放射肿瘤学/前列腺/自然史

传统上，密切观察的定义是，直到疾病进展为有症状的局部晚期或转移性疾病才进行治疗。姑息治疗是雄激素剥夺治疗
在 PSA 时代，接受密切观察管理的患者有时仍通过定期 PSA 检验进行监测。这可能允许将来进行干预
主动监测正在作为一种策略进行评估，以通过系列 PSA（PSA-DT）和重复活检监测低风险疾病患者，并在必要时积极干预进行治愈性干预（RP 或 RT）

潜伏性前列腺癌

韦恩州立大学；1993 PMID 8326560 -- "年轻男性患者前列腺癌和上皮内瘤变的频率。"（Sakr WA, J Urol. 1993 Aug;150(2 Pt 1):379-85。）
- 前瞻性。152 名患者，年龄 10-49 岁，大多数死于外伤。前列腺在死亡后 24 小时内切片。黑人 65%，白人 35%。
- 结果：前列腺癌病灶按十年划分 - 20 年代 0% 对比 30 年代 27% 对比 40 年代 34%。大多数患者存在 2 个或多个病灶
- 结论：PCA 的自然史必须涵盖比以前认识到的更多个十年

临床意义不大的前列腺癌

汉堡；2008（1992-2003）PMID 18553365 -- "对当代男性根治性前列腺切除术中预测临床意义不大的前列腺癌的工具进行的关键评估。"（Chun FK, Cancer. 2008 Aug 15;113(4):701-9。）
- 将临床意义不大的前列腺癌 (IPCa) 定义为器官局限性癌，肿瘤体积 < 0.5 毫升，且无 Gleason 4 或 5 模式。
- 基于 PSA、临床分期和活检特征开发了预测 IPCa 的列线图。
- 在 1132 名研究男性中，在 65 名 (5.7%) 中发现了 IPCa。列线图的准确率为 90%。然而，在外部验证中，63% 符合列线图标准、具有高 IPCa 概率的患者在前列腺切除术中被发现患有侵袭性前列腺癌。
- 目前用于预测 IPCa 的模型性能较差，并存在将具有侵袭性生物学的患者误判为 IPCa 的风险。

约翰霍普金斯大学 / NCI；2012 尚未有 PMID 全文 -- "Gleason 评分 6 腺癌：是否应将其标记为癌症？"（Carter HB, J Clin Oncol 2012. -- 在线发表于 2012 年 10 月 1 日。）
- 讨论了更新的 Gleason 评分系统，以及在旧系统中较低级别的肿瘤在新的系统中向 G 6 迁移的情况。不到 3% 的诊断为 Gleason <= 6 前列腺癌的男性将在 10-15 年内死于前列腺癌，无论是否接受治疗。

密切观察

对于一些早期 PCA 患者，特别是如果他们的预期寿命 < 10 年，密切观察/延迟治疗可能是一个合理的选择。对于局部 PCA 患者，10 年疾病特异性生存率约为 85%。上面链接的研究是在 PSA 时代之前诊断的患者中进行的。遗憾的是，缺乏随机多机构试验。
根治性前列腺切除术与密切观察相比，总体死亡率略有下降（10 年下降 6%），疾病特异性死亡率、转移风险和局部进展风险显着下降。这种益处可能仅限于年龄 < 65 岁的患者，应该进一步探讨。然而，在下面的瑞典试验中，大多数男性患有可触及的 (T2) 癌，而大多数北美男性患有 T1c 病变。尚不清楚这些结果对当前患者群体的普遍适用性，以及在这些时间范围内 RP 是否仍将明显优于密切观察。
罗氏公园前列腺癌死亡率评估器

队列研究

康涅狄格州肿瘤登记处 (1971-84)
- 回顾性队列研究。通过康涅狄格州肿瘤登记处识别了 767 名患者。临床局限性。没有筛查（TURP 60%，活检 26%）中位年龄 69 岁。用观察或立即 ADH（42%）或延迟激素治疗进行治疗。
- 20 年；2005 PMID 15870412 — "临床局限性前列腺癌保守治疗的 20 年结果。"（Albertsen PC, JAMA. 2005 May 4;293(17):2095-101。）中位随访时间 24 年
  - 结果：20 年 CSS 71%，OS 7%。CSS 按 Gleason 评分划分：2-6 为 81%，7 为 55%，8-10 为 34%。
  - 死亡率：前 15 年每年 3.3%，此后每年 1.8%。低级别 (GS 2-4) 每年 0.6%，高级别 (GS 8-10) 每年 12%
  - 结论：对于低风险组（Gleason 2-4），死于前列腺癌的风险较低。对于 Gleason 8-10，10 年内的死亡风险很高。对于 Gleason 5-6 则处于中等水平。死亡风险不支持对局限性低级别 PCA 进行积极治疗
  - 评论 PMID 15870419：疾病级别相对较低（33% GS <=5 与当代系列中的约 5% 相比），许多患者接受过 TURP（实际上是一种预防性部分前列腺切除术，并降低了死于 PCA 的比率），许多患者患有严重的慢性疾病（在早期的 PSA 筛查中很少见，并且预计会死于其他原因）

瑞典厄勒布鲁医疗中心 (1977-1984)
- 基于人群的研究，瑞典的一个郡。诊断出 642 例前列腺癌，没有筛查（16% 在 TURP 中，84% 为临床可触及；47% 为局限性，28% 为局部晚期，25% 为转移性）。平均年龄 72 岁。223 名患者，临床 T0-T2，被建议进行密切观察。疾病进展后进行激素治疗
- 10 年；1992 PMID 1556796 — "早期未治疗前列腺癌患者的 10 年生存率很高。"（Johansson JE, JAMA. 1992 Apr 22-29;267(16):2191-6。）
- 15 年；1997 年 PMID 9020270 — "前列腺癌的 15 年生存率。瑞典一项前瞻性、人群为基础的研究。"（Johansson JE，JAMA。1997 年 2 月 12 日；277(6)：467-71。）平均随访 14 年，84% 的患者死亡
  - 结果：15 年 PFS 为 36%，15 年 CSS 为 54%，15 年 OS 为 12%。局部病灶 PFS 为 48%，CSS 为 81%（无论是否治疗），OS 为 20%。局部晚期病灶 PFS 为 47%，CSS 为 56%，OS 为 3%。转移性病灶 PFS 为 6%，CSS 为 6%，OS 为 1%
  - 结论：局限性 PCA 患者在密切观察后具有良好的预后，而局部晚期或转移性病灶患者需要积极治疗
- 20 年；2004 年 PMID 15187052 -- "早期局限性前列腺癌的自然史。"（Johansson JE，JAMA。2004 年 6 月 9 日；291(22)：2713-9。）
  - 223 例早期（T0-T2）未经治疗的 PCA 患者的亚组。没有患者失访。平均随访 21 年
  - 结果：40% 患者进展，17% 患者发生转移，16% 患者死于 PCA。大多数癌症在最初的 15 年内呈惰性病程，然而，从 15 年到 20 年，PFS（从 45% 降至 36%）、DMFS（从 77% 降至 51%）和 CSS（从 79% 降至 54%）显著下降。PCA 死亡率从 15/1000 上升至 44/1000（SS）
  - 结论：尽管大多数在早期阶段诊断出的 PCA 具有惰性病程，但在长期内可能会发展为侵袭性转移性疾病

丹麦；1997 年，（1979-83）- PMID 9307192 - "基于一个没有治愈意图的丹麦人群治疗的前列腺癌的自然史。"（Borre M，Cancer。1997 年 9 月 1 日；80(5)：917-28。）
- 基于一个县的人群研究。没有筛查。719 例。15 年的中位随访时间。45% 的患者是偶然发现的。31% 的患者器官局限。62% 的患者死于前列腺癌。
- 疾病特异性生存率在 1 年时为 80%，在 5 年时为 38%，在 10 年时为 17%。

卡罗林斯卡；1997 年 PMID 9372882 -- "临床局限性低级别前列腺癌的延迟治疗：卡罗林斯卡系列的实际 10 年和预计 15 年随访。"（Adolfsson J，Urology。1997 年 11 月；50(5)：722-6。）
- 122 例从 1978 年到 1982 年诊断出的可触及的、临床局限性的、低级别前列腺癌患者
- 10 年 DFS 为 90%；15 年 DFS 为 75%
- 在随访或死亡前，58 例（48%）患者没有接受过抗肿瘤治疗。在诊断后 5 年和 10 年，如果患者仍然存活，未接受治疗的几率分别为 71% 和 43%
- 结论："我们的数据已经成熟到 10 年的观察期，根据这些数据，对于预期寿命为 10 年或更短的临床局限性低级别前列腺癌患者来说，延迟治疗是一个有效的选择。10 年后，数据并不确定，最终结论将是推测性的，但我们的发现表明，对于局部前列腺癌患者，如果预期寿命超过 10 年，可能仍然有空间进行有效的局部治疗。"

荟萃分析

荟萃分析，1998 年 - PMID 9554328 -- 对临床局限性前列腺癌的密切观察的分析。（Steinberg GD，J Urol 1998；159：1431-6。）
- 结论："对于预期寿命不到 10 年的、分化良好的或可能中等分化的、低容量前列腺癌患者来说，密切观察可能是最佳的治疗选择。然而，从老年人密切观察研究中得出的结论不能也不应该应用于更年轻、更健康的男性或那些患有更晚期或更具侵袭性的疾病的男性。如果治疗无效，许多这些男性将死于前列腺癌。结论：大多数预期寿命超过 10 到 15 年的前列腺癌患者应该接受治愈性治疗。"

荟萃分析，1994 年 - PMID 8272085 — 临床局限性前列腺癌的保守管理结果。（Chodak GW，N Engl J Med。1994 年 1 月 27 日；330(4)：242-8。）
- 来自 6 项非随机化研究的荟萃分析，研究了 828 例因局部前列腺癌而接受保守治疗的患者。
- 10 年疾病特异性生存率对于 1 级或 2 级肿瘤为 87%，对于 3 级肿瘤为 34%（3 例中的 1 例）。**无转移生存率（从其他原因导致的死亡中剔除）分别为 81%、58% 和 26%，分别对应于每个级别。**
- 结论："初始保守管理和延迟激素治疗策略对于一些患有 1 级或 2 级临床局限性前列腺癌的男性来说是一个合理的选择，特别是对于那些平均预期寿命为 10 年或更短的男性来说。对于患有 3 级前列腺癌的男性来说，需要新的治疗策略。"

荟萃分析，1993 年 PMID 8319164 -- 可触及的临床局限性前列腺癌管理的最新结果。（Adolfsson J，Cancer。1993 年 7 月 15 日；72(2)：310-22。）
- 自 1980 年以来，对局部癌症研究的文献综述
- 10 年 DFS 分别为：根治性前列腺切除术 93%、延迟治疗 83% 和外部放射治疗 62%。
- 结论："从我们的分析来看，临床局限性前列腺癌通常具有一个漫长的病程，与显著的竞争死亡率相关，并且根治性前列腺切除术在 10 年时，就所使用的终点而言，其获益微乎其微。"

密切观察与根治性治疗

SEER-Medicare 研究，2006 年（1991-99）- PMID 17164454 — "老年男性局部前列腺癌治疗与观察相关的生存率。" Wong YN 等人。JAMA。2006 年 12 月 13 日；296(22)：2683-93。
- 来自 SEER 数据库的 44,000 名男性（年龄 65-80 岁），在 1991-99 年间被诊断出患有器官局限性低级别或中级别前列腺癌。将治疗定义为 RT 或前列腺切除术（但不包括激素），将观察定义为没有接受过 RT、手术或激素治疗。32,000 人接受了治疗，12,000 人接受了观察。12 年的研究期限。
- 观察组的死亡率为 37%，而治疗组的死亡率为 23%。治疗组的 HR 为 0.69。在所有亚组中都看到了获益，包括年龄在 75-80 岁之间的老年男性。
- 结论：建议积极治疗可以提高低风险到中风险前列腺癌患者的生存率。可能存在选择性偏差。

密切观察与前列腺切除术

VA/NCI/AHRQ 协作研究计划 #407（PIVOT）（1994-2002）- 根治性前列腺切除术与密切观察
- 随机化。731 名男性。年龄 <= 75 岁，预期寿命至少为 10 年。临床局限性 T1-T2，任何级别。PSA < 50 且骨扫描阴性。 clinicaltrials.gov 条目
- 1997 年 PMID 9268976 -- "前列腺癌干预与观察试验（PIVOT）。"（Wilt TJ，Oncology (Williston Park)。1997 年 8 月；11(8)：1133-9；讨论 1139-40，1143。）
  - 试验概述。在 VA 和 NCI 医疗中心进行。主要结果为全因死亡率。次要结果为前列腺癌和治疗相关的发病率和死亡率、健康状况、疾病特异性结果的预测因子以及成本效益。
- 2009 年 PMID 18783735 -- "前列腺癌干预与观察试验：VA/NCI/AHRQ 协作研究计划 #407（PIVOT）：一项将根治性前列腺切除术与密切观察进行比较的随机对照试验的设计和基线结果，该试验针对的是患有临床局限性前列腺癌的男性。"（Wilt TJ，Contemp Clin Trials。2009 年 1 月；30(1)：81-7。Epub 2008 年 8 月 23 日。）
  - 研究概述。13,022 名男性被筛选；5,023 名男性符合纳入标准；731 名男性同意参与并被随机分组。
  - 描述：平均年龄 67 岁。PSA 中位数为 7.8 ng/ml。低风险组 43%，中风险组 36%，高风险组 20%。主要由 PSA 升高发现
  - 结论：美国被诊断出患有 PCA 的男性代表性人群
- 2012 年 PMID 22808955 -- "根治性前列腺切除术与局部前列腺癌的观察治疗。"（Wilt 等人 NEJM 2012）
  - 结果：接受根治性前列腺切除术的 171 人（47.0%）死亡，而接受观察治疗的 183 人（49.9%）死亡（风险比为 0.88；95% 置信区间 [CI] 为 0.71 到 1.08；P=0.22；绝对风险降低为 2.9 个百分点）。
    - 根治性前列腺切除术组：21 人（5.8%）死于前列腺癌，而接受观察治疗的 31 人（8.4%）死于前列腺癌（风险比为 0.63；95% CI 为 0.36 到 1.09；P=0.09；绝对风险降低为 2.6 个百分点）。
    - 在 PSA 值大于 10 ng/毫升的男性中，根治性前列腺切除术与全因死亡率降低相关（P=0.04，存在交互作用），并且可能在中风险或高风险肿瘤患者中也相关（P=0.07，存在交互作用）。
  - 结论：在 PSA 检测早期被诊断出患有局部前列腺癌的男性中，与观察治疗相比，根治性前列腺切除术并没有显著降低全因死亡率或前列腺癌死亡率，至少在 12 年的随访期间是这样。绝对差异小于 3 个百分点。
  - 评论：PMID 23141224。Dr Walsh - 约翰·霍普金斯大学泌尿外科
    - 只招募了 731 名男性，而不是 2,000 名。
    - 该方案规定“至少 10 年的预期寿命”是入选标准，在 10 年内，近一半的参与者死亡，手术组仅剩 176 人，观察组仅剩 187 人，15 年后仅剩 30% 的人活着。他们没有招募符合手术条件的健康男性并将其随机分配到观察组；相反，他们招募了预期寿命有限且符合观察条件的男性，并将他们随机分配到手术组。
    - “PIVOT 结果告诉我们的只是，对于预期寿命不超过 10 年且患有低容量疾病的男性来说，手术不是理想选择。这是一个老消息，远非“改变游戏规则”。这篇文章中的信息对于 40 多岁、50 多岁或 60 岁出头的健康男性来说，想要了解他们应该做什么，并没有什么帮助。”
- 2017 (20 年) PMID 28700844 -- “前列腺癌早期治疗：前列腺切除术与观察随访” (Wilt TJ, N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):132-142.)
  - 随访 19.5 年（中位数 12.7 年）。
  - 中位生存期：13.0 年（手术组）vs 12.4 年（观察组）。归因于前列腺癌的死亡：7.4% vs 11.4%。
  - 疾病进展治疗（观察组）：59.7%。雄激素剥夺治疗：21.7% vs 44.4%。
  - 观察组中 20.4% 的男性接受了最终治疗。
  - 结论：在对患有局限性前列腺癌的男性进行近 20 年的随访后，手术与观察随访相比，在降低全因死亡率或前列腺癌死亡率方面没有显著差异。手术与观察随访相比，不良事件发生率更高，但疾病进展治疗频率更低，主要针对无症状的局部或生化进展。

斯堪的纳维亚 SPCG-4 (1989-99) - 前列腺切除术 vs 观察等待
- 随机分组。695 名男性，早期前列腺癌（T1-T2），活检证实。无辅助治疗。如果出现症状性局部进展，则用睾丸切除术或 GnRH 类似物治疗。临床随访，包括 PSA、体检。死亡原因评分为前列腺癌（如果出现进展性远端转移）或其他原因。75% 的患者为 T2 肿瘤。
- 生活质量；2002 PMID 12226149 -- “根治性前列腺切除术或观察等待后的生活质量” (Steineck G, N Engl J Med. 2002 Sep 12;347(11):790-6.)
  - 326/376 名瑞典患者，随机分组，时间为 1989 年至 1996 年。平均随访时间为 4 年
  - 症状
    - 前列腺切除术后更差：勃起功能障碍（80% vs 45%）；尿漏（49% vs 21%）
    - 观察等待后更差：尿路梗阻（28% vs 44%）
    - 无差异：肠道功能、焦虑、抑郁、幸福感、生活质量
  - 结论：风险不同，但对幸福感或主观生活质量没有影响
- 6 年；2002 PMID 12226148 — “一项随机对照试验，比较早期前列腺癌的根治性前列腺切除术和观察等待” Holmberg L 等。N Engl J Med. 2002 Sep 12;347(11):781-9.
  - 平均随访时间为 6.2 年。死亡人数为 115 人：47 人死于前列腺癌（观察等待组 31 人；根治性前列腺切除术组 16 人）。根治性前列腺切除术组 5 年内因前列腺癌死亡的风险降低 2%，8 年内降低 6.6%。风险比为 0.5。远端转移风险：8 年内差异为 14%（HR=0.63）。需要激素治疗：24%（观察等待组）vs 17%（根治性前列腺切除术组）。总体生存期无差异。
- 8 年；2005 PMID 15888698 — “早期前列腺癌的根治性前列腺切除术与观察等待” Bill-Axelson A 等。N Engl J Med. 2005 May 12;Volume 352(19):1977-1984. 中位随访时间为 8.2 年。
  - 结果：10 年总体生存率：根治性前列腺切除术组 91% vs 观察等待组 86%（RR=0.74，SS），10 年无疾病生存率：90% vs 85%（SS），10 年无远处转移生存率：85% vs 75%（SS），10 年无局部进展生存率：81% vs 56%（SS）
  - 结论：前列腺癌治疗导致与癌症相关的死亡减少 5%，总体死亡减少 5%。可能不适用于 PSA 筛查的现代时代，因为存在滞后时间和分期迁移。
- 11 年；2008 PMID 18695132 -- “局限性前列腺癌的根治性前列腺切除术与观察等待：斯堪的纳维亚前列腺癌组 4 项随机对照试验” (Bill-Axelson A, J Natl Cancer Inst. 2008 Aug 20;100(16):1144-54. Epub 2008 Aug 11.) 中位随访时间为 10.8 年（3 周至 17.2 年）
  - 结果：12 年内因 PCA 死亡：手术组 12% vs 观察组 18%（SS）；12 年内 DM 率：19% vs 26%（SS）。对于手术组，如果 ECE+PCA 死亡率比 ECE- 高 14 倍
  - 结论：RP 降低了 PCA 死亡率，手术后 10 多年，获益几乎没有进一步增加
- 2011 PMID 21542742 -- “早期前列腺癌的根治性前列腺切除术与观察等待” (Bill-Axelson A, N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1708-17.) 中位随访时间为 12.8 年
  - 15 年内因 PCA 死亡：手术组 14.6% vs 观察组 20.7%（SS）；RR=0.62。生存获益仅限于 65 岁以下的男性。NNT 总体为 15，对于 65 岁以下的男性为 7。
  - 结论：RP 与因前列腺癌死亡率降低相关。获益仅限于 65 岁以下的男性。

VACURG (1967-1975) -- 前列腺切除术 vs 观察等待
- 随机分组。111/142 名患者，前列腺癌 I 期（无触诊肿块）或 II 期（触诊肿块被认为局限于前列腺包膜），在随机分组前没有进行诊断性盆腔分期。第 1 组）根治性前列腺切除术 vs 第 2 组）安慰剂
- 1988 PMID 3187435 -- “局限性前列腺癌的治疗。根治性前列腺切除术 vs 安慰剂。15 年随访” (Madsen PO, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1988;110:95-100.)
  - 结果
    - I 期：5 年总体生存率：根治性前列腺切除术组 87% vs 安慰剂组 67%，10 年：48% vs 43%，15 年：23% vs 13%
    - II 期：5 年：根治性前列腺切除术组 92% vs 安慰剂组 90%，10 年：37% vs 55%，15 年：17% vs 20%
  - 结论：无论是分期还是总体而言，累积生存率均无显著差异
- 1995 PMID 8578259 -- “早期前列腺癌的根治性前列腺切除术 vs 预期治疗。一项前瞻性随机对照研究的 23 年随访” (Iversen P, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1995;172:65-72.) 中位随访时间为 23 年
  - 结果：中位总体生存期：根治性前列腺切除术组 10.6 年 vs 安慰剂组 8 年（NS）。根治性前列腺切除术组 I 期中位总体生存期更长（RR 1.5），但在针对不平衡进行 Cox 校正后，无论是分期还是合并两期均无差异
  - 结论：样本量小，统计效力有限。Gleason 评分有统计学意义的差异
- 评论：“虽然两组因前列腺癌死亡率相似，但方法学缺陷使该研究的结论令人怀疑。” (Chodak, NEJM 1994)

积极监测

早期前列腺癌的个体化管理
- 对于癌症较重的患者，建议进行治愈性治疗
- 对于低风险疾病患者，可以通过定期 PSA 和重复前列腺活检进行积极监测。是否继续进行积极监测或进行治愈性治疗的决定是根据个体情况决定的
  - 初始入选标准通常是低风险疾病的标准：cT1-T2、GS ≤ 6（有时 ≤ 7）、PSA ≤ 10（有时 PSA ≤ 15 或 ≤ 20）、PSA 速度低（PSA DT > 4 年）
  - 监测策略尚未得到完善
  - 行动阈值也尚未明确定义
- NCCN 指南建议将积极监测作为一些低风险和中风险前列腺癌患者的治疗策略

策略

积极监测策略的比较（适用性、进展定义和评估频率）

START 试验，NCIC PR.11 (2007 年至今)
- 适用性：最高 T2b，Gleason 6 或以下，PSA 10 或以下。
- PSA 进展：PSA-DT < 3 年（基于至少 5 个值，持续至少 12 个月）。或 PSA > 20（至少 2 次连续测量）。
- 活检进展：Gleason 模式占优势的 4 或更高（即 4+3 或更高）。
- 临床进展：局部进展导致尿潴留、肉眼血尿或肾积水症状。远处转移。
- 评估
  - 体检：每 3 个月进行一次 DRE，持续 2 年，然后每 6 个月进行一次
  - PSA：每 3 个月进行一次，持续 2 年，然后每 6 个月进行一次
  - 重新活检：第 1 年、第 4 年、第 7 年、第 10 年，然后每 5 年进行一次

试验

正在进行

START 试验，NCIC PR.11 (2007 年至今) -- III 期。根治性治疗（前列腺切除术、放射治疗或近距离放射治疗）与积极监测
- 适用性：最高 T2b，Gleason 6 或以下，PSA 10 或以下

已完成

瑞典国家登记处；2010 (1997-2002) PMID 20562373 -- “局限性前列腺癌的预后：瑞典国家前列腺癌登记处随访研究” (Stattin P, J Natl Cancer Inst. 2010 Jun 18. [Epub ahead of print])
- 回顾性研究。国家前列腺癌登记处队列，6849 名患者，年龄 ≤ 70 岁，前列腺癌，cT1-T2，GS ≤ 7，PSA < 20 ng/ml，接受监测治疗（积极监测或观察等待，n=2021）或治愈性治疗（RP n=3399 或 RT n=1429）。低风险（T1，GS 2-6，PSA < 10）占 39%。监测组占低风险患者的 40% 和中风险患者的 22%。中位随访时间为 8.2 年
- 结果：10 年无癌症特异性死亡率：监测组 3.6% vs 治愈性治疗组 2.7%（RP 2.4% vs RT 3.3%）。低风险：2.4% vs 0.7%（RP 0.4% vs RT 1.8%）。中风险：5.2% vs 3.6%（RP 3.4% vs RT 3.8%）。10 年内因其他原因死亡的风险：19% vs 10%。全因死亡率与年龄匹配的人群相当
- 结论：监测可能适合许多低风险疾病患者的治疗选择

多伦多 (1995-2002)
- 第二阶段。450名患者。初始标准为有利疾病（T1b-T2b，GS 6，PSA <10）或年龄大于70岁的患者，其疾病为中等程度（PSA <15或GS 3+4=7）。1999年修改为仅包括有利疾病。中等风险（T3，PSA 10-15或GS 7）占19%。每3个月监测 PSA 2 年，如果稳定，则每 6 个月监测一次，并在 6-12 个月后重复活检，然后每 3-4 年重复一次，直到 80 岁。在 6 个月和 3 次 PSA 测量后做出初始决定，以计算 PSA-DT。治疗触发条件：PSA-DT <3 年，进展为 GS 7，或临床进展（前列腺结节）。
- 2014 尚未有 PMID 号 -- "前列腺癌大型主动监测队列患者的长期随访"(Klotz L, J Clin Oncol - 已于 2014 年 12 月 15 日在线发表)
  - 结果：10 年和 15 年的 CSS 分别为 98.1% 和 94.3%。819 名幸存者。85% 的实际 OS。15 例因 PCa 死亡（1.5%）。转移性疾病发生率为 1.3%。
  - 继续接受监测：5 年时 75.7%；10 年时 63.5%；15 年时 55%。
  - 结论："对有利风险前列腺癌的主动监测在 15 年的时间范围内是可行的，而且似乎是安全的。在我们的队列中，2.8% 的患者发展为转移性疾病，1.5% 的患者死于前列腺癌。这一死亡率与通过初始确定的干预措施管理的有利风险患者的预期死亡率一致。"
- 2010 PMID 19917860 -- "局部前列腺癌大型主动监测队列长期随访的临床结果"(Klotz L, J Clin Oncol. J Clin Oncol. 2010 年 1 月 1 日；28(1):126-31. [Epub 2009 年 11 月 16 日。]) 中位随访时间为 6.8 年
  - 结果：OS 为 79%；10 年 OS 为 68%，但 10 年 CSS 为 97%，bPFS 为 87%。总体而言，30% 的患者被重新分类为更高风险，并接受了明确治疗（RT+/-ADT 67%，ADT 单独 7%，手术 26%）。治疗的预测因素为 T2，GS >6。所有 PCA 死亡（n=5）都发生在重新分类为更高风险的男性中。
  - 根治性治疗（n=117）：PSA 失败率为 50%。PSA-DT <3 预测死亡
  - 结论：前列腺癌 PSA 失败率（13%）和死亡率（3%）低。在重新分类的患者中，PSA 失败率为 50%。
- 2006 PMID 16414494 -- "对有利风险前列腺癌进行主动监测和选择性延迟干预"(Klotz L, Urol Oncol. 2006 年 1 月-2 月；24(1):46-50.)
  - 分析了 299 名患者。
  - 8 年结果：65% 免于治疗；DSS 为 99%。
  - 结论：对所有患者进行根治性治疗和密切观察之间的折衷方案，是采用选择性延迟干预的主动监测。
- 2006 PMID 16952640 -- "对接受主动监测的患者进行前列腺特异性抗原动力学建模"(Zhang L, J Urol. 2006 年 10 月；176(4 Pt 1):1392-7；讨论 1397-8.)
  - 分析了 231 名患者。
  - 结果：40% 的患者具有高进展风险，60% 的患者具有低进展风险。模型已开发。
  - 结论：可以在最初监测后约 2.3 年内推荐合理决策。
- 2004 PMID 15003150 -- "未经治疗的低至中度分级局部前列腺癌的初始活检和随访活检之间的组织学分级比较"(Choo R, Can J Urol. 2004 年 2 月；11(1):2118-24.)
  - 123 名患者。67/123 接受了重复活检。活检的中位时间为 22 个月。
  - 格里森评分：升级 28%，保持不变 30%，降级 40%；31% 无恶性肿瘤。
  - 结论：在重复活检中没有一致的组织学升级。
- 2004 PMID 15535443 -- "选择性延迟干预的主动监测：利用自然史指导良好风险前列腺癌的治疗"(Klotz L, J Urol. 2004 年 11 月；172(5 Pt 2):S48-50；讨论 S50-1.)
  - PSA-DT：中位数为 7.0 年，35% 超过 10 年。
  - 8 年结果：OS 为 85%，DSS 为 99%。
  - 结论：实用方法；对于生命预期超过 15 年的男性，需要更长的随访以确认。
- 2002 (1995- )PMID 11912384 -- "可行性研究：对局部低至中度分级前列腺癌进行密切观察，并根据前列腺特异性抗原、组织学或临床进展进行选择性延迟干预"(Choo R, J Urol. 2002 年 4 月；167(4):1664-9.)
  - 前瞻性研究。206 名患者。cT1b-T2bN0，GS <=7，PSA <=15 ng/ml。根治性治疗的标准包括 PSA 增长率、临床进展或组织学进展。中位随访时间为 2.4 年。
  - 结果：2 年主动监测率为 67%，4 年率为 48%。2 年 PFS 为 81%，4 年 PFS 为 67%。
  - 结论：选择性延迟干预的密切观察政策是可行的。
- 2001 PMID 11395227 -- "仅通过密切观察管理的前列腺癌的 PSA 倍增时间"(Choo R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 7 月 1 日；50(3):615-20.)
  - 分析了 134 名患者。中位随访时间为 2 年。入组时的中位 PSA 为 6.3。
  - PSA-DT：<2 年 14%，2-5 年 34%，5-10 年 19%，10-20 年 8%，20-50 年 5%，>50 年 20%；中位 PSA-DT 为 5.1 年。与年龄、cT 阶段、GS 或初始 PSA 无相关性。
  - 结论：PSA-DT 在未经治疗的 PCA 中差异很大；在密切观察中可能有用。

荷兰 PRIAS 试验
- 前瞻性观察研究。方案。预计入组人数超过 900。T1c-T2，PSA <=10，PSA 密度 <0.2，GS <7 的患者。每 3 个月随访一次 PSA，在 12 个月时进行重新活检。
- 2009 (2006-2008) PMID 19817747 -- "前瞻性多中心 '国际前列腺癌研究：主动监测' 研究的短期结果"(van den Bergh RC, BJU Int. 2009 年 10 月 8 日。[Epub 提前出版])
  - 前 500 名患者。中位随访时间为 1 年。
  - 结果：2 年继续接受 AS 的比率为 73%。重新活检结果显示 34% 的患者无癌，44% 的患者为 GS 2-6，22% 的患者为 GS 7+。RP 后（n=24），17% 的患者为 T3 病变，50% 的患者为 GS 7+。
  - 结论：主动监测似乎是可行的。
- 2009 PMID 19637245 -- "早期前列腺癌主动监测期间的焦虑和困扰"(van den Bergh RC, Cancer. 2009 年 9 月 1 日；115(17):3868-78.)
  - 前瞻性研究。150 名患者参与前瞻性 AS 方案，并被要求填写焦虑/困扰问卷（决策冲突、抑郁、一般焦虑、PCA 特定焦虑）。与参考值进行比较。回应率为 86%（n=129）。
  - 结果：在决策冲突方面，得分优于参考值 89%，抑郁方面得分优于参考值 92%，一般焦虑方面得分优于参考值 83%，PCA 特定焦虑方面得分优于参考值 93%。得分与 PCA 积极治疗的文献报道中的得分相当或更好。
  - 多变量分析：神经质人格得分和更高的 PSA 预测了 PCA 特定焦虑。
  - 结论：接受 AS 方案的男性报告的焦虑和困扰水平良好，除了神经质人格类型。
- 2009 PMID 19594731 -- "接受早期前列腺癌主动监测的男性的疾病洞察力及治疗认知"(van den Bergh RC, BJU Int. 2009 年 7 月 7 日。[Epub 提前出版])
  - 150 名患者参与前瞻性 AS 方案，并被要求填写一个关于 PCA 的一般知识问卷。回应率为 86%（n=129）。
  - 结果：13/15 个知识问题（87%）的答案正确。更年轻和受教育程度更高的男性得分更高。报告 AS 的好处：延迟副作用。报告 AS 的缺点：疾病进展的风险。具体的负面经历包括对治疗决策失去控制的感觉、渴望更多地参与疾病管理以及在随访访问期间感到困扰。
  - 结论：已确定对前列腺癌的充分了解和对 AS 的现实认知。

哈佛；2009 (1986-2007) PMID 19720918 -- "全国队列中患有前列腺癌的男性延迟治疗或密切观察的决定因素和结果的前瞻性研究"(Shappley WV, J Clin Oncol. 2009 年 10 月 20 日；27(30):4980-5. Epub 2009 年 8 月 31 日.)
- 队列研究。在健康专业人员随访研究中，3331 名男性被诊断出患有 PCA。最初延迟治疗的比例为 10%。
- 结果：对于延迟治疗的患者，在中位随访时间为 7.7 年时，51% 的患者未接受治疗。接受治疗的患者平均在诊断后 3.9 年接受治疗。如果患者年龄较轻、临床分期较高、GS 较高、PSA 较高且属于高风险组，则会进展到治疗。延迟治疗组和立即治疗组的 DM 和 PCA 死亡率相似。
- 结论：超过一半的男性没有接受治疗；PCA 死亡率在延迟治疗组和积极治疗组之间没有差异。

美国多机构；2009 PMID 19233410 -- "对低风险前列腺癌进行主动监测的多机构评估"(Eggener SE, J Urol. 2009 年 4 月；181(4):1635-41；讨论 1641. Epub 2009 年 2 月 23 日.)
- 回顾性研究。4 个机构。262 名男性，年龄 <=75 岁，PSA <=10 ng/ml，cT1-T2a，Bx GS <=6，<=3 个阳性核心。中位随访时间为 2.4 年。
- 结果：2 年 AS 率为 91%，5 年率为 75%。预测因素是第二次活检中的癌细胞和核心数量多。16% 的患者延迟了治疗，其中 95% 的患者在治疗后 2 年出现了疾病进展。
- 结论：主动监测似乎是安全的。

约翰霍普金斯 (1995 年至今)
- 前瞻性纵向监测。中位年龄为 66 岁。"极低风险癌"(T1c，PSA 密度 < 0.15 ng/mL，G ≤6，2 个或更少核心出现癌细胞，且任何核心中的癌细胞累及率 ≤50%。每年重复活检。如果格里森模式为 4/5，任何一个核心中的癌细胞累及率 >50%，>2 个核心，则视为进展。
- 2007 PMID 17936806 -- "具有根治性意图的前列腺癌的期待性管理：约翰霍普金斯经验的更新"(Carter HB, J Urol. 2007 年 12 月；178(6):2359-64；讨论 2364-5. Epub 2007 年 10 月 22 日.) 中位随访时间为 2.8 年
  - 结果：407 名男性。59% 的患者继续接受 AS。25% 的患者在中位 2.2 年时接受了根治性干预。
  - 结论：主动监测可能是积极治疗的合理替代方案。
- 2009 PMID 19758635 -- "接受前列腺癌主动监测失败的患者的根治性前列腺切除术结果"(Duffield AS, J Urol. 2009 年 11 月；182(5):2274-8. Epub 2009 年 9 月 16 日.)
  - 结果：11% 的患者（n=51）接受了 RP。RP 的平均时间为 2.5 年。器官局限性 65%，前列腺外延伸 35%，SV/LN+ 5%，SM+ 15%。所有肿瘤中，以单个占优势结节 >1 cm3（n=10）的肿瘤位于前部。
  - 结论：AS 后大多数进展发生在 1-2 年内，表明初始活检中的取样不足。大多数进展肿瘤具有良好的病理特征。活检时应取样前部区域。
- 2010 PMID 20439642 -- "前列腺癌监测项目中随访期间前列腺特异性抗原动力学不是可靠的干预触发因素"(Ross AE, J Clin Oncol. 2010 年 6 月 10 日；28(17):2810-6.)
  - 290 名男性接受主动监测。
  - 结论：诊断后 PSA 动力学不能可靠地预测不良病理，不应用于取代年度监测活检以监测接受积极监测的男性。
- 2011 PMID 21464416 -- "前列腺癌的积极监测计划：约翰霍普金斯经验的更新。"（Tosoian JJ，J Clin Oncol。2011 年 6 月 1 日；29（16）：2185-90。）
  - 769 名男性。中位随访时间 2.7 年（范围：15 年）。中位无干预生存时间 6.5 年。保持无干预的男性比例：2 年 81%，5 年 59%，10 年 41%。总体而言，33% 的男性在中位时间 2.2 年接受了干预（治疗的原因是活检进展在 73% 的男性中）。没有前列腺癌死亡。在符合“极低风险”定义的男性中，接受干预或发生进展的男性比例明显低于不符合定义的男性。
  - 结论：对于经过精心选择的男性，具有治愈意图的积极监测似乎是立即干预的安全替代方案。将监测限制在极低风险患者身上可以减少不良结局的发生率。

荷兰埃因霍温；2009（1994-1998）PMID 19747357 -- "符合积极监测标准但接受放射治疗或预期管理的前列腺癌幸存者：长期生活质量和症状负担的比较。"（Thong MS，BJU Int. 2009 年 8 月 28 日。[提前出版]）
- 回顾性人群研究。142 名患者。71 名接受 AD 管理的男性与 71 名接受 RT 管理的幸存者相匹配。诊断后 5-10 年收集健康相关生活质量 (HRQL) 数据
- 结果：HRQL 大致相当。接受 RT 治疗的患者的肠道评分 (SS) 和勃起功能障碍 (47% vs. 68%，SS) 更差
- 结论：预期管理的患者具有相当的 HRQL，并且症状负担更低

瑞典前列腺登记处
- 2008（1997-2002）PMID 18930283 -- "局部前列腺癌的监测和延迟治疗。瑞典国家前列腺癌登记处的基于人群的研究。"（Stattin P，J Urol。2008 年 12 月；180（6）：2423-9；讨论 2429-30。Epub 2008 年 10 月 18 日。）
  - 回顾性研究。瑞典国家前列腺癌登记处 (94% 抽取) 的 7782 名男性，临床 T1-T2N0-Nx，PSA <20 ng/ml，年龄 <70。主要监测 26%，RP 48%，RT 21%，ADT 5%。中位 F/U 4 年
  - 结果：4 年持续监测 66%。延迟治疗是 RP 39%，RT 30% 和 ADT 30%
  - 结论：监测是瑞典 70 岁以下男性常用的治疗方法

加州大学旧金山分校；2008（1991-）PMID 18433013 -- "当代队列中前列腺癌管理的积极监测。"（Dall'Era MA，Cancer。2008 年 6 月 15 日；112（12）：2664-70。）
- 回顾性研究。321 名低风险 PCA 患者，最初接受积极监测。初始平均 PSA 为 6.5。
- AS 标准：PSA <10 ng/ml，bx GS <=6，<33% bx 核心，cT1-T2a。监测：PSA 和 DRE 每 3-6 个月一次，直肠经肛门超声波每 6-12 个月一次，在 12-24 个月内重复前列腺活检。疾病进展：重新活检 GS 增加，PSA 速度变化 >0.75 ng/ml
- 中位 F/U 3.6 年（1-17）。结果：120 名患者（37%）发生了进展；63 名（接受活检的 38%）在重新活检中等级更高，78 名（26%）具有高 PSA 速度。78 名患者（24%）接受了治疗；52 名（16%）由于进展接受了治疗，26 名（8%）由于个人偏好接受了治疗，而没有进展。治疗是在诊断后中位时间 3 年进行的。2 年的无治疗率为 85%，5 年的无治疗率为 67%。DSS 为 100%。
- 注意：三分之二的进展患者没有接受治疗。此外，13% 的无进展患者接受了治疗。
- 结论：一些个体可能是积极监测的候选者

迈阿密大学；2008 PMID 17850361 -- "积极监测；对前列腺癌患者来说是一个合理的管理选择：迈阿密经验。"（Soloway MS，BJU Int. 2008 年 1 月；101（2）：165-9。Epub 2007 年 9 月 10 日。）
- 回顾性研究。99 名男性，分期 <=T2，GS <=6，PSA <=15，低容量疾病。根据 PSA-DT、重新活检、GS、肿瘤体积、分期和患者偏好来继续 AS。平均 F/U 3.8 年
  - 结果：积极监测率 92%。8%（n=8）接受治疗，2 例 RP，3 例 RT，以及 3 例仅 ADT。预测因子是 PSA-DT 和诊断时的临床分期
  - 结论：必须使用严格的标准选择患者并密切随访

皇家马斯登医院 (1993-2002)
- 2008（2002-2006）PMID 18342430 -- "预测接受积极监测的局部前列腺癌延迟根治性治疗的可能性。"（van As NJ，Eur Urol. 2008 年 12 月；54（6）：1297-305。Epub 2008 年 3 月 7 日。）
  - 前瞻性研究。326 名男性。分期 T1-T2a，N0-Nx，PSA <15 ng/ml，GS <=3+4=7，阳性活检百分比 <50%。如果出现生化进展 (PSAV >1 ng/ml/年) 或组织学进展 (主要 GS >=4 或阳性活检百分比 >50%)，则进行根治性治疗。中位 F/U 1.8 年
  - 结果：持续监测 73%，根治性治疗 20%，由于合并症进行观察等待 5%，死于其他原因 2%。治疗无/总 PSA 和临床 T 分期是预测因子
  - 结论：游离/总 PSA 可能预测积极监测中根治性治疗的时间
- 2007 PMID 17550414 -- "局部前列腺癌患者的积极监测是否会带来心理病态？"（Burnet KL，BJU Int. 2007 年 9 月；100（3）：540-3。）
  - 前瞻性研究。764 名患者接受了咨询，329 名患者参加了心理研究（100 名接受 AS，229 名接受根治性治疗）
  - 结果：16% 的焦虑，6% 的抑郁。与 AS 相比，与积极治疗无关。与年轻年龄、诊断时间相关
  - 结论：积极监测与心理困扰程度更高无关
- 2005 PMID 15839912 -- "局部前列腺癌积极监测的早期结果。"（Hardie C，BJU Int. 2005 年 5 月；95（7）：956-60。）
  - 前瞻性研究。80 名适合根治性治疗的男性，cT1-2，PSA <=20，GS <=7。PSA 和 DRE 每 3-6 个月进行一次。根据 PSA 的升高决定是否继续 AS。同时，32 名患者接受观察等待，在症状性进展时使用激素。中位 F/U 3.5 年
  - AS 的结果：80% 的患者继续接受观察，14% 的患者接受根治性治疗，6% 的患者死于其他原因。没有转移，没有姑息性激素，没有前列腺癌死亡。所有接受根治性治疗的患者均保持 bNED。中位 PSA-DT 为 12 年
  - WW 的结果：62% 的患者继续接受观察，25% 的患者接受姑息性激素，12% 的患者死亡，3% 的患者死于前列腺癌
  - 结论：积极监测可行；与观察等待形成鲜明对比

荷兰伊拉斯姆斯大学 (1993-2006)
- 2007 PMID 17161520 -- "在三轮后续筛查试验中检测到的前列腺癌的积极监测：特征、PSA 倍增时间和结果。"（Roemeling S，Eur Urol. 2007 年 5 月；51（5）：1244-50；讨论 1251。）
  - 回顾性研究。278 名男性。中位年龄 70 岁，中位 PSA 3.6，80% cT1c，20% cT2。中位 F/U 3.4 年
  - 结果：44% 的 PSA-DT >10 年。29% 的患者延迟治疗。8 年 OS 为 89%，DSS 为 100%
  - 结论：初步有益的结果

欧洲前列腺癌随机研究；2007（瑞典数据）PMID 17013897 -- "PSA 倍增时间预测筛查检测到的前列腺癌积极监测后的结果：来自欧洲前列腺癌筛查随机研究（瑞典部分）的结果。"（Khatami A，Int J Cancer. 2007 年 1 月 1 日；120（1）：170-4。）
- 随机化研究。1994 年 12 月 31 日，将 10,000 名男性随机分配到每两年进行一次 PSA 筛查或对照组。
- 结果：截至 2004 年 12 月，6.6% 的男性被诊断患有 PCA。41% 的患者接受积极监测
- 接受 AS 的患者：39% 在随访期间接受了治疗（67% RP，23% RT，10% AST）。PSA-DT <4 年预测复发
- 结论：AS 的最佳候选者是早期、低级别、低分期 PCA，PSA-DT >4 年

综述

多伦多；2008 PMID 18813934 -- "前列腺癌的积极监测：试验和磨难。"（Klotz L，World J Urol. 2008 年 10 月；26（5）：437-42。Epub 2008 年 9 月 24 日。）

加州大学旧金山分校；2008 PMID 18306379 -- "早期前列腺癌的积极监测：当前文献综述。"（Dall'Era MA，Cancer。2008 年 4 月 15 日；112（8）：1650-9。）

伊拉斯姆斯；2007 PMID 17364211 -- "早期检测到的前列腺癌的过度诊断和过度治疗。"（Bangma CH，World J Urol. 2007 年 3 月；25（1）：3-9。）

多伦多；2006 PMID 16904052 -- "对有利风险的局部前列腺癌进行积极监测与根治性治疗。"（Klotz L，Curr Treat Options Oncol. 2006 年 9 月；7（5）：355-62。）
- 综述。计算出需要 73 名患者接受根治性治疗才能避免 1 例前列腺癌相关的死亡

美国中西部泌尿外科；2006 PMID 16402090 -- "前列腺癌的观察等待：综述文章。"（Chodak GW，Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006；9（1）：25-9。）

霍普金斯；2005 PMID 16130016 -- "预期管理：局部前列腺癌的一种选择。"（Khan MA，Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005；8（4）：311-5。）

皇家马斯登医院；2004 PMID 14761814 -- "积极监测：走向早期前列腺癌管理的新范式。"（Parker C，Lancet Oncol. 2004 年 2 月；5（2）：101-6。）