放射肿瘤学/前列腺/自然史

• 传统上，观察等待被定义为在疾病进展到有症状的局部晚期或转移性疾病之前不进行治疗。姑息治疗采用雄激素剥夺治疗
• 在 PSA 时代，用观察等待管理的患者有时仍然用定期 PSA 检测进行监测。这可能允许在将来进行干预
• 积极监测正在作为一种策略进行评估，以监测低危疾病患者的系列 PSA (PSA-DT) 和重复活检，并在必要时积极干预以进行治愈性干预 (RP 或 RT)

潜伏性前列腺癌

• 韦恩州立大学；1993 年 PMID 8326560 -- "年轻男性患者中前列腺癌和前列腺上皮内瘤变的发生频率" (Sakr WA, J Urol. 1993 年 8 月；150(2 Pt 1):379-85.)
  • 前瞻性研究。152 名患者，年龄 10-49 岁，大多数死于外伤。在死亡后 24 小时内切除前列腺。黑人 65%，白人 35%。
  • 结果：按十年划分的前列腺癌病灶 - 20 多岁 0% 对比 30 多岁 27% 对比 40 多岁 34%。大多数患者具有 2 个或多个病灶
  • 结论：PCA 的自然史必须包含比以前意识到的更多年

临床上不重要的前列腺癌

• 汉堡；2008 年 (1992-2003) PMID 18553365 -- "当代男性根治性前列腺切除术中预测临床上不重要的前列腺癌的工具的批判性评估" (Chun FK, Cancer. 2008 年 8 月 15 日；113(4):701-9.)
  • 将临床上不重要的前列腺癌 (IPCa) 定义为器官局限性癌，肿瘤体积 < 0.5 cc 且没有 Gleason 4 或 5 型。
  • 开发了一种基于 PSA、临床分期和活检特征的预测 IPCa 的列线图。
  • 在研究的 1132 名男性中，在 65 名 (5.7%) 中发现了 IPCa。列线图的准确率为 90%。然而，在外部验证中，在列线图临界值范围内被认为有高概率患有 IPCa 的患者中，有 63% 在前列腺切除术中被发现患有侵袭性前列腺癌。
  • 目前用于预测 IPCa 的模型性能较差，存在将具有侵袭性生物学特征的患者误诊为患有 IPCa 的风险。

评论

• 约翰·霍普金斯大学/美国国立癌症研究所；2012 年 尚未获得 PMID 全文 -- "Gleason 评分 6 腺癌：是否应该将其标记为癌症？" (Carter HB, J Clin Oncol 2012. -- 2012 年 10 月 1 日在线抢先出版。)
  • 讨论了更新的 Gleason 评分系统以及在旧系统中较低等级肿瘤向新系统中 G 6 的分期迁移。在 10-15 年内，不到 3% 的被诊断为 Gleason <= 6 前列腺癌的男性会死于前列腺癌，无论是否进行治疗。

观察等待

• 观察等待/延迟治疗可能对于一些早期 PCA 患者来说是一个合理的选择，特别是如果他们的预期寿命 <10 年。对于局部 PCA 患者，10 年的疾病特异性生存率约为 85%。上面链接的研究是在 PSA 时代之前诊断的患者中进行的。遗憾的是，缺乏随机的多机构试验。
• 与观察等待相比，根治性前列腺切除术略微降低了总体死亡率（10 年降低 6%），并且显着降低了疾病特异性死亡率、转移风险和局部进展风险。这种益处可能仅限于 <65 岁的患者，应进一步探讨。然而，在下面的瑞典试验中，大多数男性患有可触及的（T2）癌症，而大多数北美男性患有 T1c 疾病。目前尚不清楚这些结果对当前患者群体的普适性如何，以及 RP 在这些时间范围内是否仍然显着优于观察等待。
• 罗斯威尔公园前列腺癌死亡率估算器

队列研究

• 康涅狄格肿瘤登记处 (1971-84)
  • 回顾性队列研究。通过康涅狄格肿瘤登记处识别出 767 名患者。临床局限性。无筛查（TURP 60%，活检 26%）中位年龄 69 岁。接受观察或立即 ADH（42%）或延迟激素治疗。
  • 20 年；2005 年 PMID 15870412 — "临床局限性前列腺癌保守管理的 20 年结果" (Albertsen PC, JAMA. 2005 年 5 月 4 日；293(17):2095-101.) 中位随访时间 24 年
    • 结果：20 年 CSS 为 71%，OS 为 7%。按 Gleason 评分划分的 CSS：2-6 为 81%，7 为 55%，8-10 为 34%。
    • 死亡率：前 15 年每年为 3.3%，此后每年为 1.8%。低等级（GS 2-4）每年为 0.6%，高等级（GS 8-10）每年为 12%
    • 结论：对于低危人群（Gleason 2-4），死于前列腺癌的风险较低。对于 Gleason 8-10，在 10 年内死亡的风险很高。对于 Gleason 5-6 则处于中等水平。死亡率风险不支持对局部低等级 PCA 进行积极治疗
    • 评论 PMID 15870419：疾病等级相对较低（33% GS <=5 与当代系列中约 5% 相比），许多患者接受过 TURP（实际上是预防性的部分前列腺切除术，降低了死于 PCA 的风险），许多患者患有严重的慢性疾病（在早期 PSA 筛查中不太常见，并且预期会死于竞争性原因）

• 瑞典奥勒布罗医疗中心 (1977-1984)
  • 基于人口的研究，瑞典的一个县。诊断出 642 例前列腺癌，无筛查（16% 在 TURP 中，84% 临床上可触及；47% 局限性，28% 局部晚期，25% 转移性）。平均年龄 72 岁。223 名患者，临床 T0-T2，接受观察等待。在疾病进展时进行激素治疗
  • 10 年；1992 PMID 1556796 — “早期未经治疗的 前列腺癌患者的 10 年生存率很高。”（Johansson JE，JAMA。1992 年 4 月 22-29 日；267(16):2191-6。）
  • 15 年；1997 PMID 9020270 — “前列腺癌的 15 年生存率。一项在瑞典进行的前瞻性、人群为基础的研究。”（Johansson JE，JAMA。1997 年 2 月 12 日；277(6):467-71。）平均随访 14 年，84% 的患者死亡
    • 结局：15 年无进展生存率 (PFS) 为 36%，15 年无癌生存率 (CSS) 为 54%，15 年总生存率 (OS) 为 12%。局限性疾病 PFS 为 48%，CSS 为 81%（无论是否治疗），OS 为 20%。局部晚期疾病 PFS 为 47%，CSS 为 56%，OS 为 3%。转移性疾病 PFS 为 6%，CSS 为 6%，OS 为 1%
    • 结论：局限性前列腺癌患者在积极观察后具有良好的预后，而局部晚期或转移性疾病患者需要积极治疗
  • 20 年；2004 PMID 15187052 -- “早期局限性前列腺癌的自然病程。”（Johansson JE，JAMA。2004 年 6 月 9 日；291(22):2713-9。）
    • 223 例早期（T0-T2）最初未经治疗的 前列腺癌患者的亚组。无患者失访。平均随访 21 年
    • 结局：40% 的患者出现进展，17% 的患者出现转移性疾病，16% 的患者死于 前列腺癌。大多数癌症在最初的 15 年中呈惰性过程，然而，从 15 年到 20 年，PFS（从 45% 降至 36%）、DMFS（从 77% 降至 51%）和 CSS（从 79% 降至 54%）显着下降。前列腺癌死亡率从 15/1000 增加到 44/1000（SS）
    • 结论：虽然大多数在早期阶段诊断出的 前列腺癌呈惰性过程，但从长远来看可能会发展为侵袭性转移性疾病

• 丹麦；1997，（1979-83）- PMID 9307192 - “基于丹麦人群的 前列腺癌自然病程，该人群未接受旨在治愈的治疗。”（Borre M，Cancer。1997 年 9 月 1 日；80(5):917-28。）
  • 一个县的人群为基础研究。无筛查。719 例病例。15 年的中位随访。45% 的病例被偶然发现。31% 患者为器官局限性。62% 患者死于 前列腺癌。
  • 疾病特异性生存率在 1 年时为 80%，在 5 年时为 38%，在 10 年时为 17%。

• 卡罗林斯卡；1997 PMID 9372882 -- “临床局限性低级别 前列腺癌的延迟治疗：卡罗林斯卡系列的实际 10 年和预计的 15 年随访。”（Adolfsson J，Urology。1997 年 11 月；50(5):722-6。）
  • 122 例在 1978 年至 1982 年期间诊断出的可触及、临床局限性、低级别 前列腺癌患者
  • 10 年无进展生存率 (DFS) 为 90%；15 年 DFS 为 75%
  • 在随访或死亡前，有 58 例（48%）患者未接受过抗肿瘤治疗。如果仍然存活，在诊断后 5 年和 10 年未接受治疗的可能性分别为 71% 和 43%
  • 结论：“我们的数据在 10 年的观察期内已经成熟，根据这些数据，对于预期寿命为 10 年或更短的临床局限性低级别 前列腺癌患者，延迟治疗是一种有效的选择。超过 10 年的数据尚不确定，坚定的结论将是推测性的，但我们的研究结果表明，对于预期寿命超过 10 年的局限性 前列腺癌患者，可能还有空间进行有效的局部治疗。”

荟萃分析

• 荟萃分析，1998 - PMID 9554328 -- 对临床局限性 前列腺癌的积极观察进行的分析。（Steinberg GD，J Urol 1998；159:1431-6。）
  • 结论：“对于预期寿命不到 10 年且具有良好或可能中等分化的低容量 前列腺癌的男性，积极观察可能是最佳治疗选择。然而，从老年男性积极观察研究得出的结论不能也不应该应用于更年轻、更健康的男性或那些患有更晚期或更具侵袭性疾病的男性。如果治疗无效，这些男性中的许多人将死于 前列腺癌。结论：大多数预期寿命超过 10 到 15 年的 前列腺癌患者应该接受治愈性治疗。”

• 荟萃分析，1994 - PMID 8272085 — 临床局限性 前列腺癌的保守治疗结果。（Chodak GW，N Engl J Med。1994 年 1 月 27 日；330(4):242-8。）
  • 来自六项非随机研究的荟萃分析，研究了 828 例接受了临床局限性 前列腺癌保守治疗的患者。
  • 10 年疾病特异性生存率在 1 级或 2 级肿瘤中为 87%，在 3 级肿瘤中为 34%（3 例中的 1 例）。**无转移生存率（从其他原因导致的死亡中剔除）分别为 81%、58%、26%，分别对应于每个级别。**
  • 结论：“对于某些患有 1 级或 2 级临床局限性 前列腺癌的男性，特别是那些预期寿命平均为 10 年或更短的男性来说，最初的保守治疗和延迟激素治疗策略是一个合理的选择。对于患有 3 级 前列腺癌的男性，需要新的治疗策略。”

• 荟萃分析，1993 PMID 8319164 -- 可触及的临床局限性 前列腺癌的治疗的最新结果。（Adolfsson J，Cancer。1993 年 7 月 15 日；72(2):310-22。）
  • 自 1980 年以来的局限性癌症研究的文献综述
  • 10 年 DFS 分别为根治性前列腺切除术的 93%，延迟治疗的 83% 和外部放射治疗的 62%。
  • 结论：“根据我们的分析，临床局限性 前列腺癌通常具有漫长的病程，与显着的竞争死亡率和根治性前列腺切除术在 10 年内对所用终点的边际益处相关。”

积极观察与根治性治疗

• SEER-Medicare 研究，2006 年（1991-99）- PMID 17164454 — “与老年男性局限性 前列腺癌的治疗或观察相关的生存率。”Wong YN 等。JAMA。2006 年 12 月 13 日；296(22):2683-93。
  • 来自 SEER 数据库的 44,000 名男性（年龄 65-80 岁），在 1991-99 年被诊断出患有器官局限性低级别或中级别 前列腺癌。将治疗定义为放射治疗或前列腺切除术（但不是激素），将观察定义为未接受过放射治疗、手术或激素。32,000 人接受了治疗，12,000 人接受了观察。研究时间为 12 年。
  • 观察组的 37% 死亡，而治疗组的 23% 死亡。治疗的 HR = 0.69。在所有亚组中都观察到益处，包括年龄在 75-80 岁之间的老年男性。
  • 结论：建议积极治疗可以提高低风险到中风险 前列腺癌的生存率。可能存在选择性偏差。

积极观察与前列腺切除术

• VA/NCI/AHRQ 合作研究计划第 407 号（PIVOT）（1994-2002）-- 根治性前列腺切除术与积极观察
  • 随机。731 名男性。年龄 <= 75 岁，预期寿命至少 10 年。临床局限性 T1-T2，任何级别。PSA < 50，骨扫描阴性。clinicaltrials.gov 条目
  • 1997 PMID 9268976 -- “前列腺癌干预与观察试验 (PIVOT)。”（Wilt TJ，Oncology (Williston Park)。1997 年 8 月；11(8):1133-9；讨论 1139-40、1143。）
    • 试验概述。在 VA 和 NCI 的医疗中心进行。主要结局是所有原因导致的死亡率。次要结局是 前列腺癌和治疗相关的发病率和死亡率、健康状况、疾病特异性结局的预测因素以及成本效益。
  • 2009 PMID 18783735 -- “前列腺癌干预与观察试验：VA/NCI/AHRQ 合作研究计划第 407 号 (PIVOT)：一项比较根治性前列腺切除术与积极观察的随机对照试验的设计和基线结果，针对患有临床局限性 前列腺癌的男性。”（Wilt TJ，Contemp Clin Trials。2009 年 1 月；30(1):81-7。2008 年 8 月 23 日发表。）
    • 研究概述。筛选了 13,022 名男性；5,023 名男性符合入选标准；731 名男性同意参与并被随机分组。
    • 描述：平均年龄 67 岁。PSA 中位数为 7.8 ng/ml。低风险 43%，中风险 36%，高风险 20%。主要通过升高的 PSA 检测到
    • 结论：具有代表性的美国 前列腺癌患者人群
  • 2012 PMID 22808955 -- “根治性前列腺切除术与局限性 前列腺癌的观察。”（Wilt 等人 NEJM 2012）
    • 结局：171 人（47.0%）被分配到根治性前列腺切除术组，183 人（49.9%）被分配到观察组（风险比为 0.88；95% 置信区间 [CI] 为 0.71 至 1.08；P = 0.22；绝对风险降低为 2.9 个百分点）。
      • 根治性前列腺切除术组：21 人（5.8%）死于 前列腺癌，而被分配到观察组的 31 人（8.4%）死于 前列腺癌（风险比为 0.63；95% CI 为 0.36 至 1.09；P = 0.09；绝对风险降低为 2.6 个百分点）。
      • 根治性前列腺切除术与 PSA 值大于 10 ng/ml 的男性（P = 0.04，存在交互作用）以及可能具有中风险或高风险肿瘤的男性（P = 0.07，存在交互作用）的所有原因导致的死亡率降低相关。
    • 结论：在 PSA 检测早期诊断出局限性 前列腺癌的男性中，根治性前列腺切除术与积极观察相比，在至少 12 年的随访中，没有显着降低所有原因导致的死亡率或 前列腺癌死亡率。绝对差异小于 3 个百分点。
    • 评论：PMID 23141224。Walsh 博士 - 约翰霍普金斯泌尿外科
      • 仅招募了 731 名男性，而不是 2,000 名。
      • 协议中规定“预期寿命至少为 10 年”是入选标准，到 10 年时，几乎一半的参与者已经死亡，手术组仅剩 176 人，观察组仅剩 187 人，到 15 年时，只有 30% 还活着。他们没有招募健康且适合接受手术的男性并将其随机分配到观察组；相反，他们招募了预期寿命有限且适合接受观察的男性，并将他们随机分配到手术组。
      • “PIVOT 结果告诉我们的只是，对于预期寿命为 10 年或更短且患有低容量疾病的男性，手术不是理想的选择。这是一个老生常谈，远不是什么“游戏规则改变者”。本文中的信息对一个健康状况良好的 40 多岁、50 多岁或 60 岁出头的男性来说帮助不大，他正试图弄清楚自己应该怎么做。”
  • 2017 年（20 年）PMID 28700844 -- “早期 前列腺癌前列腺切除术与观察的随访。”（Wilt TJ，N Engl J Med。2017 年 7 月 13 日；377(2):132-142。）
    • 随访 19.5 年（中位数为 12.7 年）。
    • 中位生存率：13.0 年（手术）vs 12.4 年（观察）。归因于 前列腺癌的死亡率：7.4% vs 11.4%。
    • 针对疾病进展的治疗（在观察组中）：在 59.7% 的患者中。21.7% 的患者接受了雄激素剥夺治疗，而 44.4% 的患者接受了雄激素剥夺治疗。
    • 观察组的 20.4% 的男性接受了确定的治疗。
    • 结论：对患有局限性 前列腺癌的男性进行近 20 年的随访后，手术与积极观察相比，没有显着降低所有原因导致的死亡率或 前列腺癌死亡率。手术与观察相比，发生不良事件的频率更高，但治疗疾病进展的频率更低，主要是针对无症状、局部或生化进展的治疗。

• 斯堪的纳维亚 SPCG-4 (1989-99) - 前列腺切除术 vs 积极观察
  • 随机对照。695 名男性，早期前列腺癌 (T1-T2)，活检证实。无辅助治疗。如有症状性局部进展，则用睾丸切除术或 GnRH 类似物治疗。临床随访包括 PSA 和体检。死亡原因评估为死于前列腺癌（如果出现进展性远处转移）或死于其他原因。75% 的患者患有 T2 肿瘤。
  • 生活质量；2002 PMID 12226149 -- "根治性前列腺切除术或积极观察后的生活质量。" (Steineck G, N Engl J Med. 2002 年 9 月 12 日；347(11)：790-6.)
    • 326/376 名瑞典患者，随机对照于 1989 年至 1996 年。平均随访 4 年
    • 症状
      • RP 后更差：勃起功能障碍 (80% vs 45%)；尿漏 (49% vs 21%)
      • 观察后更差：尿路梗阻 (28% vs 44%)
      • 无差异：肠道功能、焦虑、抑郁、幸福感、生活质量
    • 结论：风险不同，但对幸福感或主观生活质量没有影响
  • 6 年；2002 PMID 12226148 — "一项将根治性前列腺切除术与早期前列腺癌积极观察进行比较的随机试验。" Holmberg L 等。N Engl J Med. 2002 年 9 月 12 日；347(11)：781-9。
    • 平均随访 6.2 年。115 人死亡：47 人死于前列腺癌 (31 人为积极观察，WW；16 人为根治性前列腺切除术，RP)。RP 组 5 年死于前列腺癌的风险降低 2%，8 年降低 6.6%。风险比为 0.5。远处转移风险：8 年差异 14% (HR=0.63)。需要激素治疗：24% (WW) vs 17%。总体生存率无差异。
  • 8 年；2005 PMID 15888698 — "早期前列腺癌的根治性前列腺切除术与积极观察。" Bill-Axelson A 等。N Engl J Med. 2005 年 5 月 12 日；第 352 卷 (19)：1977-1984。中位随访 8.2 年。
    • 结果：10 年 OS RP 91% vs WW 86% (RR=0.74，SS)，10 年 DFS 90% vs 85% (SS)，10 年 DMFS 85% vs 75% (SS)，10 年 LC 81% vs 56% (SS)
    • 结论：前列腺癌的治疗可减少 5% 与癌症相关的死亡和 5% 的总体死亡。由于滞后时间和阶段迁移，可能不适用于 PSA 筛查的现代时代。
  • 11 年；2008 PMID 18695132 -- "局部前列腺癌的根治性前列腺切除术与积极观察：斯堪的纳维亚前列腺癌组-4 随机试验。" (Bill-Axelson A, J Natl Cancer Inst. 2008 年 8 月 20 日；100(16)：1144-54. Epub 2008 年 8 月 11 日。) 中位随访 10.8 年 (3 周 - 17.2 年)
    • 结果：12 年死于 PCA 手术 12% vs 观察 18% (SS)；12 年 DM 率 19% vs 26% (SS)。对于手术，如果 ECE+ PCA 死亡率比 ECE- 高 14 倍
    • 结论：RP 可降低 PCA 病死率，手术后 10 多年，获益几乎没有进一步增加
  • 2011 PMID 21542742 -- "早期前列腺癌的根治性前列腺切除术与积极观察。" (Bill-Axelson A, N Engl J Med. 2011 年 5 月 5 日；364(18)：1708-17.) 中位随访 12.8 年
    • 15 年死于 PCA 14.6% 手术组和 20.7% 观察组 (SS)；RR=0.62。生存获益仅限于 65 岁以下的男性。总体 NNT 为 15，65 岁以下男性为 7。
    • 结论：RP 与前列腺癌死亡率降低相关。获益仅限于 65 岁以下的男性。

• VACURG (1967-1975) -- 前列腺切除术 vs 积极观察
  • 随机对照。111/142 名患者，前列腺癌 I 期（无触诊肿瘤）或 II 期（触诊肿瘤被认为局限于前列腺包膜），随机分组前未进行诊断性骨盆分期。组 1）根治性前列腺切除术与组 2）安慰剂
  • 1988 PMID 3187435 -- "局部前列腺癌的治疗。根治性前列腺切除术与安慰剂。15 年随访。" (Madsen PO, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1988；110：95-100.)
    • 结果
      • I 期：5 年 OS RP 87% vs 安慰剂 67%，10 年 48% vs 43%，15 年 23% vs 13%
      • II 期：5 年 RP 92% vs 安慰剂 90%，10 年 37% vs 55%，15 年 17% vs 20%
    • 结论：无论是按分期还是总体，累积生存率均无显著差异
  • 1995 PMID 8578259 -- "根治性前列腺切除术与早期前列腺癌的期待性治疗。一项前瞻性随机研究的 23 年随访" (Iversen P, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1995；172：65-72.) 中位随访 23 年
    • 结果：中位 OS RP 10.6 年 vs 安慰剂 8 年 (NS)。RP 组 I 期患者中位 OS 优于安慰剂组 (RR 1.5)，但在对失衡进行 Cox 校正后，无论是按分期还是所有分期组合，均无差异
    • 结论：样本量小，统计效力有限。Gleason 评分有统计学意义的差异
  • 评论：“尽管两组死于前列腺癌的比例相似，但方法学缺陷使得该研究结论值得怀疑。” (Chodak, NEJM 1994)

积极监测

• 早期前列腺癌的个体化管理
  • 对癌症严重的患者，建议进行治愈性治疗
  • 低风险疾病患者可以通过定期 PSA 和重复前列腺活检进行积极监测。继续 AS 或进行治愈性治疗的决定是根据患者的具体情况来决定的
    • 初始入选标准通常是低风险疾病：cT1-T2，GS <=6（有时 <=7），PSA <10（有时 PSA <15 或 <20），PSA 速度慢 (PSA DT >4 年)
    • 监测策略尚未完善
    • 行动阈值也尚未明确界定
  • NCCN 指南建议对一些低风险和中风险前列腺癌患者采用 AS 作为治疗策略

策略

积极监测策略的比较 (资格、进展定义和评估频率)

• START 试验，NCIC PR.11 (2007 年至今)
  • 资格：T2b 及以下，Gleason 6 或更低，PSA 10 或更低。
  • PSA 进展：PSA-DT < 3 年 (基于至少 5 个值，持续至少 12 个月)。或 PSA > 20 (至少连续两次测量)。
  • 活检进展：Gleason 模式以 4 或更高为主 (即 4+3 或更高)。
  • 临床进展：局部进展导致出现尿潴留、肉眼血尿或肾积水的症状。远处转移。
  • 评估
    • 检查：DRE 每 3 个月 1 次，持续 2 年，之后每 6 个月 1 次
    • PSA：每 3 个月 1 次，持续 2 年，之后每 6 个月 1 次
    • 重新活检：在第 1 年、第 4 年、第 7 年、第 10 年进行，之后每 5 年进行一次

试验

正在进行

• START 试验，NCIC PR.11 (2007 年至今) -- III 期。根治性治疗 (前列腺切除术、RT 或近距离放射治疗) vs 积极监测
  • 资格：T2b 及以下，Gleason 6 或更低，PSA 10 或更低

已完成

• 瑞典国家登记处；2010 (1997-2002) PMID 20562373 -- "局部前列腺癌的预后：瑞典国家前列腺癌登记处随访研究。" (Stattin P, J Natl Cancer Inst. 2010 年 6 月 18 日。[Epub 提前发表])
  • 回顾性研究。国家前列腺癌登记处队列，6849 名患者，年龄 ≤ 70 岁，前列腺癌，cT1-T2，GS ≤ 7，PSA <20 ng/ml，接受监测治疗 (积极监测或积极观察，n=2021) 或治愈性治疗 (RP n=3399 或 RT n=1429)。低风险 (T1，GS 2-6，PSA <10) 占 39%。低风险患者中 40% 接受监测，中风险患者中 22% 接受监测。中位随访 8.2 年
  • 结果：10 年 CSS 监测组 3.6% vs 治愈性治疗组 2.7% (RP 2.4% vs RT 3.3%)。低风险 2.4% vs 0.7% (RP 0.4% vs RT 1.8%)。中风险 5.2% vs 3.6% (RP 3.4% vs RT 3.8%)。10 年死于竞争性原因的风险 19% vs 10%。所有原因造成的死亡率与同年龄段人群相当
  • 结论：对于许多低风险疾病患者，监测可能是一个合适的治疗选择

• 多伦多 (1995-2002)
  • II 期。450 名患者。初始标准为有利疾病 (T1b-T2b，GS 6，PSA <10) 或年龄 >70 的中度疾病患者 (PSA <15 或 GS 3+4=7)。1999 年修正为仅包括有利疾病。中风险 (T3，PSA 10-15，或 GS 7) 占 19%。每 3 个月监测 PSA 2 年，如果稳定，则每 6 个月监测 PSA 1 次，并在 6-12 个月后以及之后每 3-4 年进行一次重复活检，直到 80 岁。在 6 个月和 3 次 PSA 后做出初始决定，以计算 PSA-DT。治疗触发因素：PSA-DT <3 年，进展到 GS 7，或临床进展 (前列腺结节)
  • 2014 尚未获得 PMID -- "前列腺癌大型积极监测队列的长期随访" (Klotz L, J Clin Oncol -- 在线提前发表，2014 年 12 月 15 日) 中位随访 6.4 年
    • 结果：10 年和 15 年 CSS 分别为 98.1% 和 94.3%。819 人存活。85% 的预计 OS。15 人死于 PCa (1.5%)。1.3% 的患者出现转移性疾病。
    • 继续监测：5 年 75.7%；10 年 63.5%；15 年 55%。
    • 结论：“对有利风险前列腺癌进行积极监测是可行的，在 15 年的时间框架内似乎是安全的。在我们的人群中，2.8% 的患者出现了转移性疾病，1.5% 的患者死于前列腺癌。这种死亡率与最初进行明确干预的有利风险患者的预期死亡率一致。”
  • 2010 PMID 19917860 -- "局部前列腺癌大型积极监测队列长期随访的临床结果。" (Klotz L, J Clin Oncol. J Clin Oncol. 2010 年 1 月 1 日；28(1)：126-31. [Epub 2009 年 11 月 16 日]) 中位随访 6.8 年
    • 结果：OS 79%；10 年 OS 68%，但 10 年 CSS 97%，bPFS 87%。总体而言，30% 的患者被重新分类为更高风险，并接受明确治疗 (RT+/-ADT 67%，ADT 单独治疗 7%，手术 26%)。治疗预测因子为 T2，GS >6。所有 PCA 死亡 (n=5) 均发生在被重新分类为更高风险的男性中
    • 根治性治疗 (n=117)：PSA 失败 50%。PSA-DT <3 是死亡的预测因子
    • 结论：前列腺癌 PSA 失败率低（13%）和死亡率低（3%）。在重新分类的患者中，PSA 失败率为 50%。
  • 2006 PMID 16414494 -- “有利风险前列腺癌的积极监测与选择性延迟干预。” (Klotz L, Urol Oncol. 2006 年 1 月 - 2 月；24(1):46-50.)
    • 分析了 299 名患者。
    • 8 年结果：65% 免于治疗；DSS 99%
    • 结论：对所有患者进行彻底治疗和密切观察之间，AS 与选择性延迟干预是一种切实可行的中间路线。
  • 2006 PMID 16952640 -- “对积极监测患者的前列腺特异性抗原动力学建模。” (Zhang L, J Urol. 2006 年 10 月；176(4 Pt 1):1392-7；讨论 1397-8.)
    • 分析了 231 名患者。
    • 结果：40% 高度进展风险，60% 低度进展风险。模型已开发。
    • 结论：在最初监测后约 2.3 年，可以推荐理性决策。
  • 2004 PMID 15003150 -- “未经治疗的低度至中度局部前列腺癌的初始和随访活检之间的组织学分级比较。” (Choo R, Can J Urol. 2004 年 2 月；11(1):2118-24.)
    • 123 名患者。67/123 进行了重复活检。活检的中位时间为 22 个月。
    • 格里森评分：升级 28%，相同 30%，降级 40%；31% 无恶性肿瘤。
    • 结论：重复活检时组织学未出现一致性升级。
  • 2004 PMID 15535443 -- “积极监测与选择性延迟干预：利用自然病程指导良好风险前列腺癌的治疗。” (Klotz L, J Urol. 2004 年 11 月；172(5 Pt 2):S48-50；讨论 S50-1.)
    • PSA-DT：中位数为 7.0 年，35% >10 年。
    • 8 年结果：OS 85%，DSS 99%
    • 结论：实用的方法；对于预期寿命超过 15 年的男性，需要更长时间的随访来确认。
  • 2002 (1995- )PMID 11912384 -- “可行性研究：针对局部低度至中度前列腺癌的密切观察，根据前列腺特异性抗原、组织学和/或临床进展进行选择性延迟干预。” (Choo R, J Urol. 2002 年 4 月；167(4):1664-9.)
    • 前瞻性。206 名患者。cT1b-T2bN0，GS <=7，PSA <=15 ng/ml。根治治疗标准包括 PSA 升高率、临床进展或组织学进展。中位随访时间为 2.4 年。
    • 结果：2 年积极监测率为 67%，4 年率为 48%。2 年 PFS 为 81%，4 年 PFS 为 67%。
    • 结论：密切观察与选择性延迟干预的策略是可行的。
  • 2001 PMID 11395227 -- “仅通过密切观察管理的前列腺癌的 PSA 倍增时间。” (Choo R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 7 月 1 日；50(3):615-20.)
    • 分析了 134 名患者。中位随访时间为 2 年。登记时的中位 PSA 为 6.3。
    • PSA-DT：<2 年 14%，2-5 年 34%，5-10 年 19%，10-20 年 8%，20-50 年 5%，>50 年 20%；中位 PSA-DT 为 5.1 年。与年龄、cT 阶段、GS 或初始 PSA 无相关性。
    • 结论：PSA-DT 在未经治疗的 PCA 中差异很大；在密切观察中可能有用。

• 荷兰 PRIAS 试验。
  • 前瞻性观察性研究。方案。预计入组人数超过 900 人。T1c-T2、PSA <=10、PSA 密度 <0.2、GS <7 的患者。每 3 个月随访 PSA，12 个月后重新活检。
  • 2009 (2006-2008) PMID 19817747 -- “前瞻性多中心‘前列腺癌国际研究：积极监测’研究的短期结果。” (van den Bergh RC, BJU Int. 2009 年 10 月 8 日。[提前出版])
    • 前 500 名患者。中位随访时间为 1 年。
    • 结果：2 年持续 AS 率为 73%。重新活检无癌 34%，GS 2-6 44%，GS 7+ 22%。RP 后（n=24），T3 病变占 17%，GS 7+ 占 50%。
    • 结论：积极监测似乎是可行的。
  • 2009 PMID 19637245 -- “早期前列腺癌积极监测期间的焦虑和困扰。” (van den Bergh RC, Cancer. 2009 年 9 月 1 日；115(17):3868-78.)
    • 前瞻性。150 名患者参与前瞻性 AS 方案，要求他们填写焦虑/困扰问卷（决策冲突、抑郁症、通用焦虑症、PCA 特异性焦虑症）。与参考值比较。响应率为 86%（n=129）。
    • 结果：决策冲突得分优于参考值 89%，抑郁症 92%，通用焦虑症 83%，PCA 特异性焦虑症 93%。与 PCA 积极治疗文献报告中的得分相当/更好。
    • 多元分析：神经质人格评分和更高的 PSA 预测 PCA 特异性焦虑症。
    • 结论：参与 AS 方案的男性报告的焦虑和困扰水平良好，除了神经质人格类型。
  • 2009 PMID 19594731 -- “参与早期前列腺癌积极监测的男性的疾病洞察力和治疗认知。” (van den Bergh RC, BJU Int. 2009 年 7 月 7 日。[提前出版])
    • 150 名患者参与前瞻性 AS 方案，要求他们填写 PCA 常识问卷。响应率为 86%（n=129）。
    • 结果：知识问题的中位正确答案为 13/15（87%）。更年轻和受教育程度更高的男性得分更高。报告 AS 的益处：延缓副作用。报告的弊端：疾病进展风险。具体负面经历包括对治疗决策缺乏控制感、希望更多地参与疾病管理以及随访时感到困扰。
    • 结论：确定了对前列腺癌的充分了解和对 AS 的现实感知。

• 哈佛大学；2009 (1986-2007) PMID 19720918 -- “全国性队列中患有前列腺癌的男性延迟治疗或密切观察的决定因素和结果的前瞻性研究。” (Shappley WV, J Clin Oncol. 2009 年 10 月 20 日；27(30):4980-5. Epub 2009 年 8 月 31 日.)
  • 队列研究。3331 名男性在健康专业人员随访研究中被诊断患有 PCA。10% 的患者最初延迟治疗。
  • 结果：对于延迟治疗患者，在中位随访时间为 7.7 年时，51% 未经治疗。接受治疗的人平均在诊断后 3.9 年接受治疗。如果年龄更小、临床分期更高、GS 更高、PSA 更高，以及高风险组，则会进展到治疗。延迟治疗组和立即治疗组的 DM 和 PCA 死亡率相似。
  • 结论：超过一半的男性没有接受治疗；PCA 死亡率在延迟治疗组和积极治疗组患者之间没有差异。

• 美国多机构；2009 PMID 19233410 -- “对低风险前列腺癌的积极监测的多机构评估。” (Eggener SE, J Urol. 2009 年 4 月；181(4):1635-41；讨论 1641. Epub 2009 年 2 月 23 日.)
  • 回顾性。4 家机构。262 名男性，年龄 <=75 岁，PSA <=10 ng/ml，cT1-T2a，Bx GS <=6，<=3 个阳性核心。中位随访时间为 2.4 年。
  • 结果：2 年 AS 率为 91%，5 年率为 75%。预测因素是第二次活检时发现癌症和高核心数量。16% 的患者延迟治疗，其中 95% 在治疗后 2 年内出现疾病进展。
  • 结论：积极监测似乎是安全的。

• 约翰·霍普金斯大学 (1995-至今)
  • 前瞻性纵向监测。中位年龄为 66 岁。“极低风险癌症”（T1c，PSA 密度 < 0.15 ng/mL，G ≤6，2 个或更少的癌性核心，以及任何核心的癌细胞浸润 ≤50%）。每年重复活检。如果格里森模式为 4/5，>50% 在任何一个核心，>2 个核心，则进展。
  • 2007 PMID 17936806 -- “有根治意愿的前列腺癌的期待性管理：约翰·霍普金斯大学经验的更新。” (Carter HB, J Urol. 2007 年 12 月；178(6):2359-64；讨论 2364-5. Epub 2007 年 10 月 22 日.) 中位随访时间为 2.8 年。
    • 结果：407 名男性。59% 的患者继续进行 AS。25% 的患者在中位时间为 2.2 年时进行了根治性干预。
    • 结论：积极监测可能是积极治疗的合理替代方案。
  • 2009 PMID 19758635 -- “前列腺癌积极监测失败患者的根治性前列腺切除术结果。” (Duffield AS, J Urol. 2009 年 11 月；182(5):2274-8. Epub 2009 年 9 月 16 日.)
    • 结果：11% 的患者进行了 RP（n=51）。RP 的平均时间为 2.5 年。器官局限性占 65%，前列腺外延伸占 35%，SV/LN+ 占 5%，SM+ 占 15%。所有具有 >1 cm3 主导结节的肿瘤（n=10）都位于前部。
    • 结论：AS 后的大多数进展发生在 1-2 年内，这表明初始活检的样本不足。大多数进展肿瘤的病理学特征良好。活检时应对前部区域进行取样。
  • 2010 PMID 20439642 -- “随访期间的前列腺特异性抗原动力学是前列腺癌监测计划中不可靠的干预触发因素。” (Ross AE, J Clin Oncol. 2010 年 6 月 10 日；28(17):2810-6.)
    • 290 名男性参与积极监测。
    • 结论：诊断后 PSA 动力学不能可靠地预测不良病理学，不应被用来取代年度监测活检，以监测参与积极监测的男性。
  • 2011 PMID 21464416 -- “前列腺癌的积极监测计划：约翰·霍普金斯大学经验的更新。” (Tosoian JJ, J Clin Oncol. 2011 年 6 月 1 日；29(16):2185-90.)
    • 769 名男性。中位随访时间为 2.7 年（范围：15 年）。无干预的中位无病生存期为 6.5 年。持续无干预的男性比例：2 年 81%，5 年 59%，10 年 41%。总的来说，33% 的男性在中位时间为 2.2 年时接受了干预（治疗原因是活检进展占 73%）。无前列腺癌死亡。在符合“极低风险”定义的男性中，接受干预或进展的比例显着低于不符合定义的男性。
    • 结论：对于经过精心选择的男性，积极监测，目的是进行根治性治疗，似乎是立即干预的安全替代方案。将监测限制在极低风险患者身上，可能会减少不良结果的发生率。

• 荷兰埃因霍温；2009 (1994-1998) PMID 19747357 -- “符合积极监测标准但接受放射治疗或期待性管理的前列腺癌幸存者：长期生活质量和症状负担的比较。” (Thong MS, BJU Int. 2009 年 8 月 28 日。[提前出版])
  • 回顾性人口基础登记。142 名患者。71 名接受 AD 管理的男性与 71 名接受 RT 管理的幸存者进行匹配。诊断后 5-10 年收集健康相关生活质量 (HRQL) 数据。
  • 结果：HRQL 大致相当。接受 RT 治疗的患者的肠道评分 (SS) 和勃起功能障碍更差（47% vs. 68%，SS）。
  • 结论：接受期待性管理的患者的 HRQL 相当，症状负担更低。

• 瑞典前列腺登记处。
  • 2008 (1997-2002) PMID 18930283 -- “局部前列腺癌的监测和延迟治疗。瑞典国家前列腺癌登记处的基于人群的研究。” (Stattin P, J Urol. 2008 年 12 月；180(6):2423-9；讨论 2429-30. Epub 2008 年 10 月 18 日.)
    • 回顾性研究。瑞典国家前列腺癌登记处共有 7782 名男性（提取率为 94%），临床分期为 T1-T2N0-Nx，PSA < 20 ng/ml，年龄 < 70 岁。主要监测占 26%，根治性前列腺切除术占 48%，放射治疗占 21%，雄激素剥夺治疗占 5%。中位随访时间为 4 年。
    • 结局：4 年持续监测占 66%。延迟治疗包括根治性前列腺切除术占 39%，放射治疗占 30% 和雄激素剥夺治疗占 30%。
    • 结论：监测是瑞典 < 70 岁男性的常见治疗方法。

• 加州大学旧金山分校；2008 年 (1991-) PMID 18433013 -- "积极监测管理当代前列腺癌患者"（Dall'Era MA，Cancer. 2008 年 6 月 15 日；112(12)：2664-70。）
  • 回顾性研究。321 例低危前列腺癌患者，最初接受积极监测。初始平均 PSA 为 6.5。
  • 积极监测标准：PSA < 10 ng/ml，活检 Gleason 评分 ≤ 6，活检核心 < 33%，cT1-T2a。监测：每 3-6 个月进行 PSA 和直肠指检，每 6-12 个月进行经直肠超声检查，在 12-24 个月进行前列腺活检。疾病进展：活检 Gleason 评分升高，PSA 速度变化 > 0.75 ng/ml。
  • 中位随访时间为 3.6 年（1-17 年）。结局：120 例患者（37%）出现进展；63 例（接受活检的患者中占 38%）在再次活检中 Gleason 评分更高，78 例（26%）PSA 速度较高。78 例患者（24%）接受治疗；52 例（16%）因进展接受治疗，26 例（8%）出于个人喜好接受治疗，未出现进展。治疗的中位时间为诊断后 3 年。2 年和 5 年的治疗自由率分别为 85% 和 67%。无进展生存率为 100%。
  • 注意：三分之二出现进展的患者未接受治疗。此外，13% 的未出现进展的患者接受了治疗。
  • 结论：一些特定患者可以考虑接受积极监测。

• 迈阿密大学；2008 年 PMID 17850361 -- "积极监测：前列腺癌患者合理的管理方案：迈阿密经验"（Soloway MS，BJU Int. 2008 年 1 月；101(2)：165-9。Epub 2007 年 9 月 10 日。）
  • 回顾性研究。99 名男性，分期 ≤ T2，Gleason 评分 ≤ 6，PSA ≤ 15，低容量疾病。根据 PSA-DT、再次活检、Gleason 评分、肿瘤体积、分期和患者意愿决定是否继续积极监测。平均随访时间为 3.8 年。
    • 结局：积极监测率为 92%。8%（n=8）接受治疗，包括 2 例根治性前列腺切除术，3 例放射治疗和 3 例仅雄激素剥夺治疗。预测因子为 PSA-DT 和诊断时的临床分期。
    • 结论：患者的选择必须使用严格的标准并密切随访。

• 皇家马斯登医院 (1993-2002)
  • 2008 年 (2002-2006) PMID 18342430 -- "预测接受积极监测的局限性前列腺癌延迟根治性治疗的概率"（van As NJ，Eur Urol. 2008 年 12 月；54(6)：1297-305。Epub 2008 年 3 月 7 日。）
    • 前瞻性研究。326 名男性。分期 T1-T2a，N0-Nx，PSA < 15 ng/ml，Gleason 评分 ≤ 3+4=7，阳性活检比例 < 50%。如果出现生化进展（PSAV > 1 ng/ml/年）或组织学进展（原发 Gleason 评分 ≥ 4 或阳性活检比例 > 50%），则进行根治性治疗。中位随访时间为 1.8 年。
    • 结局：持续监测占 73%，根治性治疗占 20%，因合并症进行观察等待占 5%，死于其他原因占 2%。治疗自由/总 PSA 和临床 T 分期是预测因子的。
    • 结论：自由/总 PSA 可以预测接受积极监测的患者进行根治性治疗的时间。
  • 2007 年 PMID 17550414 -- "接受局限性前列腺癌积极监测的男性是否会产生心理疾病？"（Burnet KL，BJU Int. 2007 年 9 月；100(3)：540-3。）
    • 前瞻性研究。764 例患者被联系，329 例患者被纳入心理研究（100 例接受积极监测，229 例接受根治性治疗）。
    • 结局：焦虑症占 16%，抑郁症占 6%。与积极监测和积极治疗无关。与年轻年龄、诊断时间有关。
    • 结论：积极监测与更大的心理困扰无关。
  • 2005 年 PMID 15839912 -- "局限性前列腺癌积极监测的早期结果"（Hardie C，BJU Int. 2005 年 5 月；95(7)：956-60。）
    • 前瞻性研究。80 名男性，适合接受根治性治疗，cT1-2，PSA ≤ 20，Gleason 评分 ≤ 7。每 3-6 个月进行 PSA 和直肠指检。根据 PSA 升高决定是否继续积极监测。同时，32 名患者采用观察等待方法治疗，出现症状性进展时使用激素治疗。中位随访时间为 3.5 年。
    • 积极监测结果：80% 的患者继续接受观察，14% 的患者接受根治性治疗，6% 的患者死于其他原因。无转移，无姑息性激素治疗，无死于前列腺癌的患者。所有接受根治性治疗的患者均保持无生化复发。PSA-DT 的中位时间为 12 年。
    • 观察等待结果：62% 的患者继续接受观察，25% 的患者接受姑息性激素治疗，12% 的患者死亡，3% 的患者死于前列腺癌。
    • 结论：积极监测是可行的；与观察等待形成鲜明对比。

• 荷兰鹿特丹大学 (1993-2006)
  • 2007 年 PMID 17161520 -- "筛查试验中连续三轮检测到的前列腺癌的积极监测：特征、PSA 倍增时间和结局"（Roemeling S，Eur Urol. 2007 年 5 月；51(5)：1244-50；讨论 1251。）
    • 回顾性研究。278 名男性。中位年龄为 70 岁，中位 PSA 为 3.6，80% 为 cT1c，20% 为 cT2。中位随访时间为 3.4 年。
    • 结局：44% 的患者 PSA-DT > 10 年。29% 的患者延迟治疗。8 年总生存率为 89%，无进展生存率为 100%。
    • 结论：初步结果表明结局良好。

• 欧洲前列腺癌随机研究；2007 年 (瑞典数据) PMID 17013897 -- "PSA 倍增时间可以预测筛查检测到的前列腺癌进行积极监测后的结局：来自欧洲前列腺癌筛查随机研究瑞典部分的结果"（Khatami A，Int J Cancer. 2007 年 1 月 1 日；120(1)：170-4。）
  • 随机研究。10,000 名男性在 1994 年 12 月 31 日被随机分配到每两年进行一次 PSA 筛查或对照组。
  • 结局：到 2004 年 12 月，6.6% 的患者被诊断出患有前列腺癌。41% 的患者接受了积极监测。
  • 接受积极监测的患者：39% 的患者在随访期间接受治疗（67% 根治性前列腺切除术，23% 放射治疗，10% 雄激素剥夺治疗）。PSA-DT < 4 年预示着复发。
  • 结论：PSA-DT > 4 年的早期、低级别、低分期前列腺癌患者是积极监测的最佳候选者。

综述

• 多伦多；2008 年 PMID 18813934 -- "前列腺癌积极监测：试验与困境"（Klotz L，World J Urol. 2008 年 10 月；26(5)：437-42。Epub 2008 年 9 月 24 日。）

• 加州大学旧金山分校；2008 年 PMID 18306379 -- "早期前列腺癌积极监测：当前文献综述"（Dall'Era MA，Cancer. 2008 年 4 月 15 日；112(8)：1650-9。）

• 鹿特丹；2007 年 PMID 17364211 -- "早期检测到的前列腺癌的过度诊断和过度治疗"（Bangma CH，World J Urol. 2007 年 3 月；25(1)：3-9。）

• 多伦多；2006 年 PMID 16904052 -- "对于有利风险的局限性前列腺癌，积极监测与根治性治疗的比较"（Klotz L，Curr Treat Options Oncol. 2006 年 9 月；7(5)：355-62。）
  • 综述。计算出需要根治性治疗 73 例患者才能挽救 1 例与前列腺癌相关的死亡。

• 中西部泌尿外科；2006 年 PMID 16402090 -- "前列腺癌的观察等待：综述文章"（Chodak GW，Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006 年；9(1)：25-9。）

• 约翰霍普金斯大学；2005 年 PMID 16130016 -- "期待性管理：局限性前列腺癌的一种选择"（Khan MA，Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005 年；8(4)：311-5。）

• 皇家马斯登医院；2004 年 PMID 14761814 -- "积极监测：早期前列腺癌管理的新模式"（Parker C，Lancet Oncol. 2004 年 2 月；5(2)：101-6。）