解新辅助化疗和乳房切除术后放射治疗的作用。

• NSABP B-27（1995-2000） - 术前 AC 单独治疗 vs 术前 ACT vs 术前 AC + 术后多西他赛
  • 随机对照试验，3 组。2353 名女性，仅允许可触及的疾病（乳房或腋窝）。如果为原发乳腺癌，则大于 1 厘米（T1c-T3N0-1）；任何大小的腋窝淋巴结阳性（T1-3N1）。第 1 组）新辅助 AC x4 个周期 vs 第 2 组）新辅助 AC x4 个周期，然后新辅助多西他赛 x4 个周期 vs 第 3 组）新辅助 AC x4 个周期，然后手术，然后辅助多西他赛 x4 个周期。手术为乳房切除术 + ALDN 或乳房切除术。所有患者无论 ER/PR 状态如何，均接受他莫昔芬 x5 年。在每次化疗和手术之前测量肿瘤（通过体格检查）。禁止 PMRT。
  • 初步；2003 PMID 14559892 - “在术前阿霉素和环磷酰胺中添加术前序贯多西他赛对肿瘤反应的影响：来自国家手术辅助乳腺癌和结肠直肠癌项目 B-27 协议的初步结果。”（Bear HD，J Clin Oncol，2003 年 11 月 15 日；21（22）：4165-74。2003 年 10 月 14 日发表。）
    • 结果：术前 AC+T 组的总体反应率（CR+PR）高于 AC 组（90.7% vs 85.5%）；cCR 率更高（63% vs 40%）。乳房保留率无差异。
    • 毒性：AC 4 级毒性 10% vs 多西他赛 23%
    • 结论：添加术前多西他赛显着提高了临床和病理反应率；对 BCS 无影响。
  • 6 年；2006 - PMID 16606972 - “为可手术乳腺癌添加序贯术前或术后多西他赛至术前阿霉素加环磷酰胺：国家手术辅助乳腺癌和结肠直肠癌项目 B-27 协议”Bear HD 等，J Clin Oncol，2006 年 5 月 1 日；24（13）：2019-27。中位随访时间 6.5 年。
    • 结果：pCR AC 9% vs ACT 19% vs AC-S-T 10%（SS）。LR 8% vs 5% vs 5%（SS）。LR 中，约 50% 是接受 BCT 的女性的 IBTR，另一半可能是 CW 复发；所有组的区域复发率均为 2%（NS）；DFS 或 OS 无差异。
    • 结论：添加多西他赛对 DFS 或 OS 无影响，改善了 pCR 和首次 LR 率。
  • 8 年；2008 PMID 18258986 - “术前化疗：国家手术辅助乳腺癌和结肠直肠癌项目 B-18 和 B-27 协议的更新。”（Rastogi P，J Clin Oncol，2008 年 2 月 10 日；26（5）：778-85。）中位随访时间 8.5 年。
    • 结果：pCR AC（AC 和 AC-S-T）13% vs ACT 26%（SS）；OS 5 年 82-83%（NS），8 年 74-75%（NS）；DFS 5 年 68-71%（NS）；8 年 59-62%（NS）。pCR 是 DFS 和 OS 的重要预测因子。
    • 复发：IBTR AC 7% vs ACT 6% vs AC-S-T 5%（NS）；胸壁 4% vs 2% vs 3%（NS）；区域性 3% vs 2% vs 3%。总体而言，紫杉醇方案（SS）首次局部复发率更低。
    • 结论：新辅助化疗与辅助化疗相当，并且可能使原本不适合进行 BCS 的患者能够进行 BCS。

• NSABP B-18（1988-1993） - 新辅助 AC vs 术后 AC
  • 随机对照试验。1523 例患者。T1-3N0-1 “可手术、可触及、非固定”（I-IIIA 期，但无 cN2 病变）。第 1 组）ADJ：手术（乳房切除术 + ALND 或根治性乳房切除术），然后每 21 天进行 4 个周期的阿霉素和环磷酰胺（AC）治疗，vs 第 2 组）NEO：相同化疗在新辅助治疗后进行，然后进行手术。外科医生需要在随机分组时说明计划的手术方案。50 岁以上的患者接受他莫昔芬 x5 年，无论 ER/PR 状态如何。在 NEO 组中，患者在每次化疗周期和手术之前接受乳房和淋巴结的体格检查测量。对于乳房切除术组，术后在术前组进行 XRT，在术后组进行化疗后。禁止 PMRT。cT1 约 30%，cN0 约 75%
  • 1997 PMID 9215816 - “术前化疗对可手术乳腺癌患者局部区域疾病的影响：来自国家手术辅助乳腺癌和结肠直肠癌项目 B-18 的发现。”（Fisher B，J Clin Oncol，1997 年 7 月；15（7）：2483-93。）
    • 亚组分析。747 名接受新辅助化疗的女性。
    • 结果：乳房：cCR 36%。在 cCR 患者中，pCR 为 26%（或总体 pCR 为 9%）。按 c 期进行 pCR 分组：cT1 14%，cT2 9%，cT3 4%。淋巴结：cCR 73%。在 cCR 患者中，pCR 为 44%（或总体 pCR 为 32%）。
    • 乳房切除术频率：NEO 计划 65% vs 实际 67%；ADJ 计划 66% vs 实际 60%。NEO 实际 67% vs ADJ 60%（SS）。总体而言，实际进行的乳房切除术增加了 12%。如果 T3 22% vs 8%（SS），如果 T2 71% vs 63%
    • 结论：术前治疗减少了肿瘤体积；实际进行的乳房切除术增加了 12%，主要是在肿瘤 ≥5 厘米的患者中。仅在最初不能进行乳房切除术或存在美容问题的情况下，才建议进行术前化疗。
  • 5 年；1998 PMID 9704717
    • 结果：80% 的患者在化疗后肿瘤体积缩小。36% 的患者出现 cCR。26% 出现 cCR 的患者出现 pCR。淋巴结反应率为 89%：73% 出现 cCR，44% 出现 pCR。术前化疗后接受乳房切除术的患者比例高于术后（67.8% vs 59.8%）：实际进行的乳房切除术增加了 12%。肿瘤 >5 厘米的患者增加最多（增加了 175%）。乳房切除术后患侧乳腺复发率相似。
  • 9 年；2001 PMID 11773300 - “可手术乳腺癌患者的术前化疗：来自国家手术辅助乳腺癌和结肠直肠癌项目 B-18 的 9 年结果。”Wolmark N 等，J Natl Cancer Inst Monogr，2001；（30）：96-102。
    • 结果：OS 5 年 81% vs 80%（NS），9 年 OS 70% vs 69%（NS）；DFS 5 年均为 67%（NS），9 年 DFS 53-55%）。不同部位复发率无差异。cCR 为 36%，但只有 13% 的患者出现 pCR。
    • 新辅助化疗的临床反应（通过体格检查）与生存之间存在统计学意义上的关联 - 9 年 OS，cCR 患者为 78%，cPR 患者为 67%，cNR 患者为 65%（定义为疾病稳定或进展）。DFS 分别为 64%、54% 和 46%。此外，出现病理学上的完全缓解的患者的 OS 优于出现 cCR 但手术后仍有残留浸润性疾病的患者：85% vs 73%。病理淋巴结状态和原发肿瘤反应是 OS 和 DFS 的独立因素。
  • 病理学；2002 PMID 12209710
    • 结论：新辅助治疗期间的肿瘤消退可能是预后的替代指标。
  • 16 年；2008 年 PMID 18258986 -- "术前化疗：国家手术辅助乳腺和肠道项目方案 B-18 和 B-27 的更新。" (Rastogi P, J Clin Oncol. 2008 年 2 月 10 日；26(5)：778-85.) 中位随访 16 年
    • 结果：能够接受 BCS NEO 的患者比例为 68% 对比 ADJ 为 60% (SS)；pCR 为 13%；OS 5 年为 81% 对比 80% (NS)，8 年均为 72% (NS)，16 年均为 55%；DFS 5 年均为 67% (NS)，8 年为 58% 对比 55 (NS)，16 年为 42% 对比 39% (NS)。pCR 是 DFS 和 OS 的显著预测指标
    • 按亚组划分：年龄 <50 趋势表明术前化疗可提高生存率，16 年为 61% 对比 55% (p=0.06)；年龄 >50 趋势表明术后辅助化疗可提高生存率，16 年为 50% 对比 55% (p=0.07)
    • 复发：IBTR (仅限乳房切除术) NEO 为 13% 对比 10% (NS)；胸壁均为 3% (NS)；区域性为 4% 对比 5% (NS)；对侧为 5% 对比 6% (NS)
    • 结论：新辅助化疗与辅助化疗相当，并且可能使原本不适合进行 BCS 的患者能够进行 BCS。

• EORTC 试验 - ??

预后

• 皇家马斯登；2008 年 PMID 18592370 -- "Ki67 在乳腺癌术前和术后化疗前后的预后意义。" (Jones RL, Breast Cancer Res Treat. 2008 年 7 月 1 日。[Epub 提前出版])
  • 回顾性研究。匹配队列，103 例术后化疗患者
  • 无复发生存率/OS 的预测指标：仅 Ki-67 有显著意义；年龄、月经状况、T 分期、N 分期、可手术性、ER、PR、Her2、分级、组织学类型、淋巴管侵犯、肿瘤大小均无显著意义。5 年无复发生存率最低的 Ki-67 三分位数为 77% 对比最高的三分位数为 27% (SS)；5 年 OS 为 93% 对比 39% (SS)
  • 结论：化疗后 Ki-67 是预后的强有力预测指标

综述

• NCI 研讨会；2008 年 PMID 18258988 -- "关于乳腺癌术前化疗后局部区域治疗的科学声明：美国国立癌症研究院会议。" (Buchholz TA, J Clin Oncol. 2008 年 2 月 10 日；26(5)：791-7.)
  • 对接受术前化疗患者的影像学和局部区域治疗的证据进行综述
  • 初始评估：初始影像学至关重要，MRI 的作用尚不明确，应考虑腋窝超声引导下细针穿刺活检
  • SLND 的时机：诱导治疗后假阴性率约为 10%，与从头开始的 SLND 相当。然而，SLND 在临床阳性患者中的作用尚不明确
  • BCS：对于经过精心选择的患者，可能更常使用
  • RT：评估术前化疗后 PMRT 的益处的研究规模较小且为回顾性研究

化疗联合激素治疗

• NSABP B-20，1997 年 - 化疗 + тамоксифен 对比 单独使用 тамоксифен
  • 2306 例患者。随机分组：1) 单独使用 TAM，2) 甲氨蝶呤、5-FU、тамоксифен (MFT)，或 3) CMF + тамоксифен (CMFT)。
  • PMID 9390536 — "淋巴结阴性、雌激素受体阳性乳腺癌的 тамоксифен 和化疗。" Fisher B 等人。J Natl Cancer Inst. 1997 年 11 月 19 日；89(22)：1673-82。
    • 5 年随访。化疗 + tam 对比 单独使用 tam 的 DFS 改善 (MFT 为 90%，CMFT 为 89%，TAM 为 85%；S.S.)，远处无病生存率改善 (92% 对比 91% 对比 87%)，总生存率改善 (MFT 为 97% 对比 тамоксифен 为 94% [P = .05]；CMFT 为 96% 对比 тамоксифен 为 94% [P = .03])，同侧乳房肿瘤复发减少，
  • 结论：即使使用 тамоксифен，化疗仍然有益

• 居斯塔夫-鲁西研究所 (1989-96)
  • PMID 12196363 全文，2002 年 — "绝经后早期乳腺癌患者术后辅助化疗随机试验中，接受 тамоксифен治疗的患者的失败模式。" Arriagada R 等人。Ann Oncol. 2002 年 9 月；13(9)：1378-86。
  • 随机分组。835 例患者。包括 N+ 或 II-III 级绝经后患者。随机分组为 тамоксифен 组和 тамоксифен + 化疗组。化疗方案为 6 个周期的 FAC 或 FEC。患者接受乳房切除术或乳房切除术。
  • 5 年 DFS 为 73% (TAM) 对比 79% (TAM-CT)，p=0.06。5 年 OS 为 82% 对比 87%，p=0.06。5 年 DM 为 22% 对比 16% (S.S.)。LC 无差异。化疗对 ER+ 患者更有效。
  • 结论：化疗对接受 тамоксифен 治疗的绝经后患者有效。

紫杉类化疗

• 联合组 0148 / CALGB 9344 - PMID 12637460 — "在淋巴结阳性原发性乳腺癌患者的术后辅助化疗方案中，添加序贯紫杉醇，而非增加阿霉素剂量，可以改善预后。" Henderson IC 等人。J Clin Oncol. 2003 年 3 月 15 日；21(6)：976-83。
  • 3121 例患者。随机分组为 4 个周期的 AC +/- 4 个周期的 紫杉醇，每个周期间隔 3 周，总共 24 周。
  • 在手术后将紫杉醇添加到 AC 中，可以改善淋巴结阳性癌症的 OS：5 年 DFS 为 70% 对比 65%，OS 为 80% 对比 77%。

• NSABP B-28，2005 年 (1995-98) - AC x 4 +/- 紫杉醇 x 4。淋巴结阳性。
  • PMID 15897552 — "紫杉醇在阿霉素加环磷酰胺后作为淋巴结阳性乳腺癌的术后辅助化疗：NSABP B-28 研究结果。" Mamounas EP 等人。J Clin Oncol. 2005 年 6 月 1 日；23(16)：3686-96。
  • 3060 例患者。cT1-3，至少有一个淋巴结阳性，接受乳房切除术 + 淋巴结清扫术或乳房切除术。在化疗最后一个周期后接受乳房 XRT（无腋窝 RT）。术后不进行 RT。允许使用 тамоксифен。
  • 中位随访 64 个月。5 年 DFS 为 76% (AC/T) 对比 72% (AC)，S.S。5 年 OS 无差异，两组均为 85%。

多西他赛

• 乳腺癌国际研究组 BCIRG 001，2005 年 (1997-99) - PMID 15930421 — "淋巴结阳性乳腺癌的术后辅助多西他赛。" (Martin M 等人，N Engl J Med 352(22)：2302-13，2005 年)
  • 1480 例患者。淋巴结阳性，未固定或粘连 (cN2)，T1-3。手术后随机分组为 TAC (多西他赛、阿霉素、环磷酰胺) 组和 FAC 组，6 个周期，每 3 周一次。
  • 中位随访 55 个月。5 年 DFS 为 75% (TAC) 对比 68% (FAC)。复发风险降低 28%。死亡风险降低 30%。OS 为 87% 对比 81%。

密集剂量化疗

• 联合组 / CALGB 9741, 2003
  • 2005 例患者。淋巴结阳性。每 2 周 AC/T 对比 每 3 周标准剂量。2x2 析因设计。随机分组为：序贯 A x 4 -> T x 4 -> C x 4 每 3 周一次 / 36 周，序贯 A->T->C 每 2 周一次 / 24 周，同时 AC x 4 -> T x 4 每 3 周一次 / 24 周，或同时 AC x 4 -> T x 4 每 2 周一次 / 16 周。密集剂量化疗期间给予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。
  • 首次报告：PMID 12668651
    • DFS 改善 7% (82% 对比 75%)，密集剂量组 (RR=0.74)，3 年 OS 改善 2% (RR=.69)。同时组和序贯组之间无差异。密集剂量方法中中性粒细胞减少症较少，住院治疗的需要较少，其他毒性反应发生率也较低。

干细胞移植

• SWOG 9623
  • 2007 年 PMID 17404368 -- "高危可手术乳腺癌的密集剂量化疗与高剂量术后辅助化疗比较：西南肿瘤学组/联合组研究 9623。" (Moore HC, J Clin Oncol. 2007 年 5 月 1 日；25(13)：1677-82.)
    • 随机分组。536 例患者，术后 BCA，接受乳房切除术/乳房切除术，LN+ ≥ 4 个。治疗方案：1) AC-HD 对比 2) ATC
    • 5 年结果：OS (88% 对比 84%) 或 DFS (80% 对比 75%) 无差异
    • 结论：移植不优于密集剂量加量疗法，毒性更高

荟萃分析

• 早期乳腺癌试验合作组（也称为牛津综述） - 化疗的荟萃分析

  另见：放疗 或 激素治疗 的牛津综述

  • 早期结果，1988 年 - PMID 3205265 — "术后 тамоксифен 和细胞毒性治疗对早期乳腺癌死亡率的影响。对 28,896 名女性进行的 61 项随机对照试验的概述。" N Engl J Med. 1988 年 12 月 29 日；319(26)：1681-92。
    • 61 项试验。28,896 名女性。
  • 1992 - PMID 1345869 — “早期乳腺癌的系统性治疗方法：激素、细胞毒性或免疫治疗。共 133 项随机试验，涉及 75,000 名女性中的 31,000 例复发和 24,000 例死亡。”
    • 共 131 项试验，涉及 75,000 名女性。
  • 1998 - PMID 9752815 — “早期乳腺癌的多药化疗：随机试验综述。” 《柳叶刀》。 1998 年 9 月 19 日；352(9132)：930-42。
    • 延长多药化疗 vs 不化疗（47 项试验，18,000 名女性）；长程多药化疗 vs 短程多药化疗（11 项；6,000 名）；以蒽环类为基础的化疗 vs CMF（11 项；6,000 名）。
    • 多药化疗：复发率降低 35%（年龄 < 50 岁），20%（年龄 50-69 岁）；死亡率 27%（<50 岁），11%（50-69 岁）。前 5 年复发率降低。生存获益在前 10 年内增加。淋巴结阴性患者在 10 年总体生存率方面的结果为 71% vs 78%（绝对增益 7%），淋巴结阳性患者为 42% vs 53%（获益 11%）。年龄 > 50 岁的患者获益较小。
    • 化疗超过 3-6 个月没有优势。以蒽环类为基础的化疗在复发和生存方面优于 CMF（5 年总体生存率为 69% vs 72%）。
  • 2005 - PMID 15894097 — “早期乳腺癌化疗和激素治疗对复发和 15 年生存的影响：随机试验综述。” 早期乳腺癌试验协作组 (EBCTCG)。《柳叶刀》。 2005 年 5 月 14-20 日；365(9472)：1687-717。

• Her2 和蒽环类
  • 2008 PMID 18159072 -- “HER2 状态和辅助蒽环类在早期乳腺癌中的疗效：随机试验的汇总分析。” (Gennari A，J Natl Cancer Inst. 2008 年 1 月 2 日；100(1)：14-20. Epub 2007 年 12 月 25 日.)
    • 汇总分析，8 项试验，6564 名患者，5354 名患者有 her2 信息可用，29% 为 her2+。
    • Her2+ 患者：以蒽环类为基础的化疗在 DFS（HR 0.71，SS）和 OS（HR 0.73，SS）方面优于非蒽环类化疗。
    • Her2- 患者：蒽环类对 DFS（HR 1.00，NS）或 OS（HR 1.03，NS）没有影响。
    • 结论：辅助蒽环类药物的额外益处似乎仅限于 her2 过表达的女性。

赫赛汀 (曲妥珠单抗)

已知在与标准化疗联合使用时，可改善 her-2-neu 过表达肿瘤患者的转移性疾病进展时间。

辅助治疗设置

• MD 安德森，2005 年 (2001-3) - 赫赛汀加紫杉醇/FEC 化疗。评估 pCR。
  • PMID 15738535 — “用曲妥珠单抗、紫杉醇和表柔比星化疗进行新辅助治疗后，人表皮生长因子受体 2 阳性可手术乳腺癌的病理完全缓解率显着提高：一项针对人表皮生长因子受体 2 阳性可手术乳腺癌的随机试验结果。” Buzdar AU 等。J Clin Oncol. 2005 年 6 月 1 日；23(16)：3676-85。
  • 42 名患者。II-IIIA 期，Her-2-neu 3+ 或 FISH 阳性。紫杉醇 x 4，然后 FEC x 4，然后手术 + 放疗。随机分组为 +/- 每周赫赛汀 x 24 周，与第一个化疗周期同时进行。
  • pCR 为 26%（化疗）vs 65.2%（赫赛汀）。试验提前停止。

• NSABP B-31 和 NCCTG N9831，2005 年
  • NSABP B-31 (2000-05)
    • 可手术乳腺癌，Her-2 阳性伴有 LN+。需要 FISH 扩增或免疫组织化学 3+。需要腋窝淋巴结清扫。
    • 两个组别：1) ACx4 -> 紫杉醇 x 4，2) 同样化疗 + 每周赫赛汀 x 1 年（从第一个紫杉醇剂量开始）。紫杉醇为 q3w（90% 的患者）。赫赛汀 2 mg/kg。
  • NCCTG N9831 (2000-05)
    • 还纳入了高危淋巴结阴性疾病（截至 2003 年）->2 厘米且 ER+ 或 PR+，或 >1 厘米且 ER-/PR-。允许使用前哨淋巴结。
    • 三个组别：1) ACx4 -> 每周紫杉醇 x 12，2) ACx4 -> 每周紫杉醇 x 12 -> 赫赛汀 1 年，3) ACx4 -> 紫杉醇 + 赫赛汀（同时开始）
  • 这两项试验在紫杉醇、激素治疗和放疗的顺序方面略有不同，但非常相似。
  • 综合结果
    • 中期；2005 PMID 16236738 全文 — “曲妥珠单抗加辅助化疗治疗可手术 HER2 阳性乳腺癌。” Romond EH 等。N Engl J Med. 2005 年 10 月 20 日；353(16)：1673-84。
      • 对 B-31 中的 2043 名患者（计划中的 2700 名）和 NCCTG 中的 1633 名患者（计划中的 2000 名）进行的中期分析。
      • 赫赛汀组的 3 年 DFS 提高了 12%。死亡风险降低了 33%。NYHA III-IV 级心力衰竭的发生率高达 4.1%。DM 降低了 8%。赫赛汀组孤立性脑转移更常见。H 的顺序给药可能不如与化疗同时给药有效。
    • 4 年；2011 PMID 21768458 -- “曲妥珠单抗加辅助化疗治疗可手术人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌的 4 年随访：NCCTG N9831 和 NSABP B-31 数据的联合分析。” (Perez EA，J Clin Oncol. 2011 年 7 月 18 日。[提前在线出版])
      • DFS 显着降低，死亡人数减少 39%。
  • 心脏功能障碍；2005 PMID 16258083 — “一项随机试验比较多柔比星和环磷酰胺后紫杉醇，伴或不伴曲妥珠单抗作为淋巴结阳性人表皮生长因子受体 2 过表达乳腺癌的辅助治疗：NSABP B-31。” Tan-Chiu E 等。J Clin Oncol. 2005 年 11 月 1 日；23(31)：7811-9。
  • H+RT 同时进行；2009 PMID 19349549 -- “可手术乳腺癌的放疗和辅助曲妥珠单抗：来自 NCCTG III 期试验 N9831 的耐受性和不良事件数据。” (Halyard MY，J Clin Oncol. 2009 年 6 月 1 日；27(16)：2638-44. Epub 2009 年 4 月 6 日.)
    • 1503 名患者的亚组分析。无 IM 淋巴结放疗。中位随访时间为 3.7 年。
    • 结果：急性皮肤反应、肺炎、呼吸困难、咳嗽、吞咽困难或中性粒细胞减少无差异。AC-TH 比 AC-T 出现白细胞减少更严重（OR 1.9）。无论哪一侧都没有心脏事件差异（累积发生率约为 2.5%）。
    • 结论：辅助 RT 和赫赛汀同时进行与急性不良反应增加无关。

• 赫赛汀辅助治疗 (HERA)，2005 年 (2001-05) - 也称为 BIG (国际乳腺癌组) 01-01
  • 5081 名患者。LN+ 或 LN- 且 >1 厘米。在完成辅助治疗后对患者进行随机分组。必须完成至少 4 个周期。
    • 随机分组为：1) 观察，2) 1 年，或 3) 2 年赫赛汀治疗。赫赛汀为 q3w 给药（6 mg/kg）。
  • 结果
    • PMID 16236737，2005 年 全文 — “辅助化疗后曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌。” Piccart-Gebhart MJ 等。N Engl J Med. 2005 年 10 月 20 日；353(16)：1659-72。
      • 对一年治疗组进行了中期分析。2 年 DFS 提高了 8.4%，降低了 50%。OS 无差异。33% 出现脑转移。
    • 2 年更新：PMID 17208639，2007 — “辅助化疗后曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌的 2 年随访：一项随机对照试验。” Smith I 等。《柳叶刀》。 2007 年 1 月 6 日；369(9555)：29-36。
      • 在中位随访时间为 2 年后，辅助曲妥珠单抗治疗的总体生存获益显着。与仅观察相比，曲妥珠单抗治疗死亡风险的未校正危险比 (HR) 为 0.66 (95% CI 0.47-0.91；p=0.0115)。

• FinHer, 2006 (2000-2003)
  • 232 名女性，LN+ 或高危 LN-（肿瘤 > 2 厘米且 ER/PR-），伴有 HER2/neu 基因扩增。随机分组为 9 个周期每周曲妥珠单抗治疗 vs 不使用曲妥珠单抗治疗，同时进行化疗（多西他赛或长春瑞滨 x 3 个周期 q3w（第 1、4、7 周）+/- 曲妥珠单抗，随后进行 FEC（氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺）x 3 个周期 q3w）。
  • 注意：her2neu+ 随机分组是 1010 名女性总体的更大试验的一部分，随机分组为多西他赛 vs 长春瑞滨，随后进行 FEC，如上所述。
  • 结果
    • PMID 16495393，2006 — “辅助多西他赛或长春瑞滨伴或不伴曲妥珠单抗治疗乳腺癌。” Joensuu H 等。N Engl J Med. 2006 年 2 月 23 日；354(8)：809-20。
      • 接受曲妥珠单抗治疗的患者 3 年无复发生存率更高（89% vs 78%；P=0.01）。曲妥珠单抗与左心室射血分数降低或心力衰竭无关。

CDK4/6 抑制剂

• 获批的 CDK4/6 抑制剂
  • 帕博西尼 (Ibrance)：获批用于治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌，与激素治疗联合使用。
  • 瑞博西尼 (Kisqali)：获批用于治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌，与激素治疗联合使用。
  • 阿贝西尼 (Verzenio)：获批用于治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌，单独使用或与激素治疗联合使用。
• Tim Dukelow 等。CDK4/6 抑制剂在乳腺癌中的应用。抗癌药物。2015 年 9 月；26(8)：797-806。(PMID: 26053278)
• Laura M Spring 等。CDK 4/6 抑制剂在乳腺癌中的应用：当前争议和未来方向。Curr Oncol Rep. 2019 年 2 月 26 日；21(3)：25。(PMID: 30806829)

用于风险评估的多基因检测

• Oncogene DX
  • Oncotype 研究
  • PMID 15591335，2004 — “预测接受他莫昔芬治疗的淋巴结阴性乳腺癌复发风险的多基因检测。” Paik S 等。N Engl J Med. 2004 年 12 月 30 日；351(27)：2817-26。
    • 淋巴结阴性、ER 阳性肿瘤女性的远端复发可能性。研究了 21 个前瞻性确定的基因。来自 NSABP B-14 的 668 名患者的队列。
    • 结论：阳性验证研究。Oncotype DX 检测准确地预测了 DM 风险。

促红细胞生成素

• 乳腺癌促红细胞生成素生存试验 (BEST) (多国：加拿大、欧洲、澳大利亚、南非)(2000-2002)
  • 随机分组。由于不良结果提前停止。939 名患者，转移性乳腺癌。组别 1)安慰剂 vs. 组别 2)Epo 以维持 Hgb 为 12-14 g/dL，并在 Hgb <13 g/dL 时开始使用。
  • 2005 PMID 16087945 -- “用重组人促红细胞生成素α维持主要为非贫血的接受一线化疗的转移性乳腺癌患者的正常血红蛋白水平：一项生存研究。” (Leyland-Jones B，J Clin Oncol. 2005 年 9 月 1 日；23(25)：5960-72. Epub 2005 年 8 月 8 日.)
    • 结果：1 年 OS 安慰剂组 76% vs. Epo 组 70% (SS)；肿瘤反应无差异。
    • 结论：Epo 用于维持高 Hgb 与生存率降低相关。