放射肿瘤学/前列腺/激素/辅助性 ADT

联合雄激素剥夺疗法和放疗

激素治疗结果概述

• 基于动物研究，ADT 和 RT 的联合作用（细胞杀伤和再生速度）在 ADT 先于 RT 时最大。
• 基于一项加拿大试验，3 个月的新辅助性 ADT 与 8 个月的新辅助性 ADT 具有相同的结果。对于高危患者，8 个月疗法的益处可能是由于疗程长，而不是新辅助性的因素（即，8 个月 NACHT-ADJ 策略可能也会产生类似的益处）。
• 对于高危患者，辅助性激素治疗可改善生存率（RTOG 85-31、EORTC、RTOG 92-02，针对 G8-10，EPC 针对局部晚期）。针对阉割类治疗（RTOG、EORTC）和非阉割类治疗（EPC）均观察到了生存益处。
• 对于中危患者，新辅助/同步激素治疗可能会改善生存率（RTOG 86-10，针对 G2-6，体积大（T2-4），N-/+；哈佛大学）。
• 对于低危患者，激素治疗无益处；RTOG 94-08 正在成熟。

试验	年份	入组标准	ADT 类型	方案 1	方案 2	OS	CSS	bPFS
RTOG 85-31	1987-1992	cT3、pT3 或 N+：（非体积大）	GnRH	无	ADJ 直至进展	SS	SS	SS
RTOG 86-10	1987-1991	cT2-T4、N+：（体积大）	GnRH/AR	无	NACHT 4 个月	NS	SS	SS
EORTC 22863	1987-1995	cT1-T2、GS 8-10 或 cT3-T4 任何分级（多数）	GnRH	无	CONC-ADJ 3 年	SS	SS	SS
魁北克 L-101	1991-1994	cT2a-T4	GnRH/AR	无	NEO 3 个月 vs NACHT-ADJ 10 个月	N/A	N/A	SS
RTOG 92-02	1992-1995	cT2c-T4，PSA < 150	GnRH/AR	NACHT 4 个月	NACHT-ADJ 2 年	NS	SS	SS
RTOG 94-08	1994-2001	cT1b-T2b，PSA < 20	GnRH/AR	无	NACHT 4 个月	SS	SS	SS
魁北克 L-200	1994-1999	cT2a-T3	GnRH/AR	NACHT 5 个月	NACHT-ADJ 10 个月	N/A	N/A	NS
卡索德克斯 EPC	1995-1998	任何	AR	无	ADJ 2 年或直至进展	NS	SS	SS
RTOG 94-13	1995-1999	> 15% LN 风险，按 Roach 标准，PSA < 100	GnRH/AR	NACHT 4 个月	ADJ 4 个月	NS	NS	NS
哈佛/DFCI	1995-2001	cT1b-T2b，PSA > 10 或 GS ≥ 7	GnRH/AR	无	NACHT-ADJ 6 个月	SS	SS	SS
加拿大	1995-2001	cT1c-T4	GnRH/AR	NEO 3 个月	NEO 8 个月	NS	NS	NS
TROG 96.01	1996-2000	cT2b-T4	GnRH/AR	无	NACHT 3 个月 vs NACHT 6 个月	N/A	SS（6 个月）	SS
EORTC 22961	1997-2002	cT1c-T2bN+ 或 cT2c-T4	GnRH/AR	CONC-ADJ 6 个月	CONC-ADJ 3 年	SS	SS	N/A
ICORG 97-01	1997-2001	PSA > 20 或 GS ≥ 7 或 cT3-T4	GnRH/AR	NEO 4 个月	NEO 8 个月	NS	NS	NS
PCS IV	2000-2008	PSA > 20 或 GS ≥ 8 或 cT3-T4	GnRH/AR	NACHT-ADJ 36 个月	NACHT-ADJ 18 个月	NS	NS	NS
EORTC 22991	2001-2008	T1b-c PSA>10 或 G ≥ 7；或 T2a	GnRH/AR	无	CONC-ADJ 6 个月			SS
RTOG 99-10	1999-2004	G 7 PSA<20 或 G 2-6 PSA 10-100 或 T1 G8-10 PSA < 20	GnRH/AR	NACHT 4 个月	NACHT 9 个月	NS	NS	NS
DART01/05	2005-2010	中危至高危	GnRH/AR	NACHT 4 个月	NACHT-ADJ 28 个月	SS	SS	SS

NCCN 指南（v2.2011）

• 低危：无 ADT
• 中危：RT +/- 短期新辅助/同步/辅助性 ADT（4-6 个月）
• 高危：RT + 长期新辅助/同步/辅助性 ADT（2-3 年）（类别 1）
• 局部晚期：RT + 长期新辅助/同步/辅助性 ADT（2-3 年）（类别 1）

放射生物学

• 福克斯蔡斯；2003 PMID 12909211 -- “雄激素剥夺和放射治疗的顺序对前列腺癌生长的影响。”（Kaminski JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 9 月 1 日;57(1):24-8。）
  • 大鼠前列腺肿瘤。通过去势进行 ADT，并在第 14 天使用睾酮植入物进行雄激素补充。RT 7/1。7 组：假手术（ADT + 第 0 天睾酮）、ADT（ADT -> 第 14 天睾酮）、单独 RT 第 7 天、单独 RT 第 3 天、ADT 期间 RT、RT 先于 ADT、RT 后于 ADT。评估肿瘤倍增时间。
  • 结果：第 1 组（假手术）Td 最短（5.4 天）；第 7 组（RT 后于 ADT）Td 最长（32.6 天）；第 2-6 组类似。
  • 结论：新辅助性 ADT 可延长肿瘤生长的抑制，即使在睾酮补充后。

• 哈佛大学；1997 PMID 9276373 -- “雄激素剥夺和放射治疗：使用 Shionogi 体内肿瘤系统进行的顺序研究。”（Zietman AL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 7 月 15 日;38(5):1067-70。）
  • Shionogi 腺癌，雄激素依赖性，在 SCID 小鼠体内作为异种移植瘤生长。通过双侧去势进行 ADT。去势时间要么是新辅助性（在 RT 前 12 天）要么是辅助性（在 RT 后 1-12 天）。
  • 结果：如果 ADT 先于 RT，则 TCD50 显着降低。
  • 结论：RT 和 ADT 的顺序/时间至关重要。

新辅助和同步雄激素剥夺

• TROG 96.01（跨塔斯曼放射肿瘤学组；澳大利亚）（1996-2000）-- ADT 无 vs 3 个月 vs 6 个月
  • 注意：可能与 RTOG 96-01 混淆，后者是一项前列腺切除术后的挽救放疗试验。
  • 随机化。802 名患有局部晚期 PCA（T2b-T4N0）的男性。治疗方法：1）单独 RT 66/33 vs RT + 3 个月 AST（从 RT 前 2 个月开始使用戈舍瑞林 + 氟他胺）vs RT + 6 个月 AST（从 RT 前 5 个月开始使用）。
  • 2005 PMID 16257791 -- “短期雄激素剥夺和放射治疗局部晚期前列腺癌：来自跨塔斯曼放射肿瘤学组 96.01 随机对照试验的结果。”（Denham JW, Lancet Oncol. 2005 年 11 月;6(11):841-50。）中位随访 5.9 年
    • 5 年结果：bF 0 个月 14% vs 3 个月 20%（SS）vs 6 个月 21%（SS，NS）局部失败：10% vs 6%（SS）vs 4%（SS，NS）；远处失败 7% vs 8%（NS）vs 5%（SS，SS）；PCA 特异性生存率：34% vs 35%（NS）vs 35%（NS）
    • 结论：在/期间使用 6 个月 AST 可改善局部晚期 PCA 患者的预后。3 个月和 6 个月在局部控制方面具有可比性，6 个月在远处转移和免除挽救治疗方面有益处。
  • 替代终点；2008 PMID 18929505 -- “生化失败时间和前列腺特异性抗原倍增时间作为前列腺癌特异性死亡率的替代终点：来自 TROG 96.01 随机对照试验的证据。”
    • TTBF 和 PSADT 可用作前列腺癌特异性死亡率的替代终点。
  • 假性失败；2009 PMID 19176272 -- “识别放疗或伴随新辅助性雄激素剥夺治疗前列腺癌后的假性生化失败病例”（Denham JW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 6 月 1 日;74(2):404-11. Epub 2009 年 1 月 26 日。）
    • 比较 ASTRO（61%）vs Pheoenix（58%）失败。ASTRO 16% 假性失败，Phoenix 8% 假性失败。大多数与 PSA 值在最低点后“平台化”相关。在 ADT 组中尤其常见。
    • 结论：与 ASTRO 定义相比，Phoenix 定义的假性失败率降低了 50%。失败应通过进一步的 PSA 上升来确认，因为这可能是平台化过程的一部分。
  • PSA 变量；2010 PMID 20350786 -- "外束放射治疗前后早期 PSA 检验相关变量的预后价值比较：一项 TROG 96.01 随机试验数据分析。" (Lamb DS, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 3 月 27 日。[提前出版])
    • 回顾性。评估 PSA 相关变量的预后影响：初始 PSA (iPSA)、2 个月 PSA (2PSA)、4 个月 PSA (4PSA)、PSA 最低值 (nPSA)。终点为 bPFS、局部进展、DM、CSS
    • 结果：nPSA 是所有结果的强大预测指标；iPSA、2PSA 和 4PSA 仅预测 bPFS。nPSA 与 iPSA、GS 和 T 分期相关，且未接受 ADT 治疗的男性显著较高
    • 结论：RT 后 PSA 最低值是结果的最强预后指标
  • 10 年；2011 PMID 21440505 -- "局部晚期前列腺癌的新辅助雄激素剥夺和放射治疗：TROG 96.01 随机试验的 10 年数据。" (Denham JW, Lancet Oncol. 2011 年 5 月；12(5):451-9.) -- 中位随访时间 10.6 年
    • 3 个月和 6 个月 NADT 均导致 PSA 进展减少、局部进展减少和 EFS 改善，与单独 RT 相比。在 6 个月组中，这 3 个结果的改善幅度大于 3 个月组。
    • 仅对于 6 个月组，远端进展 (HR 0.49)、前列腺癌特异性死亡率 (0.49) 和总生存率 (0.63) 均得到改善；在 3 个月组中没有观察到改善 (0.89、0.86、0.84)。
    • NADT 未增加治疗相关发病率。
    • 结论：6 个月的新辅助雄激素剥夺是局部晚期前列腺癌的有效治疗选择

• 哈佛大学 (DFCI 95096) (1995-2001) - 6 个月与无 ADT
  • 随机。206 名男性。中/高危：T1b-T2b（1992 年分期）、PSA ≥ 10 或 Gleason ≥ 7；允许低危患者 (n=5) 如果根据直肠内 MRI 诊断出放射学 ECE/SVI。第 1 组) 70 Gy 3D XRT（未治疗骨盆）与第 2 组) 6 个月雄激素抑制（醋酸亮丙瑞林/醋酸戈舍瑞林 + 氟他胺），在 RT 前 2 个月开始。
  • 5 年；2004 PMID 15315996 — "6 个月雄激素抑制联合放射治疗与单独放射治疗用于治疗临床局部前列腺癌：一项随机对照试验。" (D'Amico 等人。JAMA。2004 年 8 月 18 日；292(7):821-7.) 中位随访时间 4.5 年
    • 结果：5 年 OS RT+AST 88% 对比单独 RT 78% (SS)。5 年无挽救雄激素抑制生存率 82% 对比 57% (SS)。前列腺癌特异性死亡率降低。
    • 结论：添加 6 个月的 AST 可带来生存益处
  • 8 年；2008 PMID 18212313 -- "雄激素抑制联合放射治疗与单独放射治疗用于治疗前列腺癌：一项随机试验。" (D'Amico AV, JAMA. 2008 年 1 月 23 日；299(3):289-95.)
    • 通过 ACE-27 评估随机化后合并症的影响。合并症无 66%、轻微 11%、中度 22%、严重 12%。中位随访时间 7.6 年
    • 结果：8 年 OS RT+AST 74% 对比单独 RT 61% (SS)；PCA 特异性死亡率显著改善 (HR 4.1)
    • 合并症：无/轻微 OS 90% 对比 64% (SS)；中度/严重 OS 25% 对比 54% (NS)
    • 结论：添加 6 个月 AST 可提高 OS，但可能仅适用于无/轻微合并症的男性
  • ADT 持续时间；2008 PMID 18565884 -- "接受单独放射治疗或与联合或低于联合雄激素抑制治疗联合放射治疗的男性，前列腺癌复发风险。" (D'Amico AV, J Clin Oncol. 2008 年 6 月 20 日；26(18):2979-83.)
    • 事后分析。ADT 持续时间是否影响 PSA 失败风险。根据已知的预后因素（PSA 水平、GS 8-10、cT2）调整各组。中位随访时间 8.2 年
    • 结果：每增加一个月 ADT，PSA 失败风险降低 (HR 0.81, SS)
    • 结论：与 6 个月 ADT 相比，<6 个月 ADT 的复发风险增加
  • 合并症；2009 PMID 19864082 -- "中/高危临床局部前列腺癌的放射治疗联合或不联合 6 个月雄激素抑制治疗：一项随机化后风险组分析。" (Nguyen PL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 10 月 26 日。[提前出版])
    • 事后分析。采用成人合并症评估 27 分数。中位随访时间 8.2 年
    • 结果：ADT 获益仅限于中危组 (7 年 OS 91% 对比 86%, SS) 和高危组 (89% 对比 51%, SS) 中无/轻度合并症的男性。中度/严重合并症的男性在两组中均无获益
    • 结论：ADT 生存益处仅在无/轻度合并症的男性中观察到，而在中度/严重合并症的男性中未观察到
  • 失败 PSA 动力学；2009 PMID 19858385 -- "评估合并症和前列腺特异性抗原动力学对前列腺特异性抗原复发后男性死亡风险的联合影响。" (Wo JY, J Clin Oncol. 2009 年 10 月 26 日。[提前出版])
    • 事后分析。回顾失败后的 PSA 动力学。中位随访时间 8.4 年
    • 结果：89 例 PSA 失败 (43%)，所有原因导致的死亡 74 例 (36%)。复发时 PSA 速度加快 (HR 1.6, SS) 和中度/严重合并症 (HR 7.9, SS) 与所有原因导致的死亡率相关。复发时 PSA 速度与无/轻度合并症 (SS) 患者的所有原因导致的死亡率相关，但与中度/严重合并症 (NS) 患者无关
    • 结论：这些发现支持谨慎使用挽救 AST，特别是在中度/严重合并症的男性中
  • 老年男性；2010 PMID 19395186 -- "健康老年男性前列腺癌放射治疗联合雄激素抑制治疗后的生存率：对筛查建议的意义。" (Nguyen PL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 2 月 1 日；76(2):337-41. Epub 2009 年 4 月 22 日。)
    • 事后分析。78 名健康男性，年龄大于中位年龄 72 岁，24 名“非健康”男性，年龄大于中位年龄 73 岁
    • 结果：在健康男性（轻微/无合并症）中，8 年死亡率 RT+ADT 16% 对比单独 RT 41% (SS)。在非健康男性（中度/严重合并症）中，RT+ADT 的死亡率比单独 RT 糟糕 (数字未给出) (HR 5.2, SS)。ADT 导致的心脏死亡率更高 (60% 对比 29%)
    • 结论：在健康老年男性中，RT + ADT 可改善生存率，但在合并症患者中则会恶化生存率
  • 中危；2014 PMID 24604289 -- "有利或不利中危疾病男性前列腺癌死亡率。" (Keane FK, Cancer. 2014 年 3 月 6 日。[提前出版])
    • 使用 Zumsteg 提出的亚分类，将中危患者分为不利和有利中危组。
    • 包括 206 名患者中的 197 名。高危 (51 名，25.9%)，不利中危 (102 名，51.8%)，有利中危 (44 名，22.3%)。
    • 中位随访时间 14.3 年。127 例死亡 (64.5%)，127 例死亡中的 22 例死于 PC (17.3%) -- PCSM：0 例死亡 (有利中危)，13 例 (不利中危)，9 例 (高危)。高危组的 PCSM 风险高于不利中危组，但 NS (HR 1.59)。15 年 PCSM：20.0% (高危)，13.1% (不利中危)，0% (有利中危)。
    • 单独 RT 组的 PCSM 高于 RT+HT 组 (HR 4.13)，SS。
    • 结论："有利中危 PC 患者中缺乏 PC 死亡案例表明，添加 AST 可能不会降低他们罹患 PCSM 的风险；而许多不利中危 PC 患者有患有 Gleason 分数为 8 到 10 的隐匿性 PC 的风险，如果得到证实，则将从长期 AST 中获益。应考虑采用多参数磁共振成像和可疑病变的靶向活检，以识别这些患者的 Gleason 分数为 8 到 10 的 PC。"

• RTOG 94-08 (1994-2001) -- 4 个月与无 ADT
  • 随机。1979 名患者。低危患者 (T1b-2b 和 PSA < 20；任何 Gleason)。与 RTOG 86-10 相同的激素方案 (氟他胺 + 亮丙瑞林/醋酸戈舍瑞林，RT 前 2 个月 + RT 期间)。如果 PSA < 10 且 Gleason 2-6，或如果淋巴结切除术阴性 (无论 PSA 如何)，则仅对前列腺进行 RT（不治疗骨盆淋巴结）。其他患者接受骨盆 RT。总剂量 66.6 Gy / 1.8 或 68.4/1.8 (如果仅针对前列腺)。
  • 2011 PMID 21751904 -- "局部前列腺癌的放射治疗联合短期雄激素剥夺。" (Jones CU, N Engl J Med. 2011 年 7 月 14 日；365(2):107-18.) -- 中位随访时间 9.1 年
    • 中位随访时间 9.1 年。10 年 OS：62% (RT + 激素) 对比 57% (单独 RT)，SS (HR=1.17)。DSS 96% 对比 93% (SS；HR 1.84)。间歇性疾病死亡率无差异。生化失败 (Phoenix 定义) 26% 对比 41% (SS, HR=1.74)。2 年时阳性重新活检 (843 名接受活检的患者中) 21% 对比 39% (SS)。急性或晚期胃肠道、泌尿生殖系统或血液系统毒性无增加。
    • 按风险组划分：低危 (685 名患者)，中危 (1068 名患者)，高危 (226 名患者)。8 年 OS：76%/73% 低危，72%/66% 中危，66%/58% 高危；DSS 98%/99%，98%/92%，92%/88%；生化失败：20%/30%，25%/42%，28%/47% 。
    • 所有组均显示激素治疗改善了生化失败率。对于 DSS 和 OS，中危组的改善幅度最大：8 年 OS 72% 对比 66%，DSS 98% 对比 92% 。
    • 结论：在接受低剂量 RT (66 Gy) 治疗的早期前列腺癌患者中，添加 4 个月的 HT 可略微改善总生存率。DSS、生化失败和前列腺重新活检也有所改善。中危亚组的改善幅度最大。不支持在低危人群中使用激素。

• 魁北克 L-101 (1991-94) -- 无 ADT 与 3 个月新辅助与新辅助/同时/辅助 10 个月
  • 随机。120 名患者。T2a-T4。第 1 组) 单独 RT 64/32，第 2 组) 3 个月新辅助联合激素治疗 (氟他胺 + LHRH 激动剂) + RT (无同时)，或第 3 组) RT 前 3 个月、RT 期间和 RT 后 6 个月激素治疗。终点：1 年和 2 年时的活检复发。1 年活检依从性 77%，2 年 57%
  • 1997 PMID 9069293，1997 年 — "在局部前列腺癌中，放射治疗前后使用联合激素治疗的益处。" (Laverdiere J 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997；37:247-52.)
    • 结果：1 年活检率 RT 62% 对比 RT + 3 个月 30% 对比 RT + 10 个月 4% (SS)。2 年活检率 65% 对比 28% 对比 5% (SS)
    • 结论：无 ADT 的阳性活检率更高
  • 2004 PMID 14767287 — "在对 T2-T3 前列腺癌进行放射治疗时，短期雄激素抑制疗程的有效性和顺序对生化失败率的影响。" (Laverdiere J 等人。J Urol. 2004 年 3 月；171(3):1137-40.) 中位随访时间 5 年
    • 结果：7 年 bNED RT 42% 对比 RT + 3 个月 66% (SS) 对比 RT + 10 个月 69% (SS, NS)
    • 结论：在接受新辅助/同时 ADT 后添加短期 (6 个月) 的辅助 ADT 不会带来进一步的优势

• RTOG 86-10 "庞大体积试验" (1987-91) - 4 个月与无 ADT
  • 随机。471 名患者。庞大体积原发肿瘤 (T2-T4)，可触及肿瘤 5 x 5 厘米。如果低于髂总动脉，允许 LN+。允许庞大体积疾病 (与 85-31 不同)。随机分组接受醋酸戈舍瑞林 + 氟他胺，RT 前 2 个月和 RT 期间 2 个月，与无 AD 相比。对骨盆进行 45 Gy XRT，并对前列腺进行增强至 65-70 Gy。如果 LN-，则将 RT 区域延伸至 L5/S1 水平，但如果 LN+，则将 RT 区域延伸至 L2-L3 水平。
  • 5 年；1995 PMID 7716842 — "雄激素剥夺联合放射治疗与单独放射治疗用于治疗局部晚期前列腺癌：一项放射治疗肿瘤学组随机比较试验。" Pilepich 等人。Urology. 1995 年 4 月；45(4):616-23。
    • 5 年 PFS 36% 对比 15%。总生存率无差异。
  • 8 年；2001 年 PMID 11483335 — "放射治疗肿瘤学组 (RTOG) III 期试验 86-10：雄激素剥夺辅助放射治疗局部晚期前列腺癌。"Pilepich MV 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2001 年 8 月 1 日；50(5)：1243-52。
    • 8 年 LC 42% vs 30% (p=0.02)，DM 34% vs 45% (p=0.04)，DFS 33% vs 21% (p=0.004)，bDFS 24% vs 10% (p<0.0001)，特异性死亡率 23% vs 31% (p=0.05)，总生存率 53% vs 44% (p=0.10)
    • Gleason 2-6 组有益效果，总生存率提高至 70% vs 52% (p=0.015)。
    • Gleason 7-10 组，LRC 或 OS 无改善。
  • 10 年；2008 年 PMID 18172188 — "局部晚期前列腺癌短程新辅助雄激素剥夺治疗和外束放射治疗：RTOG 8610 的长期结果。"Roach M 等人。J Clin Oncol 2008 年 2 月 1 日；26(4)：585-91。
    • 结果：10 年 OS AST 43% vs 对照组 34% (NS)，OS 中位数 8.7 vs 7.3 年 (NS，p=0.12)。DSM 改善 (23% vs 36%，SS)，DM (35% vs 47%，SS)，DFS (11% vs 3%，SS) 和 BF (65% vs 80%，SS)。致命性心脏事件无差异。
    • 结论：DFS、DSM 明显改善，但 OS 无差异。致命性心脏事件无风险。

同步 + 辅助雄激素消融

• EORTC 22991 (2001-2008) -- RT +/- 同步/辅助 ADT 6 个月
  • 方案
  • 随机化。819 例患者。纳入：1) T1b-T1c N0，PSA > 10 或 G ≥ 7；和 2) T2a N0 (任何 G，PSA < 50)。包括中危和高危。
  • 随机化：1) 单独 RT (包括 3D 或 IMRT；剂量 70、74 或 78 Gy 由医生选择)。2) RT + 6 个月激素治疗 (戈舍瑞林 3 个月 x 2 次注射，从 RT 的第一天开始；比卡鲁胺 x 1 个月，从 LHRH 之前 7 天开始)。
  • 2014 年 ESTRO 年会 2014 (2014 年 4 月 4 日 - 8 日) -- "局部 T1b-cT2aN0M0 前列腺癌的 3D-CRT/IMRT 联合/不联合短期雄激素剥夺 (EORTC 22991)" (Bolla M，摘要 #OC-0522)
    • 新闻稿
    • 中位随访 7.2 年。无论 RT 剂量和模式 (IMRT 或 3D)，RT+HT 使生化进展降低 47% -- 17.5% vs 30.7%。临床进展自由度提高：88.7% vs 80.8%。
  • 2016 年 PMID 26976418 -- "中危和高危局部前列腺癌的短期雄激素抑制和放射剂量递增：EORTC 试验 22991 的结果。" (Bolla M，J Clin Oncol。2016 年 5 月 20 日；34(15)：1748-56。)
    • 六个月的同步和辅助 AS 改善了中危和高危前列腺癌的生化和临床 DFS。
  • 12 年；2021 年 PMID 34310202 -- "前列腺癌中的短期雄激素抑制和放射剂量递增：EORTC 试验 22991 中局部中危疾病患者的 12 年结果" (Bolla M，J Clin Oncol。2021 年 9 月 20 日；39(27)：3022-3033。doi：10.1200/JCO.21.00855。Epub 2021 年 7 月 26 日)。中位随访 12.2 年。
    • 结果：EFS EBRT+AS 37% vs EBRT 56% (SS)。事件 PSA 复发 49% 或死亡 45%。10 年 DMFS 79% vs 73% (p 0.06)。10 年 OS 80% vs 74% (p=0.08)
    • 结论：同步/辅助 AS 6 个月可显著改善 EFS 和 DFS，但不能改善 OS。
  • 评论：尽管使用了比以前更高的 RT 剂量，但在中危到高危患者中，添加 HT 显示出了改善的结果。

• EORTC 22863 (1987-1995) -- RT +/- 同步/辅助 ADT 3 年
  • 随机化。415 例患有 T1-2 WHO 3 级 (GS 8-10) 或 T3-4 任何级别，N0-1 的患者。单独 RT vs RT + 同步/辅助 戈舍瑞林。戈舍瑞林每月从 RT 的第一天开始，共计 3 年。RT 盆腔 50/25 + 加强 20/10
  • 1997 年 PMID 9233866 - — "放射治疗和戈舍瑞林联合治疗局部晚期前列腺癌患者的生存率提高" Bolla 等人。新英格兰医学杂志。第 337 卷，第 5 期，1997 年 7 月 31 日，第 295-300 页。
  • 5 年；2002 年 PMID 12126818 — "局部晚期前列腺癌患者立即雄激素抑制和外照射的长期结果 (一项 EORTC 研究)：一项 III 期随机对照试验。" Bolla M 等人。柳叶刀。2002 年 7 月 13 日；360(9327)：103-6。中位随访 5.5 年
    • 结果：5 年 OS - RT+ADT 78% vs 单独 RT 62% (SS)，疾病特异性生存率 94% vs 79%，DFS 74% vs 40% (SS)。
    • 结论：EBRT 期间和之后 3 年的 AST 改善了 DFS 和 OS
  • 10 年；2010 年 PMID 20933466 -— "高转移风险前列腺癌的外照射联合或不联合长期雄激素抑制：一项 EORTC 随机研究的 10 年结果。" Bolla M 等人。柳叶刀肿瘤学 11：1066-1073，2010。
    • 结果：10 年 OS - RT+ADT 58.1% vs. 单独 RT 39.8% (SS)；DFS - RT+ADT 47.7% vs. RT 22.7% (SS)；CaP 死亡率 - RT+ADT 10.3% vs. 单独 RT 30.4% (SS)

新辅助/同步 vs 辅助 ADT

• RTOG 94-13 (1995-99) -- 4 个月 NACHT vs 4 个月 AHT (盆腔 vs 前列腺 RT)
  • 随机化。1323 例患者。高危患者，根据 Roach 方程估计 LN 受累风险 ≥ 15% 且 PSA < 100。T2c-T4 肿瘤和 Gleason ≥ 6 的患者无论 LN 风险如何均可纳入。2x2 随机化。随机化为全盆腔 (WP) vs 仅前列腺 (PO) RT，以及联合新辅助 + 同步激素治疗 (NCHT) vs 辅助激素治疗 (AHT)。ADT：戈舍瑞林或柳氮肽 + 氟他胺的完全雄激素抑制。对于 NCHT，共计 4 个月 - RT 之前 2 个月和 RT 期间 2 个月。对于 AHT，从 RT 之后开始，共计 4 个月。RT：前列腺剂量 70.2 Gy。对于 WP RT，盆腔剂量 50.4 Gy (16x16 视野)，然后仅对前列腺进行加强。PO RT 是指前列腺 + SV。
  • 有关更多详细信息，请参阅“小视野 vs 扩展视野”下的部分。
  • 7 年；2007 年 PMID 17531401 -- "比较全盆腔与仅前列腺放射治疗以及新辅助与辅助完全雄激素抑制的 III 期试验更新：RTOG 94-13 的更新分析，重点关注意外的激素/放射相互作用。" (Lawton CA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2007 年 11 月 1 日；69(3)：646-55。)。活体患者的中位随访 7.0 年
    • 结果：PFS WPRT+NHT 62% vs. PORT+NHT 66% vs. WPRT+AHT 69% vs. PORT+AHT 62% (NS)；OS 也无差异。成对地看，WPRT 和 PORT 之间无差异，NHT 和 AHT 之间也无差异。LF 或 DM 无差异
    • 毒性：4 个组 RT 3 级以上毒性无差异
    • 结论：NHT + WPRT 与 PORT + AHT 相比无益
  • 评论：最初观察到新辅助激素联合盆腔淋巴结照射的益处表明，激素的益处在于提高 RT 对淋巴结的有效性 (淋巴结接受低剂量 RT) 而不是提高接受高剂量 RT 的前列腺的局部控制。

辅助雄激素剥夺

• 卡索德早期前列腺癌计划 (EPC) (1995-1998) -- 卡索德 vs. 安慰剂
  • 随机化，双盲，安慰剂。8113 例患者。由 3 个独立的试验组成：北美 (试验 23)，欧洲 (试验 24) 和斯堪的纳维亚 (SPCG-6，试验 25)。骨扫描结果为非转移性疾病的患者，分期为 T1-4。RT、手术或观察等待的原发性治疗。随机化为 +/- 辅助比卡鲁胺 (卡索德) 150 毫克。持续 2 年 (北美) 或直到进展 (其他 2 个试验)。局部定义为临床或病理 T1-T2N0-Nx，局部晚期定义为 T3-T4 任何 N 或任何 TN+。手术程序、RT 技术和剂量分次方案未明确说明。试验 23-24 允许新辅助激素治疗
  • 最初；2002 年 PMID 12131282 — "比卡鲁胺作为立即治疗，单独或作为局部或局部晚期前列腺癌标准治疗的辅助治疗：早期前列腺癌计划的首次分析。" See WA 等人。J Urol。2002 年 8 月；168(2)：429-35。
  • 5 年；2004 年 PMID 15540740 — "比卡鲁胺 150 毫克，作为局部或局部晚期前列腺癌患者标准治疗的补充：中位随访 5.4 年的早期前列腺癌计划第二次分析结果。" Wirth MP 等人。J Urol。2004 年 11 月；172(5 Pt 1)：1865-70。
  • RT 5 年；2005 年 - PMID 16145740 — "比卡鲁胺 ('卡索德') 150 毫克，作为局部或局部晚期前列腺癌患者放射治疗的辅助治疗：随机早期前列腺癌计划的结果。" Tyrrell CJ 等人。Radiother Oncol。2005 年 7 月；76(1)：4-10。
    • RT 子集 (n=1370)
    • 结果：如果为局部晚期，比卡鲁胺使 PFS 提高了 53% (SS)。临床 PFS 比卡鲁胺 33% vs. 安慰剂 49% (SS)。局部疾病无差异
    • 毒性：乳房疼痛 (75%)，乳房肥大 (67%)，其中轻度/中度 > 90%
    • 结论：比卡鲁胺显著改善了局部晚期患者的 PFS；局部患者无显著益处
  • RT 7 年；2006 年 PMID 16896884 -- "在患有局部晚期前列腺癌的男性中，将比卡鲁胺 150 毫克添加到放射治疗中可显著提高总生存率。" (See WA，J Cancer Res Clin Oncol。2006 年 8 月；132 Suppl 1：S7-16。)。中位随访 7.2 年
    • RT 子集 (n=1370)；局部晚期 22%，局部 78%。EBRT 93%，EBRT + BT 6%。EBRT 中位剂量 64 Gy
    • 结果：总体事件 bPFS 57% vs. 47% (SS)，cPFS 67% vs. 61% (SS)，OS 74% vs. 69% (NS)
      • 局部晚期：比卡鲁胺使 bPFS 提高了 59% (SS)，cPFS 提高了 44% (SS)，DSS 提高了 24% (SS)，OS 提高了 35% (SS)。
      • 局部：cPFS 或 OS 无差异，bPFS 有益 59% vs 53% (SS)
    • 结论：在患有局部晚期疾病的患者中，辅助卡索德可提高生存率，但在局部前列腺癌中无益
  • SPCG-6；2006 年 PMID 17130095 -- "比卡鲁胺 150 毫克，作为早期非转移性前列腺癌患者标准治疗的补充：斯堪的纳维亚前列腺癌时期组-6 研究的中位随访 7.1 年后的更新结果。" (Iversen P，Scand J Urol Nephrol。2006；40(6)：441-52。)
    • 斯堪的纳维亚子集。1218 例患者。观察等待 81%。中位随访 7.1 年
    • 结果：双醋瑞林治疗组疾病进展率为 48%，安慰剂组为 56%（SS），局限性患者无差异（HR 0.85，NS），但局部晚期患者获益显著（HR 0.47，SS）。中位进展时间为 8.8 年 vs 7.1 年。总生存率为 39% vs 40%（NS），双醋瑞林治疗组在局限性疾病中出现预后更差的趋势（HR 1.23，NS），在局部晚期疾病中获益显著（HR 0.65，SS）
    • 观察等待组：在局限性疾病中出现双醋瑞林治疗组预后更差的趋势（HR 1.18，NS），在局部晚期疾病中获益显著（HR 0.67，SS）
    • 毒性：乳房疼痛 64%，乳房发育 58%，阳痿 17%（vs. 7%），性欲减退 4%（vs. 1%），肝功能异常 3%（vs. 0.8%）。因不良事件退出治疗 21% vs 9%
    • 结论：双醋瑞林加标准治疗方案对局部晚期患者有显著疗效，对局限性患者无效

• RTOG 85-31 “高危非庞大体积试验”（1987-92）——长期（无限期）激素治疗
  • 随机对照。977 例患者。方案：单独放疗 vs 放疗 + 长期辅助性戈舍瑞林（Zoladex）。入组标准：cT3 或 pT3（前列腺切除术后）或 N+ 局部淋巴结（包括髂总淋巴结或腹主动脉旁淋巴结）。庞大体积患者（原发肿瘤体积大于 25 平方厘米，两维乘积）不允许入组，除非他们在骨盆外有 +LN（即髂总淋巴结或腹主动脉旁淋巴结）。（庞大体积患者被纳入平行研究 86-10。）激素治疗：戈舍瑞林在放疗最后一周开始，每月继续服用至疾病进展。放疗技术：对于骨盆内 LN+ 疾病患者：上边界在 L5/S1 间隙，下边界在耻骨联合下方 5-6 厘米，AP/PA 侧边界在骨盆缘外侧 2 厘米。对于阳性髂总淋巴结，向上延伸至 L2/L3 间隙，包括腹主动脉旁淋巴结。对于阳性腹主动脉旁 LN，向上延伸至 T11 体部。剂量：65-70 Gy 治疗性。60 Gy 用于术后。44-46 Gy 用于盆腔野，随后进行补量。
  • 另请参阅：辅助性放疗，分析了在 85-31 试验中接受术后治疗的患者
  • 初步结果；1997 PMID 9060541 —“使用戈舍瑞林进行雄激素抑制的 III 期临床试验，治疗预后不良的前列腺癌，接受了根治性放疗：放疗肿瘤学组方案 85-31 的报告。”Pilepich MV 等人。J Clin Oncol。1997 年 3 月；15（3）：1013-21。
  • 8 年；2001 PMID 11240234 —Lawton 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2001 年 3 月 15 日；49（4）：937-46。“评估标准放疗后雄激素抑制对预后不良前列腺癌患者的潜在益处的 III 期放疗肿瘤学组（RTOG）试验 85-31 的最新结果。”
  • 10 年；2005 PMID 15817329 —“雄激素抑制作为前列腺癌根治性放疗的辅助治疗——III 期 RTOG 85-31 的长期结果。”（Pilepich MV，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 4 月 1 日；61（5）：1285-90）。中位随访时间为 7.6 年（存活患者为 11 年）
    • 10 年结果：OS 49% vs 39%（SS）；LF 23% vs 38%（SS）；DM 24% vs 39%（SS）；疾病特异性死亡率 16% vs 22%（SS）
    • 结论：在预后不良的患者中，辅助性 AST 可提高生存率
  • N+ 患者；2005 PMID 15681524 —“雄激素抑制加放疗 vs 单独放疗治疗 D1 期/病理淋巴结阳性前列腺腺癌患者：基于国家前瞻性随机对照试验放疗肿瘤学组 85-31 的最新结果。”Lawton CA 等人。J Clin Oncol。2005 年 2 月 1 日；23（4）：800-7。
    • 173 例患者为 N+。存活患者的中位随访时间为 9.5 年。PFS（PSA < 1.5）在 5 年时为 54% vs 33%，在 9 年时为 10% vs 4%（对于接受过和未接受过前列腺切除术的患者，这都是 SS）。远处转移在 9 年时为 28% vs 50%（仅对于未接受过前列腺切除术的患者，这都是 SS）。OS 在 5 年时为 72% vs 50%，在 9 年时为 62% vs 38%。这在多变量分析中为 SS，但在单变量分析中为 NS。
  • 肥胖；2007 PMID 17999404 -- “局部晚期前列腺癌患者的肥胖与死亡率：RTOG 85-31 的分析。”（Efstathiou JA，Cancer。2007 年 11 月 12 日；[提前发表]）
    • 结果：5 年 DSM BMI <25 6% vs. BMI 25-30 13% vs. BMI >30 12%（SS）。BMI 与非前列腺 CA 或全因死亡率无关。这在多变量分析中得到了证实
    • 结论：基线 BMI 与局部晚期 PCA 中更高的 PCA 特异性死亡率独立相关
  • 心血管；2008 PMID 19047297 -- “局部晚期前列腺癌雄激素剥夺治疗后的心血管死亡率：RTOG 85-31。”（Efstathiou JA，J Clin Oncol。2008 年 12 月 1 日。[提前发表]）
    • 回顾性分析。中位随访时间为 8.1 年
    • 结果：CV 死亡率 ADT 8% vs. 非 ADT 11%（NS）；在多变量分析中不显著
    • 结论：GnRH 激动剂似乎不会增加局部晚期前列腺 CA 患者的 DV 死亡率
  • ADT 挽救治疗；2010 PMID 20356687 -- “预后不良接受放疗治疗的前列腺癌患者的挽救性激素治疗时间：放疗肿瘤学组 85-31 的二次分析。”（Souhami L，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 3 月 29 日。[提前发表]）
    • 另请参阅：放疗后复发
    • 亚组分析，单独接受放疗组的复发患者。将早期挽救治疗定义为 PSA <10 时开始，将晚期挽救治疗定义为 >10 时开始。中位随访时间为 11 年和 13 年
    • 结果：早期挽救治疗显著改善了 OS（HR 1.5，SS），局部失败或癌症特异性死亡率无差异
    • 结论：早期引入挽救性激素治疗可改善 OS，但不能改善 CSS。有必要进行随机对照试验

前列腺切除术后的辅助性激素治疗

• 仅包括 RP 患者的试验
  • 参见前列腺切除术
• 包括 RP 患者以及 RT 或 WW 患者的试验
  • 参见上面：RTOG 85-31 和 Casodex 早期前列腺癌计划（EPC）

雄激素抑制持续时间

随机对照

• DART01/05 GICOR（西班牙）（2005-2010）——中危和高危。4 个月新辅助/同步（2/2）vs 28 个月（2/2+24）。
  • 随机对照。355 例患者。中危至高危。随机分为两组：1）4 个月的新辅助/同步（2/2）+ 放疗，或 2）4 个月（2/2）+ 放疗，随后继续服用 24 个月（总共 28 个月）。
    • 放疗：76-82 Gy。
  • ASTRO 年会 2014 年幻灯片
  • 2015 PMID 25702876 -- “局限性前列腺癌高剂量放疗加短期或长期雄激素剥夺（DART01/05 GICOR）：一项随机对照 III 期临床试验。”（Zapatero A，Lancet Oncol。2015 年 3 月；16（3）：320-7。）
    • 中位随访时间为 5 年。5 年 bDFS 改善（81% vs 90%），OS 改善（95% vs 86%），无转移生存改善（94% vs 83%）。在高危疾病患者中，改善更为明显。
    • 结论：与短期雄激素剥夺相比，2 年辅助性雄激素剥夺联合高剂量放疗可改善前列腺癌患者的生化控制和总生存率，尤其是在高危疾病患者中，且不会增加晚期放疗毒性。需要更长的随访来确定中危疾病患者是否可以从超过 4 个月的雄激素剥夺中获益。
  • 2022 PMID 35427469 -- “局限性前列腺癌高剂量放疗加风险调整的雄激素剥夺（DART 01/05）：一项 III 期随机对照临床试验的 10 年结果。”（Zapatero A，Lancet Oncol。2022 年 5 月；23（5）：671-681。）
    • 中位随访时间为 10 年。bDFS、OS 或无转移生存率无差异。10 年 bDFS LTAD 为 70.2% vs STAD 为 62.3%（NS）；OS 为 78.4% vs STAD 为 73.3%（NS） ; 无转移生存率为 76.0% vs 70.9%（NS）。
    • 对于高危亚组：bDFS 为 67.2% vs 53.7%（NS），OS 为 78.5% vs 67.0%（p=0.05），MFS 为 76.6% vs 65.0%（NS）。HR = 0.73（bDFS）、0.58（OS）、0.89（MFS）。
    • 结论：“在延长至 10 年的随访后，我们无法支持在 5 年时观察到的 LTAD 的显著益处。然而，在高危患者中，该益处的幅度在临床上具有相关性。接受高剂量放疗治疗的中危患者无法从 LTAD 中获益。决策过程中需要进行包含基因组检测的生物学表征。”

• RTOG 99-10（1999-2004）——中危，2 个月 vs 7 个月新辅助性 TAA + 同步（2+2 vs 7+2），总共 4 个月 vs 9 个月。
  • 随机对照。1579 例患者。中危至高危。随机分为两组：1）8 周雄激素抑制，随后进行放疗，并继续同步 AS 8 周（共 16 周），或 2）28 周，随后进行放疗，并继续同步 AS 8 周（共 36 周）。
    • 允许 Gleason 2-6，PSA 10-100（中危至高危）；G 7 和 PSA < 20（中危）；T1、G 8-10，PSA < 20（高危）。中危：84%，高危：15%。
    • 抗雄激素（双醋瑞林或氟他胺）在第一次 LHRH 注射前 14 天开始服用，并持续至放疗结束。
    • 放疗：39 次分数，共 70.2 Gy。如果需要，包括盆腔淋巴结，剂量为 46.8 Gy。
  • 2015 PMID 25534388 -- “局限性前列腺癌放疗前雄激素抑制的持续时间：放疗肿瘤学组随机对照临床试验 9910。”（Pisansky TM，J Clin Oncol。2015 年 2 月 1 日；33（4）：332-9。）
    • 中位随访时间为 9.4 年。10 年 DSS 为 95% vs 96%；OS 为 66% vs 67%；生化失败为 27% vs 27%。
    • 结论：将放疗前的 AS 持续时间从 8 周延长至 28 周并没有改善预后。

• PCS IV（魁北克）（2000-2008）——AST 36 个月 vs 18 个月
  • 随机对照。630 例患者。高危，无淋巴结转移（PSA > 20、G >= 8 或 T3-T4）。
    • 放疗：盆腔 44 Gy，前列腺 70 Gy。放疗在 AB 开始 4 个月后开始。雄激素阻断（AB）：双醋瑞林 50 mg x 1 个月；戈舍瑞林每 3 个月一次，共 36 个月（第 1 组）vs 18 个月（第 2 组）。
    • 患者特征：中位 PSA 为 16，中位 Gleason 为 8。大多数患者为 T2 或 T3 期疾病。
  • 2013 ASCO 摘要 (泌尿生殖肿瘤研讨会) 摘要 #3 -- “高危前列腺癌患者接受盆腔放疗和 36 个月与 18 个月的雄激素阻断治疗：一项 III 期随机研究的结果。” (Nabid A, J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 3))
    • 中位随访时间为 77 个月 (6.4 年)。
    • OS+CSS：5 年 OS 为 92.1% 对比 86.8% (p=0.052)。5 年 CSS 为 97.6% 对比 96.4% (无显著差异)。10 年 OS 为 63.6% 对比 63.2% (无显著差异)。10 年 DSS 为 87.2% 对比 87.2% (无显著差异)。
      • 死亡原因：1 组 71/310 例患者 (22.9%) 和 2 组 76/320 例患者 (23.8%) 死亡。147 例死亡中 116 例 (78.9%) 的原因并非前列腺癌。
    • BRFS：bRFS、RF 或 DF 无显著差异。
    • 结论：“我们的研究表明，长期 AB 可以安全地从 36 个月缩短至 18 个月，而不会影响疗效。目前正在审查治疗对生活质量的影响分析。”
  • 2018 PMID 29980331 -- “高危前列腺癌患者雄激素剥夺治疗的持续时间：一项 III 期随机试验。” (Nabid A, Eur Urol. 2018 Jul 3.[Epub 提前出版])
    • 中位随访时间为 9.4 年。5 年 OS 为 91% 对比 86% (p=0.07)，10 年为 62% 对比 62% (无显著差异)；HR 为 1.02 (无显著差异)。生活质量有利于短期组。
    • 生化复发：5 年为 12% 对比 16%，10 年为 25% 对比 31%；HR 为 0.71 (有显著差异)。
    • 疾病特异性生存率：10 年为 91% 对比 92% (无显著差异)。无病生存率：5 年为 77% 对比 69% (有显著差异)，10 年为 45% 对比 39% (p=0.055)；HR 为 0.84 (p=0.08)。
    • 亚组分析：ADT 持续时间与 G8-10 组相比 G7 组或更低组之间在任何终点上均无相互作用。
    • 结论：在局限性高危前列腺癌患者中，我们的结果支持 36 个月 ADT 不优于 18 个月 ADT。在某些男性中，ADT 联合 RT 可以缩短至 18 个月，而不会影响生存率或生活质量。因此，18 个月的 ADT 似乎是高危前列腺癌患者的有效选择。

• 爱尔兰临床肿瘤学研究组 (ICORG) 97-01 (1997-2001) -- 在放疗前 AST 4 个月与 8 个月
  • 随机试验。261 例患者。局限性、无淋巴结转移、中度至高危：PSA > 20、格里森评分 7-10 或 T3-T4。新辅助 LHRH (曲普瑞林) 每月一次，联合氟他胺，随机分为持续时间为 4 个月或 8 个月的组别。放疗在 AST 结束后的 1 个月内开始。PTV 处方剂量为 70 Gy，分 35 次照射。
  • 2011 PMID 20797824 -- “一项随机试验 (爱尔兰临床肿瘤学研究组 97-01)，比较局限性前列腺癌患者接受放疗前短期与长期新辅助激素治疗。” (Armstrong JG, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Sep 1;81(1):35-45.)
    • 中位随访时间为 102 个月 (8.5 年)。OS、BFFS 或 PCSS 无显著差异。5 年 OS 为 90% (短期组) 对比 83% (长期组)，无显著差异。BFFS 为 66% 对比 63%。
    • 结论：“在局限性前列腺癌患者接受放疗前，4 个月与 8 个月的新辅助激素治疗之间，在生化无复发生存率方面没有发现统计学上的显著差异。”
  • 挽救性激素治疗：PMID 22658512 -- “接受新辅助激素治疗加放疗后，前列腺癌患者早期挽救性激素治疗可提高生存率 - 爱尔兰临床肿瘤学研究组 97-01 的次要分析。” (Mydin AR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jan 1;85(1):101-8.)
    • 参见 放疗后复发
  • 勃起功能障碍；2012 PMID 22682750 -- “短期新辅助雄激素剥夺对接受外束放疗治疗局限性前列腺癌患者勃起功能的影响：4 个月与 8 个月随机试验 (爱尔兰临床肿瘤学研究组 97-01) 的分析。” (Daly PE, Radiother Oncol. 2012 Jul;104(1):96-102.)
    • 有关详细信息，请参见 勃起功能障碍 页面

• EORTC 22961 (1997-2002) -- AST 6 个月与 AST 3 年
  • 随机试验。970 名男性。局部晚期前列腺癌 (T1c-T2b pN1-N2 M0 或 cT2c-T4 N0-N2 M0)，PSA 高于正常值的 40 倍，Hb >10。3D-CRT 盆腔 + 前列腺增强剂量 70 Gy。AST 6 个月 (完全雄激素阻断) 从放疗第一天开始。如果无进展，1 组) 观察对比 2 组) AST 2.5 年 (LHRH 曲普瑞林)。72% 的患者完成了 3 年的全部治疗。中位随访时间为 6.4 年
  • 2009 PMID 19516032 -- “雄激素抑制在治疗前列腺癌中的持续时间” (Bolla M, N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24):2516-2517.)
    • 结果：5 年 OS 为 6 个月 81% 对比 3 年 85% (HR 为 1.4，有显著差异)；5 年 CSS 为 95% 对比 97% (HR 为 1.7，有显著差异)。
    • 毒性：6 个月 AST 热潮红 29%，乳房肥大 7%，尿失禁 10%。3 年 AST 热潮红 39%，乳房肥大 18%。生活质量两组之间相当。致命性心脏事件无差异 (4% 对比 3%)
    • 结论：RT + 3 年 AST 联合治疗在局部晚期癌症中比 6 个月 AST 提供更好的生存率

• 加拿大多中心 (1995-2001) -- 在放疗前 ADT 3 个月与 8 个月
  • 随机试验。378 例患者。临床局限性 cT1-T4 (低危 26%，中度风险 43%，高危 31%)。中位 PSA 为 9.7 ng/ml。1 组) 氟他胺 + 戈舍瑞林 x3 个月对比 2 组) 相同剂量 x8 个月。随后进行前列腺放疗 66 Gy。如果 LN+ 风险 >10-15%，则治疗盆腔。无同期 ADT
  • 2004 PMID 15337535 — “一项多中心加拿大 III 期随机试验报告，比较接受标准剂量放疗治疗临床局限性前列腺癌患者，在放疗前 3 个月与 8 个月的新辅助雄激素剥夺治疗。” Crook J 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Sep 1;60(1):15-23.
    • • 中位随访时间为 44 个月。3 年 (66-68%) 或 5 年 (61-62%) FFF 率无差异。对于高危患者，激素治疗持续时间为 8 个月对 DFS 有潜在益处，但无显著差异。
    • 结论：延长新辅助激素治疗时间无益
  • 2009 PMID 18707821 -- “多中心加拿大 III 期随机试验最终报告，比较接受传统剂量放疗治疗临床局限性前列腺癌患者，在放疗前 3 个月与 8 个月的新辅助雄激素剥夺治疗。” (Crook J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Feb 1;73(2):327-33. Epub 2008 Aug 15.) 中位随访时间为 6.6 年
    • 结果：5 年 bPFS 为 3 个月 72% 对比 8 个月 75% (无显著差异)；OS 为 81% 对比 79% (无显著差异)。对于高危患者，8 个月治疗组 DFS 改善 (71% 对比 42%，有显著差异)
    • 结论：在标准放疗前进行更长时间的新辅助 HT 不会改变复发模式
  • PSA 反应；2010 PMID 19395187 -- “在接受放疗治疗临床局限性前列腺癌患者，生化反应是否比放疗前新辅助激素治疗的持续时间更重要？一项 3 个月与 8 个月随机试验的分析。” (Alexander A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jan 1;76(1):23-30.)
    • 亚组分析。评估放疗前激素后 PSA (PRPH-PSA)
    • 结果：如果 PRPH-PSA <0.1，bPFS 为 55% 对比 >0.1 为 49% (有显著差异)，治疗组之间无差异。MVA 结果预测因子为 PRPH-PSA、GS、初始 PSA 和 T 分期，但不是 ADT 持续时间
    • 结论：放疗前新辅助 ADT 的生化反应，而不是达到该反应所需的持续时间，是获益的关键决定因素

• 魁北克 L-200 (1994-1999) -- 新辅助/同期 (5 个月) 与新辅助/同期/辅助 (10 个月) ADT
  • 随机试验。325 例患者，cT2-T3 前列腺癌。1 组) RT + 新辅助/同期 ADT (5 个月)，使用 LHRH 激动剂 + 抗雄激素对比 2 组) RT + 新辅助/同期/辅助 (10 个月) ADT。终点为温哥华定义的 bNED
  • 2004 PMID 14767287 — “在接受放疗治疗 T2-T3 前列腺癌患者，短期雄激素抑制 (5 个月) 在生化无复发生存率方面是否有效，以及其与放疗的顺序如何。” (Laverdiere J 等。J Urol. 2004 Mar;171(3):1137-40.)
    • 结果：4 年 bNED 为 65%，两组之间无差异
    • 结论：在新辅助/同期 ADT 后添加短期 (5 个月) 辅助 ADT 不会带来额外优势

• RTOG 92-02 (1992-95) -- 4 个月与 2 年 ADT
  • 随机试验。1554 例局部晚期 PCA 患者。T2c-T4 (T2 45%，T3 50%)；PSA <150 (PSA <=30 在 67% 中)，允许 N+ (N+ 4%，Nx 87%)，但排除在髂总动脉或更高位置淋巴结阳性。戈舍瑞林 3.6 mg SC qM + 氟他胺 250 mg TID 在 XRT 前 2 个月和 XRT 期间 2 个月。然后 1 组) 观察 (ST-ADT) 对比 2 组) 2 年戈舍瑞林 (LT-ADT)。XRT 盆腔 45 Gy，随后进行增强剂量至 65-70 Gy。
  • 5 年；2003 PMID 14581419 全文 — “局部晚期前列腺癌新辅助激素减瘤治疗和放疗后长期辅助雄激素剥夺的 III 期试验：放疗肿瘤学组方案 92-02。” (Hanks GE, J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):3972-8. 中位随访时间为 5.8 年
    • 结果：5 年 DFS 为 ST-AST 28% 对比 LT-AST 46% (有显著差异)；LR 为 12% 对比 6% (有显著差异)；OS 为 78% 对比 80% (无显著差异)
    • 亚组分析 (GS 8-10)：OS 为 ST-AST 71% 对比 LT-AST 81% (有显著差异)；其他所有指标也有显著差异
    • 结论：长期 ADT 在 DFS 方面优于短期 ADT，GS 8-10 亚组的生存率有益
  • 10 年；2008 PMID 18413638 -- “放疗肿瘤学组方案 92-02 的 10 年随访：局部晚期前列腺癌患者选择性雄激素剥夺持续时间 III 期试验。” (Horwitz EM, J Clin Oncol. 2008 Apr 14 [Epub 提前出版]). 中位随访时间为 11.3 年
    • 结果：10 年 DFS 为 ST-ADT 13% 对比 LT-ADT 22% (有显著差异)，DSS 为 84% 对比 89% (有显著差异)，LR 为 22% 对比 12% (有显著差异)；OS 为 52% 对比 54% (无显著差异)
    • 亚组分析 (GS 8-10)：OS 为 ST-AST 32% 对比 LT-AST 45%；其他所有指标也有显著差异
    • 结论：LT-ADT 在 DFS 方面优于 ST-ADT；样本量不足以进行 OS 比较。亚组分析显示，GS 8-10 的生存率有优势

回顾性研究

• 哈佛大学；2008 PMID 18565884 -- “接受单独放疗或联合放疗和联合或非联合雄激素抑制治疗的男性前列腺癌复发风险。” (D'Amico AV, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):2979-83.)
  • 亚组分析。206 名参加哈佛大学试验的局限性不良风险前列腺癌患者，接受放疗对比放疗 + AST x 6 个月。回归分析评估抗雄激素使用持续时间的影响。中位随访时间为 8.2 年
  • 结果：在调整 PSA、GS 或 cT2 后，每增加 1 个月 ADT，复发风险显著降低 (HR 为 0.81)
  • 结论：与 6 个月 ADT 相比，不到 6 个月的 ADT 会导致复发风险增加

• 哈佛大学；2007 (1987-2000) PMID 17397033 -- “接受外束放疗和短期与长期雄激素抑制治疗，以及高龄无淋巴结转移高危前列腺腺癌患者的生存率。” (D'Amico AV, Cancer. 2007 May 15;109(10):2004-10.)
  • 汇总分析。311 名参加 3 项随机试验的男性。接受 6 个月与 3 年 AST 治疗局部晚期或高级别局限性 PCA。中位随访时间为 5.9 年
  • 6 个月与 3 年之间无差异

新辅助放疗的顺序

• 哥伦比亚大学 (1997-2002) - II 期。在达到最大 ADT 反应后开始放疗
  • 123 例患者，PSA > 4 或 Gleason ≥ 8（83% 为“高危”）。PSA > 50 的患者需要进行淋巴结清扫术。所有患者接受雄激素剥夺治疗（Lupron + Flutamide）共 9 个月。放射治疗在“最大放射治疗反应”后开始，通过 PSA 和直肠指诊评估，但最迟不超过 6 个月。放射治疗剂量为 70.2 Gy（12 例患者为 75.6 Gy）。治疗范围包括前列腺 + 精囊（不包括盆腔淋巴结？）。允许使用 IMRT，但不强制要求。
  • PMID 17194907，2007 年——“新辅助雄激素剥夺治疗，随后进行外照射放射治疗，并辅以 9 个月的雄激素剥夺治疗，用于治疗中危至高危局部前列腺癌的 II 期研究。”Heymann JJ 等人，J Clin Oncol。2007 年 1 月 1 日；25(1)：77-84。
    • 中位随访时间 45 个月。从开始雄激素剥夺治疗到开始放射治疗的中位时间为 4.7 个月（28% 患者 PSA 无法检测到，46% 患者 PSA “最低值”未改变，10% 患者 PSA 升高，14% 患者在 6 个月时 PSA 升高）。生化复发定义为 PSA > 1.5 且连续两次升高。5 年 bDFS 率为 63%，cDFS 率为 75%，DSS 率为 99%，OS 率为 89%。在雄激素剥夺治疗 6 个月后开始放射治疗的患者，DFS 率较低（82% 复发率），而 PSA 无法检测到的患者 DFS 率较高（33% 复发率），PSA 最低值的患者 DFS 率也较高（29%）。65% 的患者保持勃起功能。
  • 结论：这种将放射治疗开始时间与激素治疗最大反应时间相一致的策略，可以获得与以往研究相当的结果。高危亚组（雄激素剥夺治疗 6 个月后没有最大反应的患者）已经确定，需要进一步研究。

中危疾病

亚分类：有利和不利中危

• 参见 Zumsteg 和 Spratt 等人 放射肿瘤学/前列腺/前列腺概览#亚分类

中危疾病中的雄激素剥夺治疗 + 放射治疗

• 哈佛/DFCI
  • 详细内容参见 NACHT 部分
  • 主要纳入具有局部前列腺癌的中危患者，+/- 6 个月 ADT。
  • 对于不利中危患者，ADT 改善了 PCSM，但对于有利中危患者则没有改善（死亡率为 0%）。

• 综述，2012 年：PMID 22652234 - 用于中危前列腺癌的 ADT 联合剂量递增式 EBRT（Zumsteg ZS，Lancet Oncol。2012 年 6 月；13(6)：e259-69。）

• MDACC（1993-2008 年） - 回顾性研究
  • 3 组男性接受了剂量递增式 IMRT 或 3D 适形放射治疗（75.6-78 Gy）。1) 327 例中危患者，单独接受放射治疗；2) 218 例中危患者，接受放射治疗和 <6 个月的 ADT；3) 274 例低危患者，单独接受放射治疗。
  • 在单独接受放射治疗的中危患者组中，使用递归划分分析法，根据 Gleason、T 分期和 PSA 来识别基于 PSA 复发风险的预后组。
  • 2011 年 ASTRO 摘要“在剂量递增时代，中危前列腺癌患者是否需要雄激素剥夺治疗？”（Castle KO，Int J Radiat Oncol Biol Phys，第 81 卷，第 2 期，增刊，第 S40-S41 页，2011 年 10 月 1 日）
  • 2013 年 PMID 22836052“在剂量递增时代，中危前列腺癌患者是否需要雄激素剥夺治疗？”（Castle KO。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2013 年 3 月 1 日；85(3)：693-9。Epub 2012 年 7 月 24 日。）
    • 中位随访时间 58 个月。第 1 组患者（中危，单独接受放射治疗）根据 T 分期和 Gleason 分为 3 组。PSA 不是主要影响因素。
      • 预后组 1（“有利”）：T2b 或更低，GS 6；或 T1c 或更低，G 3+4（188 例患者）
      • 预后组 2（“临界”）：T2a-b，G 3+4（71 例患者）
      • 预后组 3（“不利”）：T2c 或 G 4+3（68 例患者）
    • ADT 对不利中危患者的获益最大（5 年 bDFS 率：单独接受放射治疗为 74%，接受放射治疗 + ADT 为 94%）。有利：94% 对比 95%。单独接受放射治疗的有利中危患者的 bDFS 率与接受放射治疗的低危患者的 bDFS 率相似（98%）。临界：91% 对比 100%（p=0.07）。
    • 结论：有利中危前列腺癌患者没有从 ADT 中获益。然而，ADT 改善了 G 4+3 或更高体积疾病患者的 bDFS。应根据肿瘤特征和合并症考虑个性化治疗方法。

Meta 分析

• 联合分析（3 项试验）（1996-2001 年）-- HT 持续 3、4 或 6 个月
  • 使用来自 3 项国际随机对照试验的个体患者数据：TROG 96.01（NACHT 3 个月对比 6 个月），ICORG 97-01（NEO 4 个月对比 8 个月），以及 DFCI 95096（NACHT 6 个月对比无治疗）。
  • 761 例“不利风险”患者（GS ≥ 7，PSA > 10，或 T2b 或更高）。RT 剂量为 66-70 Gy。AST 包括 LHRH 激动剂 + 氟他胺。
  • 2011 年 PMID 22042952 -- “短程雄激素抑制治疗的持续时间与前列腺癌导致的死亡风险。”（D'Amico AV，J Clin Oncol。2011 年 12 月 10 日；29(35)：4682-7。）
    • 中位随访时间 10.9 年。263 例死亡（111 例；42% 由 PC 引起）。AST 持续 6 个月对比 3-4 个月与 PCSM 风险降低相关（HR 为 0.55）。根据 Gleason 分级，GS ≤ 6（NS），GS 7（HR = 0.47，SS），GS 8-10（NS）获益于更长时间的 AST。
    • 结论：“在使用常规剂量 RT 治疗 GS 7 PC 时，应考虑 AST 持续时间不低于 6 个月。”

• 哈佛 Meta 分析；2011 年
  • 参见下面的信息（在 AST 毒性/心血管疾病下）

• 罗马；2009 年 PMID 19484790 -- “将激素治疗添加到放射治疗中是否可以改善局部晚期前列腺癌的预后？：随机对照试验的 Meta 分析。”（Bria E，Cancer。2009 年 5 月 29 日。）
  • Meta 分析。7 项试验，4387 例患者
  • 结果：AST 将 bFailure 改善了 10%（RR 为 0.76，SS），临床 PFS 改善了 8%（RR 为 0.81，SS），CSS 改善了 5%（RR 为 0.76，SS），OS 改善了 5%（RR 为 0.86，SS）。分别需要治疗的例数（NNT）为 10、13、18 和 20。局部复发减少了 36%，远处转移减少了 28%
  • 毒性：无显著差异
  • 结论：AST + RT 显着降低复发率和死亡率

• NHS 信托基金，英国；2009 年 PMID 19493624 -- “局部和局部晚期前列腺癌的辅助激素治疗：随机对照试验的系统评价和 Meta 分析。”（Shelley MD，Cancer Treat Rev。2009 年 6 月 1 日。[Epub 提前出版]）
  • 放射治疗：RT + AHT 改善了 5 年 OS（OR 为 1.3，SS），DSS（OR 为 2.1，SS），DFS（OR 为 1.9，SS）
  • 前列腺切除术：无 OS 获益，DFS（OR 为 3.7，SS）
  • 毒性：乳房肥大、阳痿、胃肠道、血液学
  • 结论：使用 AHT 治疗前列腺癌具有显著获益

• 'RTOG Meta 分析；2000 年' - PMID 10837944 — “预测长期生存和对激素治疗的需求：RTOG 前列腺癌试验的 Meta 分析。”Roach M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2000 年 6 月 1 日；47(3)：617-27。
  • Meta 分析。来自 5 项 RTOG 试验的 2200 名男性 - 7506、7706、8307、8531、8610。分层为 4 个 RTOG 预后组（参见 此处）。
  • 使用长期激素治疗对 3 组和 4 组（高危）患者的总生存率和疾病特异性生存率有益。对 2 组（中危，大多数患者为体积较大或 T3 疾病）患者使用短期（4 个月）激素治疗改善了 DSS，但没有改善 OS。1 组（低危）患者接受激素治疗的人数太少，因此没有进行分析。

综述

• EORTC；2007 年 PMID 17594359 -- “放射治疗的辅助治疗：局部晚期前列腺癌的联合激素治疗和外照射放射治疗。”（Bolla M，BJU Int。2007 年 7 月；100 增刊 2：44-7。）

• 批判性综述；2010 年 PMID 20975876 -- “联合放射治疗和雄激素剥夺治疗治疗局部前列腺癌——批判性综述。”（Dal Pra A，Curr Oncol。2010 年 10 月；17(5)：28-38。）

AST 毒性

乳房肥大

• 请参见 乳房肥大 支持性治疗页面

心血管疾病

• 决策分析；2013 年 PMID 23400678 -- “高危前列腺癌导致的死亡与激素治疗导致的心血管死亡：决策分析。”（Lester-Coll NH，Cancer 2013 年 5 月 15 日；119(10)：1808-15。）
  • 马尔可夫决策分析模型，该模型比较了 50 岁、60 岁和 70 岁男性接受 RT 和无 HT、HT 持续 6 个月（短期）或 HT 持续 3 年（长期）治疗高危前列腺癌的质量调整生命年（QALE），并根据心脏风险组进行分层。
  • 对于 50 岁或 60 岁的男性，除了患有 MI 的男性以外，长期 HT 改善了 QALE（范围为 1.4-5.4 年）；而对于患有 4 个心脏风险因素的 70 岁男性，短期和长期 HT 产生的 QALE 相同。
  • 结论：接受 RT 治疗高危前列腺癌且有 MI 病史的男性在接受 HT 治疗时会遭受净损失。没有 MI 的男性从 HT 治疗中获得了 QALE 获益，即使他们有高达 4 个心脏风险因素。

• 哈佛 Meta 分析；2011 年 PMID 22147380 -- “雄激素剥夺治疗与前列腺癌患者的心血管死亡率之间的关联：随机对照试验的 Meta 分析。”（Nguyen PL，JAMA。2011 年 12 月 7 日；306(21)：2359-66。）
  • 对非转移性前列腺癌雄激素剥夺治疗的随机对照试验进行 Meta 分析。来自 8 项试验的 4141 例患者。
  • 接受 ADT 治疗的患者与对照组的心血管死亡率无显著差异（11.0% 对比 11.2%）。长期 ADT（≥ 3 年）无差异：11.5% 对比 11.5%；或短期 ADT（6 个月或更短）：10.5% 对比 10.3%。
  • ADT 与 PCSM 降低相关（13.5% 对比 22.1%），与总死亡率降低相关（37.7% 对比 44.4%）。
  • 结论：ADT 使用与心血管死亡率增加无关，但与 PCSM 和死亡率降低相关。

• 托瑞米芬试验 (2003-2005)
  • 随机对照试验。1389 名男性，患有前列腺癌，接受长期 ADT（> 6 个月，或间歇性治疗 > 12 个月，或双侧睾丸切除术）。治疗组 1) 托瑞米芬 80 mg/d（第二代选择性雌激素受体调节剂）对比治疗组 2) 安慰剂
  • 脂质影响；2008 年 PMID 18398147 -- “托瑞米芬改善接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌男性的脂质谱：一项多中心 III 期研究的中期分析。”（Smith MR< J Clin Oncol。2008 年 4 月 10 日；26(11)：1824-9。）
    • 188 例患者的中期分析。比较基线和 1 年后的空腹血清脂质
    • 结果：托瑞米芬组总胆固醇降低 8% vs.安慰剂组降低 1% (SS)；LDL 降低 8% vs. 增加 1% (SS)；HDL 增加 0.5% vs. 降低 5% (SS)；甘油三酯降低 13% vs. 增加 7% (SS)
    • 结论：托瑞米芬显著改善血脂谱

• 哈佛大学，2007 年 (1995-2001) PMID 17557956 -- “雄激素抑制治疗对前列腺癌患者致命性心肌梗塞发生频率和时间的影响。” (D'Amico AV, J Clin Oncol. 2007 年 6 月 10 日;25(17):2420-5.)
  • 回顾性汇总分析。3 项评估 AST 的试验 (0 vs. 3 vs. 6；3 vs. 8；0 vs. 6)
  • 年龄 >65：6 个月 AST 相比无 AST，致命性 MI 发生时间更短 (SS)；3 个月和 6-8 个月之间无差异
  • 结论：6 个月及以上 AST 导致年龄 >65 患者致命性 MI 早期发生。建议在开始 AST 之前进行心脏评估和/或干预