放射肿瘤学/前列腺/补救性放疗

另请参阅： RP 后 PSA 的自然史 在 前列腺切除术

另请参阅： 预测复发的临床和病理因素 在 辅助放疗

根治性前列腺切除术后 PSA 失败

• 参见 PSA 失败

PSA 升高时骨扫描阳性的概率

• MSKCC, 2005 - PMID 15774789 — "根治性前列腺切除术后 PSA 升高患者骨扫描阳性概率取决于前列腺特异性抗原 (PSA) 失败模式。" Dotan ZA 等人。J Clin Oncol. 2005 年 3 月 20 日；23(9):1962-8。
  • 文章提供了一个方便的列线图。

评估

骨扫描：不推荐。在 PSA 达到 30-40 之前，骨扫描阳性的机会 < 5%。(PMID 9751361)

前列腺再活检没有必要，PSA 水平或阈值似乎为 1.5 ng/mL。

• ASTRO 专家小组 - PMID 10561174 — "前列腺癌放射治疗的共识声明：根治性前列腺切除术后放射治疗后前列腺再活检和前列腺特异性抗原水平升高后放射治疗的指南。美国治疗放射肿瘤学会专家小组。" Cox 等人。J Clin Oncol 1999 17:1155-1163。
  • 专家小组认为，前列腺再活检不是标准随访护理的必要程序，放射治疗后 PSA 水平不升高是肿瘤完全清除的最严格的终点。
  • 专家小组指出，大多数数据表明，补救性放疗时的 PSA 水平可能会对结果产生预后差异。根据提供的资料，PSA 水平或阈值似乎为 1.5 ng/mL。
  • 根据本次会议提供的资料，剂量应为 64 Gy 或略高，采用标准分次（每次 1.8 或 2.0 Gy）。
  • 在接受过前列腺切除术后 PSA 升高患者中，无论是否接受放疗，雄激素抑制治疗都没有标准作用。

ProstaScint： （铟 111-卡普罗霉素戊二肽）

• ProstaScint 研究小组 (1987-95)
  • PMID 11920467, 2002 — "铟 111-卡普罗霉素戊二肽免疫显像在检测根治性前列腺切除术后早期复发性前列腺癌中的临床价值。" Raj GV 等人。癌症。2002 年 2 月 15 日；94(4):987-96。
  • 255 例前列腺切除术后 PSA 升高（但 < 4 ng/mL）的患者，骨扫描和淋巴结均阴性，接受了 ProstaScint 扫描。
  • 72% 摄取；31% 仅在前列腺窝。平均 PSA 1.1（所有患者）。血清 PSA 与阳性扫描模式不相关。

结果

补救性放疗后进展的预测因素包括格里森评分 8-10、放疗前 PSA > 2、手术切缘阴性、PSA-DT < 10 个月和精囊浸润。

• 杜克/哈佛；2011（1988-2008）PMID 21437885 -- "前列腺特异性抗原失败后男性补救性放疗和死亡风险。"（Cotter SE, 癌症。2011 年 3 月 22 日。doi: 10.1002/cncr.25993。[提前出版]）
  • 回顾性研究。519 名在杜克接受 RP 治疗的 PSA 失败患者，中位随访时间为 11.3 年
  • 结果：补救性放疗降低了所有原因死亡率（HR 0.5，SS）
  • 结论：补救性放疗与死亡风险降低相关

• 约翰霍普金斯；2008（1982-2004）PMID 18560003 -- "根治性前列腺切除术后生化复发患者接受补救性放疗与观察的前列腺癌特异性生存率。"（Trock BJ, JAMA. 2008 年 6 月 18 日；299(23):2760-9。）
  • 回顾性研究。比较了 RP 后生化失败的患者队列（n=635），这些患者接受了 1) 无补救治疗（397 例），2) 仅补救性放疗（160 例），或 3) 补救性放疗 + 激素（78 例）。
  • 复发后中位随访时间为 6 年。前列腺癌死亡率为 18%（116 例）。观察组前列腺癌死亡风险为 22%（89 例死亡）；补救性放疗后为 11%（18 例死亡）；放疗 + 激素后为 12%（9 例死亡）。补救性放疗使 PC 特异性生存率（HR=0.32）和 OS 提高了 3 倍。添加激素治疗与生存率的额外提高无关。
  • 放疗提高生存率仅限于 PSA 倍增时间 < 6 个月的患者。2 年后的补救性放疗没有生存优势。补救性放疗后未达到 bNED 的患者没有经历生存率提高。

• 多中心
  • 2004 PMID 15026399 -- 根治性前列腺切除术后复发性前列腺癌的补救性放疗。（2004 年 Stephenson AJ, JAMA）
  • 对 5 个美国学术三级医疗中心的 501 例接受补救性放疗的患者进行回顾性分析；中位随访时间为 45 个月
  • 4 年 PFS 为 45%
  • 无风险因素 4 年 PFP 为 77%
  • 多变量进展预测因素
    • 格里森评分 8-10（HR 2.6）
    • 放疗前复发后 PSA > 2.0（HR 2.3）
    • 手术切缘阴性（HR 1.9）
    • PSA-DT < 10 个月（HR 1.7）
    • 精囊浸润（HR 1.4）
  • 结论："作者对 501 例接受根治性前列腺切除术后 PSA 水平升高补救性放疗的患者进行了多中心分析，以可靠地识别与持久反应相关的预后变量。
    • 在这组患者中，格里森评分 8 到 10、放疗前 PSA 水平大于 2.0 ng/mL、手术切缘阴性、PSADT 10 个月或更短以及精囊浸润是尽管接受了补救性放疗但仍是疾病进展的重要预测因素。
    • 在他们的多变量分析中，只有放疗前PSA水平大于2.0 ng/mL与挽救放疗后进展显著相关。然而，在极低PSA水平（<0.6 ng/mL）接受治疗的患者，其预后优于放疗前PSA水平在0.61至2.0 ng/mL之间的患者。但使用极低PSA阈值可能会导致对因残留良性前列腺组织而PSA水平可检测到的患者过度治疗。
    • 切缘阳性的患者复发后比切缘阴性的患者更容易从挽救放疗中获益，切缘阴性的患者的PSA水平更有可能代表远处疾病。
      • 格里森评分为4至7且PSADT快速（PSADT）的患者，如果手术切缘阳性，则在早期挽救放疗中获得持久应答的比例为67%，
      • 而切缘阴性的患者这一比例为22%。
    • 格里森评分为4至7且PSADT缓慢（>10个月）的患者，在PSA水平较低时尽早进行放疗，其4年无进展生存率（PFP）超过70%。
  • 提供流程图，根据格里森评分、放疗前PSA、手术切缘和PSADT预测挽救RT后的无进展生存概率。
  • 2007年更新 PMID 17513807 -- "预测根治性前列腺切除术后复发性前列腺癌挽救放射治疗的预后。"(Stephenson AJ, J Clin Oncol. 2007年5月20日;25(15):2035-41.)
    • 用更大队列和更长时间的随访更新了之前的报告；来自17个中心的1540例患者，中位随访时间为53个月。
    • 放疗前PSA中位数为1.1，中位倍增时间为6.9个月。中位剂量为64.8 Gy。
    • 6年PFP为32%。根据放疗前PSA：6年PFP为PSA <0.50的患者为48%，0.51-1.00的患者为40%，1.01-1.5的患者为28%，>1.5的患者为18%。
    • PSA反应：放疗后达到<0.10的最低值占59%。
    • 预测PFP的列线图和流程图。
  • 2016年：新的当代更新 PMID 27528718 -- "挽救性放射治疗后多机构预测列线图的当代更新。"(Tendulkar RD, J Clin Oncol. 2016年8月15日. [Epub ahead of print])
    • 新的队列，包括来自10个中心的2460例患者。中位随访时间为5年。放疗前PSA中位数为0.5。
    • 包括放疗前PSA值<=0.20（18%的患者）的患者，这些患者被排除在之前的队列之外。
    • 多变量分析表明，放疗前PSA、GS、EPE、SVI、手术切缘、ADT使用和SRT剂量与FFBF相关。放疗前PSA、GS、SVI、手术切缘和ADT使用与DM相关，而EPE和SRT剂量无关。
    • 结论："RP后低PSA水平的早期SRT与FFBF和DM率的提高相关。当代列线图可以估计现代SRT后个体患者的预后。"

• PMID 7513108 - "根治性前列腺切除术后血清前列腺特异性抗原速度评估，以区分局部复发和远处转移。"(Partin等，Urology. 1994年5月;43(5):649-59.)
  • 建议区分根治性前列腺切除术后PSA水平升高的患者的局部复发和远处转移的标准。格里森评分为8至10、精囊浸润、淋巴结阳性和PSA速度快与远处转移相关。局部复发更常见于低级别和器官局限性疾病、PSA速度慢、无病生存时间大于3年的患者，这表明孤立的局部复发具有较低的转移潜力。

• 弗吉尼亚联邦大学和佛罗里达大学 - PMID 15145145 — 前列腺切除术后放射治疗的辅助治疗与挽救治疗策略比较. Hagan等，Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.，第59卷，第2期，第329-340页，2004年
  • 作者比较了来自两家机构的前列腺切除术后放射治疗（RT）的长期结果，一家采用辅助RT的前瞻性策略（69例患者），另一家采用挽救RT（88例患者）。挽救组在较长的术后间隔（中位数，40.3个月 vs. 2.9个月；p < 0.0001）后接受RT，并且开始RT前的前列腺特异性抗原（PSA）值较高（4.5 ng/mL vs. 0.86 ng/mL；p = 0.003）。两组均常规接受最小总剂量为60 Gy的治疗。
  • 结果：在69例接受辅助RT的患者中，22例（32%）的RT前PSA值不为零。BRFS的多变量建模发现只有RT前的PSA值具有统计学意义（p < 0.0001）。当RT前的PSA水平<1 ng/mL时，前列腺切除术后RT在两种情况下都同样有效。当RT前的PSA值>1 ng/mL时，两组的5年BRFS都较差。
  • 结论：大约50%接受挽救治疗的患者能够重新建立持久的生化控制，而辅助治疗系列中的70-80%的患者能够控制疾病。虽然辅助治疗策略与BRFS的显著提高相关，但这归因于较低的RT前PSA值。当按RT前PSA水平对治疗组进行分层时，BRFS的差异没有统计学意义。前列腺切除术后PSA水平升高的患者，无论其最初风险如何，都应及时转诊接受RT。

• 海德堡大学（德国）, 2007 (1991-2004)
  • PMID 17275204 — "前列腺切除术后生化复发三维适形挽救放射治疗的长期结果和预测因素。"(Neuhof D等，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007年1月31日. [Epub ahead of print])
  • 171例患者。中位随访时间为39个月。
  • RT后PSA下降82.5%。5年bRFS为35.1%。在多变量分析中，只有格里森评分和放疗前PSA水平是PSA复发的预测因素。

• 梅奥诊所, 2000 (1987-96)
  • PMID 10687990 — "前列腺癌根治性前列腺切除术后孤立血清前列腺特异性抗原升高的放射治疗。"(Pisansky TM等，J Urol. 2000年3月;163(3):845-50.)
  • 166例患者。中位随访时间为52个月。
  • 5年bRFS为46%。复发的预测因素：SV浸润、肿瘤级别、放疗前PSA。

使用ProstaScint成像

• 芝加哥大学，2008年 (1988-2005)
  • PMID 18234446 — "前列腺切除术后生化失败后的挽救放射治疗：术前放射免疫显像术有助于选择局部局限性疾病患者吗？"(Liawu SL，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008年8月1日;71(5):1316-21.)
  • 回顾性研究，82例患者。比较了接受挽救RT且是否使用放疗前ProstaScint（RIS）扫描的患者的预后。所有患者的术后PSA持续升高或升高>0.1。放疗前PSA中位数为0.637。3%的患者CT扫描和/或骨扫描结果为阴性。47例患者进行了放疗前ProstaScint扫描。如果RIS扫描显示远处疾病，则患者不纳入研究。RT的剂量中位数为66 Gy，包括前列腺床（RIS组91%，非RIS组83%）或盆腔+前列腺床（RIS组6%，非RIS组17%）。
  • RIS扫描显示仅前列腺床摄取的患者，其预后没有改善，5年的生化控制率为40%。切缘阳性与控制率提高相关。
  • 患者

RT + 激素治疗

初步试验

• RTOG 96-01 (1998-2003) -- 术后RT +/- 卡索德克斯 150 mg x 2年，适用于pT3 PSA升高的患者。
  • pT3N0（或pT2N0，手术切缘阳性）术后PSA为0.2-4.0。随机分组到前列腺床RT 64.8 Gy +/- 卡索德克斯，从RT开始同时进行。
• ASTRO 2010年报告，随访时间为7.1年
  • 7年无PSA进展生存率：57% vs. 40% (p<0.01)
    • 所有格里森评分均如此
  • 7年远处转移的累积发生率：7.4% vs. 12.6% (p<0.04)
  • 由于事件过少，尚未报告生存情况
  • 3/4级毒性
    • GI：2.3% vs. 1.4%
    • 膀胱：5.9% vs 5.0%
    • 乳房发育症（主要是1/2级）：89% vs. 15%

放射剂量

整个盆腔 vs 仅前列腺床

• 斯坦福大学，2007年 (1985-2005) PMID 17459606 -- "前列腺切除术后的放射治疗：高危患者的整个盆腔照射与仅前列腺床照射相比，生化复发无进展生存率得到改善。"(Spiotto MT，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007年9月1日;69(1):54-61.)
  • 回顾性研究。160例患者，接受辅助治疗（21例患者）或挽救RT（139例患者）。87例患者接受了雄激素抑制治疗。114例患者被认为是LN+的"高危"患者，依据是：GS >= 8、PSA > 20、SV+、前列腺包膜受累或pN+。在高危人群中，72例接受WPRT治疗，42例仅接受前列腺床RT治疗。
  • WPRT的益处仅限于高危患者：5年BRFS为47%（WPRT） vs 21%（PO）。同时接受RT的雄激素抑制治疗具有益处。
  • 结论：对于接受根治性前列腺切除术后辅助治疗或挽救RT的高危患者，WPRT比PBRT具有更好的bRFS。这种优势仅在同时进行TAS的情况下观察到。

挽救RT的时机

系统性回顾

• 2012年：加州大学洛杉矶分校 PMID 22795730 -- "根治性前列腺切除术后挽救放射治疗的时机：系统性回顾。"(King CR，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012年9月1日;84(1):104-11.)
  • 回顾了 41 项研究（发表时间为 1995-2012 年），包括 5597 名患者。
  • SRT 前的 PSA 水平和 RT 剂量与 RFS 相关。每次 SRT 时 PSA 增加 0.1，RFS 平均下降 2.6%。
  • 结论：“本研究为在尽可能低的 PSA 水平下开始 SRT 提供了 2a 级证据。数据也表明应进行剂量递增。”

高剂量挽救 RT

在本例中，高剂量指的是剂量 ≥ 66 Gy。

• 2012 年：MSKCC（1988-2007）PMID 22300563 -- “前列腺切除术后高剂量挽救放射治疗的长期疗效。”（Goenka A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 年 9 月 1 日；84(1):112-8。）
  • 285 名患者接受了挽救 RT 治疗。SRT 前的 PSA 中位数为 0.4。60 名患者（21%）的 MRI 检查发现局部复发。42 名患者经病理证实局部复发。
  • 95% 的患者接受了 ≥ 66 Gy 的剂量治疗；72% 的患者接受了 ≥ 70 Gy 的剂量治疗。31% 的患者使用了 ADT。
  • 中位随访时间为 60 个月。7 年 bRFS 为 37%，DMFS 为 77%。复发的预测因素包括：血管浸润、阴性边缘、SRT 前 PSA > 0.4、未使用 ADT、Gleason ≥ 7 和 +SV。≥ 70 Gy 的 RT 剂量与改善的生化控制无关。PSA-DT < 3 个月是 DM 的唯一独立预测因素。在 SRT 时放射影像显示局部疾病的患者中，≥ 70 Gy 的剂量在降低临床局部失败方面存在获益趋势。
  • 结论：“挽救 RT 为接受前列腺切除术后出现可检测 PSA 的选定患者提供了有效的长期生化控制和无转移。雄激素剥夺治疗与改善的生化无进展生存期相关。临床局部失败很少见，但最常发生在 SRT 时疾病负担较重的患者身上，这从放射影像或更高的 PSA 水平可以反映出来。≥ 70 Gy 的挽救放射剂量可能最终对这些患者最有益，但需要进一步研究。”

RT 期间的 PSA 测量

• PMID 12240547 — “对前列腺切除术后 PSA 升高患者进行放射治疗时，在 30 Gy、50 Gy 和 60 Gy 时进行 PSA 测量以限制剂量的价值。” Wiegel T 等人。Strahlenther Onkol. 2002 年 8 月；178(8):422-5。
  • 41 名患者接受了 66.6 Gy 的剂量治疗。在 30 Gy 时，最终会发生反应的患者中有 26% 的 PSA 仍在升高，但在 50 Gy 和 60 Gy 时，93% 的患者 PSA 降低。在那些最终会失败的患者中，75% 和 88% 的患者在 50 Gy 和 60 Gy 时 PSA 升高。

• PMID 11483332 — “前列腺切除术后生化失败挽救放射治疗期间的血清 PSA 评估作为治疗结果的预后指标。” Do T 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 8 月 1 日；50(5):1220-5。
  • 41 名前列腺切除术后生化失败的患者接受了 59.4-66.6 Gy 的剂量治疗，未进行激素治疗。在 30 Gy 和 45 Gy 时检查 PSA。
  • 在 45 Gy 时 PSA 升高是预示预后不良的显著预测因素。在 30 Gy 时 PSA 并非预示疾病预后的显著预测因素。

毒性

• 2009 年：Mayo（1987-2003）PMID 19766337 -- “前列腺切除术后挽救放射治疗的晚期毒性。”（Peterson JL, Radiother Oncol. 2009 年 11 月；93(2):203-6。）
  • 回顾性研究。308 名患者在 Mayo-Rochester 或 Mayo-Jacksonville 接受治疗。RT 剂量中位数为 64.8 Gy；未使用 IMRT。19% 的患者进行了激素治疗。
  • 5 年内 14% 的患者出现了晚期并发症（任何级别）。3-4 级并发症：4 名患者（0.7%）。GU 毒性：3.9% 的 2 级尿道狭窄，3 名患者出现 3 级膀胱炎。GI：1 名患者出现 4 级直肠并发症。

放射损伤

• 多伦多桑尼布鲁克 PMID 15936551 -- 雄激素抑制对接受挽救放射治疗以及术后 PSA 升高 2 年布舍瑞林乙酸酯治疗的前列腺癌患者血红蛋白的影响。（2005 年 Chander S, Int J Radiat Oncol Biol Phys.）
  • 结论：“2 年 AS 导致平均 Hb 统计学显著下降，但没有出现明显的临床不良反应。Hb 变化模式与睾酮变化模式相似。”